НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА Российский патент 2019 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61K31/444 A61K31/497 A61K31/506 A61K31/5377 A61P25/16 A61P25/18 A61P25/28 C07D401/04 C07D403/04 C07D417/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 10 (далее называемой «PDE10»), в частности к соединению, имеющему структуру амида 4-гетероарилпиразол-5-карбоновой кислоты, представленную формулой (I), или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату; и к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; или к агенту для предотвращения и/или лечения различных заболеваний, связанных с PDE10 (например, психических расстройств и нейродегенеративных нарушений).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Фосфодиэстераза (PDE, циклическая нуклеотидная фосфодиэстераза) принадлежит к суперсемейству ферментов, кодируемых 21 различными генами. К настоящему времени у млекопитающих выявлено одиннадцать фосфодиэстераз на основании структурных/функциональных характеристик, таких как гомология последовательности аминокислот, биохимические свойства, и определение характеристик с использованием ингибиторов (непатентная литература 1 и 2).

[0003]

Роль PDE в сигнальном клеточном каскаде заключается в гидролизе сложной фосфодиэфирной связи циклических нуклеотидов, циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ) и/или циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ), то есть селективном катализе гидролиза 3'-сложноэфирной связи для того, чтобы получить неактивную 5'-монофосфорную кислоту, таким образом, чтобы метаболически инактивировать циклические нуклеотиды.

[0004]

Одиннадцать семейств PDE подразделяются на три группы, а именно цАМФ-специфические PDE (PDE 4, 7 и 8), цГМФ-специфические PDE (PDE 5, 6 и 9) и PDE с двойным субстратом (PDE 1, 2, 3, 10 и 11) (непатентная литература 3 и 4), на основании специфичности субстрата.

[0005]

Так как цАМФ и цГМФ являются важными вторичными посредниками во внутриклеточном сигнальном пути посредством рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), PDE вовлечены в широкий диапазон физиологических механизмов и играют важную роль при гомеостазе организмов. В частности, PDE связаны с различными физиологическими процессами, такими как выработка провоспалительных медиаторов и их действие, функция ионных каналов, мышечная релаксация, обучение и формирование памяти, дифференцировка, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. В частности, PDE играют важную роль в нервных клетках при дифференцировке и выживании нервных клеток и регуляции нейротрансмиссии (непатентная литература 5).

[0006]

Регуляция таких процессов под действием цАМФ и цГМФ связана с активацией протеинкиназы A (РКА) и протеинкиназы G (PKG), и, таким образом, происходит фосфорилирование различных субстратов, регулирующих различные физиологические процессы, таких как факторы транскрипции, ионные каналы и рецепторы. В ответ на внеклеточные сигналы происходят колебания внутриклеточных уровней цАМФ и цГМФ, а также их регуляция, основанная на установлении равновесия между ферментами, задействованными в синтезе цАМФ и цГМФ (аденилциклаза (АЦ) и гуанилциклаза (ГЦ)), и PDE, участвующими в гидролизе указанных ферментов (непатентная литература 6).

[0007]

В 1999 году было показано наличие PDE10 у человека, мышей и крыс (непатентная литература 7 и 8). У человека PDE, главным образом, экспрессируется в головном мозге, яичках, щитовидной железе и т.п. В частности, PDE10 в больших количествах экспрессируется в средних шипиковых нейронах (MSN) в полосатом теле головного мозга, и в умеренных количествах экспрессируется в таламусе, гиппокампе, лобной доле и обонятельном бугорке (непатентная литература 9 и 10). Кроме того, у мышей и крыс PDE10 также в больших количествах экспрессируется в головном мозге и яичках (непатентная литература 11). Так как участки головного мозга, в которых экспрессируется PDE10, играют важную роль при патологических механизмах психических расстройств, было выдвинуто предположение о том, что PDE10 задействована в патологических механизмах психических расстройств, нейродегенеративных нарушений и т.п. (непатентная литература 12).

