ПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 C07D498/04 A61K31/437 A61K31/4439 A61P25/00 A61P43/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описывается новое полициклическое соединение общей формулы (I-1) и (I-3):

или его фармакологически приемлемая соль,

где Х₁- -CR¹=CR²-, где R¹ и R² независимо означают водород или С1-6 алкил и

Het - означает радикал следующих формул:

который дополнительно может быть 1-3 раза замещен, и фармацевтическая композиция, его содержащая, для профилактики или лечения заболевания, вызываемого амилоидом-β. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 392 пр., 12 табл.

1. Соединение, представленное формулой (I-1) или (I-3)

или его фармакологически приемлемая соль,
где X₁ представляет собой -CR¹=CR²-, где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-6 алкильную группу) и
Het представляет собой группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы заместителей А1, и представлена одной из следующих формул:

где R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей А1, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей А2;
группа заместителей A1: (1) атом водорода, (2) гидроксильная группа, (3) цианогруппа, (4) С1-6 алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей А2, (5) 6-14-членная ароматическая углеводородная циклическая группа, выбранная из фенильной группы и нафтильной группы, которая может быть замещена 1 -3 заместителями, выбранными из группы заместителей А2; и (6) бензодиоксолильная группа, которая может быть замещена двумя атомами фтора;
группа заместителей А2: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) С1-6 алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена и гидроксильными группами, и (5) С1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена.

2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где соединение представлено формулой (I-1).

3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где X₁ представляет собой -CR¹=CR²-, где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или метильную группу.

4.Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где X₁ представляет собой -СН=СН-.

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из следующей группы:
1) (-)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-8-(3,4,5-трифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиридин,
2) (-)-8-(3,4-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
3) (-)-8-(4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
4) (-)-8-(3-хлор-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
5) (+)-8-(2,4,5-трифторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
6) (+)-8-(2,5-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
7) (-)-8-(2-бром-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
8) (-)-8-(2-хлор-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5 -а]пиридин,
9) (+)-8-(3-фторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
10) (-)-8-(2-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
11) (-)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-8-(2-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
12) (+)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-8-(нафталин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
13) (-)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
14) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
15) (-)-8-(4-хлорфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин,
16) (-)-8-(2,3-дифторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
17) (-)-8-(2-фтор-3-метилфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
18) (-)-8-(2-трифторметоксифенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
19) (-)-8-(2-трифторметил-4-фторфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
20) (-)-8-(2-дифторметоксифенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
21) (-)-8-(2-бромфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
22) (-)-8-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
23) (5R,8S)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил]винил}-5-метил-8-(2-трифторметилфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин,
24) (S)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-1-ил]винил}-7-(2-трифторметилфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирро[1,2-b][1,2,4]триазол и
25) (S)-7-(5-фтор-2-трифторметилфенил)-2-{(Е)-2-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-1-ил]винил}-6,7-дигидро-5Н-пирро[1,2-b][1,2,4]триазол.

6. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, вызываемого амилоидом-β, включающая соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-5 в качестве активного ингредиента.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где заболевание, вызываемое амилоидом-β, представляет собой болезнь Альцгеймера, деменцию, синдром Дауна или амилоидоз.