[0008]

Существует два типа MSN, а именно MSN, которые, главным образом, экспрессируют дофаминовые рецепторы D1 и образуют нигростриарный путь (прямой путь), и MSN, которые, главным образом, экспрессируют дофаминовые рецепторы D2 и образуют путь волосатое тело-бледный шар (непрямой путь). Прямой путь задействован при осуществлении моторной функции и обучении с подкреплением, а непрямой путь участвует при подавлении подвижности. Например, снижение подвижности при болезни Паркинсона вызвано избыточной активностью непрямого пути, а излишняя подвижность, наблюдаемая при таких нарушениях как болезнь Хантингтона, вызвана избыточной активностью прямого пути. Активность ядра базальных ганглий в итоге регулируется балансом между поступающими антагонистическими сигналами путей двух указанных типов. Так как PDE10 экспрессируется в MSN, задействованных в обоих путях, считается, что оба пути активируются посредством ингибирования PDE10 (непатентная литература 13).

Существующие антипсихотические агенты, главным образом, представляют собой агенты, блокирующие рецепторы D₂, и их действие, главным образом, опосредовано активацией непрямого пути. С другой стороны, PDE10 экспрессируется в обоих типах MSN, задействованных в прямом пути и непрямом пути, и, таким образом, можно ожидать, что ингибитор PDE10 будет обладать таким же антипсихотическим действием, что и существующие агенты. Так как прямой путь участвует в осуществлении моторной функции, считается, что прямой путь действует как антагонист в отношении экстрапирамидных нарушений, вызванных избыточной активацией непрямого пути. Кроме того, также можно ожидать, что прямой путь действует посредством усиления итогового сигнала цепи полосатое тело-таламус и промотирования когнитивной функции, такой как обучение с подкреплением или решение задачи.

[0009]

В результате увеличения внутриклеточного уровня цАМФ за счет активации рецептора D₁, вероятно, происходит регуляция ряда нейритов, задействованных в механизме кратковременной памяти в префронтальной коре (непатентная литература 14). Кроме того, сообщалось, что состояние при дефиците кратковременной памяти у пациентов с шизофренией можно улучшать за счет активации рецептора D₁ (непатентная литература 15). Соответственно, можно ожидать, что симптомы когнитивных нарушений при шизофрении будут улучшаться при активации рецептора D₁.

[0010]

Возможное антипсихотическое действие ингибитора PDE10 было подтверждено в исследовании Костовски с соавторами (Kostowski, непатентная литература 16). Согласно заявке на патент США №2003/0032579 папаверин, ингибитор PDE10, обладающий умеренной селективностью, снижает стереотипию, вызванную апоморфином, у крыс, которая является моделью психоза у животных, и усиливает каталепсию, вызванную галоперидолом, у крыс, и в то же время папаверин снижает уровень дофамина в головном мозге крыс и действует как традиционный антипсихотический агент. Кроме того, антипсихотическое действие папаверина было подтверждено при использовании у пациентов, и было установлено, что папаверин действует как ингибитор PDE10 при лечении психоза (патентная литература 1).

[0011]

Существуют следующие отчеты, касающиеся соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении PDE10 (ингибиторов PDE10). Например, в международной публикации WO 2005/082883 (патентная литература 2) и в заявке на Европейский патент №1250923 (патентная литература 3) в качестве ингибиторов PDE10 предложен папаверин (изохинолиновый алкалоид, содержащийся в растениях рода Papaver) и различные типы ароматических гетероциклических соединений (хиназолиновые и изохиназолиновые соединения и т.д.). Кроме того, также был предложен ингибитор PDE10, подходящий для лечения или предотвращения заболеваний или симптомов, таких как психическое расстройство (например, шизофрения, шизофреноформное расстройство, параноидальное расстройство, психоз, вызванный химическими веществами, параноидное расстройство личности и шизофреническое расстройство личности), тревожное расстройство (например, паническое расстройство, агорафобия, специфические фобии, антропофобия, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство), нарушение моторной функции (например, болезнь Хантингтона, дискинезия, связанная с лечением агонистами дофамина, болезнь Паркинсона и синдром беспокойных ног), лекарственная зависимость (например, привыкание к алкоголю, амфетамину, кокаину или опиатам), заболевания, сопровождаемые симптомами когнитивного расстройства (например, деменция (болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция и т.д.), делирий, амнестический синдром, посттравматическое стрессовое расстройство, задержка психического развития, нарушение обучаемости, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и возрастное снижение когнитивной функции) и расстройство настроения (например, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, малое депрессивное расстройство и биполярное расстройство (биполярное расстройство I типа и биполярное расстройство II типа) и циклотимическое расстройство) или симптомы расстройства настроения (например, большой депрессивный эпизод, маниакальный или смешанный аффективный эпизод и гипоманиакальный эпизод). Кроме того, также был предложен ингибитор PDE10, подходящий для лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания (например, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона).

[0012]

В публикации Menniti с соавторами сообщается, что ингибитор PDE10 является потенциальным антипсихотическим агентом, который также может улучшать состояние при расстройстве когнитивной функции, связанном с шизофренией (непатентная литература 17).

[0013]

В международной публикации WO 2003/000693 предложено имидазотриазиновое соединение в качестве ингибитора PDE10, где ингибитор PDE10 подходит для лечения или предотвращения нейродегенеративных заболеваний (в частности болезни Паркинсона) (патентная литература 4).

[0014]

Согласно описанному выше можно ожидать, что ингибитор PDE10 может представлять собой терапевтический агент с пониженными нежелательными лекарственными реакциями, который подходит для лечения и/или предотвращения психических расстройств, связанных с PDE10 (например, (1) параноидальной, гебефренической, кататонической, недифференцированной или остаточной шизофрении, (2) шизофреноформного расстройства, (3) параноидального или депрессивного шизоаффективного расстройства, (4) параноидального расстройства, (5) психического расстройства, вызванного химическими веществами, например, психоза, вызванного алкоголем, амфетамином, коноплей, кокаином, галлюциногенным наркотическим средством, ингалируемым средством, опиоидом или фенциклидином, (6) параноидального расстройства личности и (7) шизотипического расстройства личности); нейродегенеративных нарушений, связанных с PDE10 (например, (1) болезни Паркинсона, (2) болезни Хантингтона, (3) деменции, такой как болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, деменция, связанная со СПИД, и лобно-височная деменция, (4) нейродегенерации, связанной с повреждением головного мозга, (5) нейродегенерации, связанной с инсультом, и нейродегенерации, связанной с церебральным инфарктом, (6) нейродегенерации, вызванной гипогликемией, (7) нейродегенерации, связанной с приступом эпилепсии, (8) нейродегенерации, связанной с привыканием к нейротоксинам, (9) множественной системной атрофии и (10) нейродегенерации стриатальных средних шипиковых нейронов); и т.д.

[0015]

В международной публикации WO 2006/0072828 (патентная литература 5) в качестве ингибиторов PDE10 предложены соединения, в состав которых входит структура 1-метил-4-гетероарилпиразола. Тем не менее, указанная структура отличается от структуры соединения согласно настоящему изобретению.

[0016]

В международной публикации WO 2011/036127 (патентная литература 6), международной публикации WO 2011/154327 (патентная литература 7) и международной публикации WO 2012/076430 (патентная литература 8) в качестве ингибиторов PDE10 предложены соединения, имеющие структуру амида пиразол-5-карбоновой кислоты. Тем не менее, структуры всех соединений, приведенных в ссылках на патентную литературу 6, 7 и 8, отличаются от структуры соединения согласно настоящему изобретению тем, что соединения, предложенные в ссылках на патентную литературу 6 и 8, имеют структуру амида двухосновной карбоновой кислоты, а соединение, предложенное в ссылке на патентную литературу 7, представляет собой амид карбоновой кислоты, содержащей группу 7-аминоимидазо[1,2-a]пиримидина.

ДОКУМЕНТЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[Патентные документы]

[0017]

Патентная литература 1: заявка на патент США №2003/0032579

Патентная литература 2: международная публикация WO 2005/082883

Патентная литература 3: заявка на Европейский патент №1250923

Патентная литература 4: международная публикация WO 2003/000693

Патентная литература 5: международная публикация WO 2006/072828

Патентная литература 6: международная публикация WO 2011/036127

Патентная литература 7: международная публикация WO 2011/154327

Патентная литература 8: международная публикация WO 2012/076430

[Непатентные документы]

[0018]

Непатентная литература 1: Essayan D М., J Allergy Clin Immunol, 108, p671-680, 2001.

Непатентная литература 2: Francis S H., Prog Nucleic Acid Res Mol Biol., 65, p1-52, 2001.

Непатентная литература 3: Soderling S H., Proc Natl Acad USA, 96(12), p7071-7076, 1999.

Непатентная литература 4: Chappie T A., Journal of Medicinal Chemistry, 55, p7299-7331, 2012.

Непатентная литература 5: Menniti F S., Nat Rev Drug Discov, 5(8), p660-670, 2006.

Непатентная литература 6: Houslay M D., Cir Res, 100(7), p950-966, 2007.

Непатентная литература 7: Omori К., J Biol Chem, 274(26), p18438-18445, 1999.

Непатентная литература 8: Loughney К., Gene, 234(1), p109-117, 1999.

Непатентная литература 9: Omori К., Eur J Biochem, 266(3), p1118-1127, 1999.

Непатентная литература 10: Menniti F S., Brain Res, 985(2), p113-126, 2003.

Непатентная литература 11: Xie Z., Neuroscience., 139(2), p597-607, 2006.

Непатентная литература 12: Lapiz et al., Neurosci Behav Physiol, 33(1), p13-29, 2003.

Непатентная литература 13: Mutschler., Arzneimittelwirkungen. 8^th ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2001.

Непатентная литература 14: Sawaguchi., Parkinsonism Relat Disord., 7(1), p9-19, 2000.

Непатентная литература 15: Castner SA., Science., 287(5460), p2020-2022, 2000.

Непатентная литература 16: Kostowski W., Pharmacol Biochem Behav., 5(1), p15-17, 1976.

Непатентная литература 17: Menniti F S., Curr Opin Investig Drugs., 8(1), p54-59, 2007.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, которые можно решить с помощью изобретения

[0019]

В настоящее время существует возможность применения различных антипсихотических агентов для лекарственного лечения шизофрении. Тем не менее, лечение с использованием указанных антипсихотических агентов является недостаточно удовлетворительным. Традиционные антипсихотические агенты, обладающие высокой аффинностью к дофаминовым рецепторам D₂, такие как галоперидол, вызывают выраженные нежелательные эффекты, включая экстрапирамидный синдром (ЭПС) и не улучшают отрицательные симптомы шизофрении, таким образом, указанные агенты не позволяют пациенту вернуться к нормальной повседневной жизни. Клозапин, который был разработан как стандартный способ лечения для улучшения положительных, отрицательных и когнитивных симптомов шизофрении и не вызывал ЭПС, реализовали на рынке в качестве эталона для лечения и восстановления при положительных, отрицательных и когнитивных симптомах шизофрении. Тем не менее, указанный клозапин вызывает гранулоцитопению, которая является тяжелой и потенциально смертельной нежелательной лекарственной реакцией (Capuano В., Curr Med Chem, 9 (5), pp. 521-548, 2002). Кроме того, в настоящее время известно множество случаев, резистентных к лечению (Lindenmayer JP., J Clin Psychiatry, 63 (10), pp. 931-935, 2002). Таким образом, разработка нового антипсихотического агента для улучшения положительных, отрицательных и когнитивных симптомов психоза и имеющего улучшенный профиль нежелательных эффектов, была бы желательной.

[0020]

Кроме того, разрабатываемые фармацевтические продукты должны удовлетворять жестким критериям, касающимся не только указанной фармакологической активности, но также различных аспектов, таких как всасываемость, распределение, метаболизм и выведение. Например, требования к фармацевтическим продуктам включают решение проблем, связанных с взаимодействием лекарственных средств, снижением чувствительности или переносимостью, всасыванием в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении, скоростью переноса в тонкий кишечник, скоростью всасывания и эффектом первого прохождения, барьерами при поступлении в органы, связыванием белков, индукцией или ингибированием ферментов, обеспечивающих метаболизм лекарственного средства, способом выведения и внутренним клиренсом, способами применения (место, способ и цель применения) и т.п. Разработка фармацевтического продукта, удовлетворяющего указанным требованиям, является сложной.

[0021]

Представлены несколько отчетов, в которых рассматривают соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении рецептора PDE10. Тем не менее, вышеуказанные общие проблемы остаются нерешенными при разработке фармацевтических продуктов, и, таким образом, указанное соединение до сих пор не представлено на рынке. Более конкретно, если рассматривать возможность применения и безопасность, существуют проблемы, такие как низкая растворимость, низкая метаболическая стабильность и сложное системное воздействие при пероральном введении, низкие фармакокинетические параметры лекарственного средства, такие как всасываемость и устойчивость, проявление соединением ингибирующей активности в отношении канала гена специфических калиевых каналов сердца (hERG), что может приводить к риску возникновения аритмии, проявление соединением активности в отношении индуцирования или ингибирования фермента, обеспечивающего метаболизм лекарственного средства (например, цитохрома P450), и высокая скорость связывания соединения с белком. Разработка соединения, которое разрешало бы как можно больше указанных проблем, а также имело высокую эффективность, была бы желательной.

Средства для решения указанных задач

[0022]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, направленные на разрешение вышеуказанных задач и получение ингибитора PDE10, обладающего высокой безопасностью и/или превосходной эффективностью. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее структуру амида 4-гетероарилпиразол-5-карбоновой кислоты, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват обладают ингибирующим действием в отношении PDE10. Соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении PDE10, а также оказывают действие, улучшающее состояние при различных заболеваниях, связанных с PDE10 (например, психических расстройствах и нейродегенеративных нарушениях).

Действие изобретения

[0023]

[Формула 1]

Объектом настоящего изобретения является соединение, имеющее структуру амида 4-гетероарилпиразол-5-карбоновой кислоты, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват; и фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0024]

Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении PDE10. Указанное соединение действует посредством ингибирования гидролиза сложной фосфодиэфирной связи цАМФ в стриатальных ГАМК нейронах и увеличения выжигания нервных клеток за счет ингибирования PDE10, а также улучшения состояния при различных заболеваниях, связанных с PDE10 (например, психических расстройствах и нейродегенеративных нарушениях) за счет промотирования активации полосатого тела.

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению, предпочтительно можно вводить перорально, и можно ожидать, что она представляет собой агент для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с PDE10.

Кроме того, группа соединений согласно настоящему изобретению является высокоэффективной за счет того, что указанные соединения имеют по меньшей мере одну характеристику из следующих: хорошая растворимость, высокая метаболическая стабильность, превосходная пероральная всасываемость и незначительное действие в отношении ингибирования канала hERG.

ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0025]

Объектом настоящего изобретения является соединение, имеющее структуру амида 4-гетероарилпиразол-5-карбоновой кислоты, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват; фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и ингибитор PDE10 как вариант медицинского применения указанных соединений, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, описанных в следующих вариантах реализации.

[0026]

Настоящее изобретение включает следующие варианты реализации от [1] до [17].

Первый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой

[1] соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Формула 2]

где p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 4; Z представляет собой N или CR⁵; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфинильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем каждый R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, цианированной C_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_7-20 аралкильной группы, гетероциклической группы, C_2-7 алканоильной группы, гидрокси-C_2-7 алканоильной группы, галогенированной C_2-7 алканоильной группы, C_3-8 циклоалкилкарбонильной группы, C_6-14 арилкарбонильной группы, C_7-20 аралкилкарбонильной группы, гетероциклической карбонильной группы, моно-/ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)карбамоильной группы, моно-/ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильной группы, моно-/ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, моно-/ди-C_7-20 аралкилкарбамоильной группы, моно-/ди-гетероциклической карбамоильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, галогенированной C_1-6 алкилсульфонильной группы, C_3-8 циклоалкилсульфонильной группы, C_6-14 арилсульфонильной группы, C_7-20 аралкилсульфонильной группы, гетероциклической сульфонильной группы, моно-/ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы, моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)сульфамоильной группы, моно-/ди-C_3-8 циклоалкилсульфамоильной группы, моно-/ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы, моно-/ди-C_7-20 аралкилсульфамоильной группы и моно-/ди-гетероциклической сульфамоильной группы; R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу; каждый R³ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу; R⁴ представляет собой атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -CONR⁷R⁸, группу -NR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что и R⁷ и R⁸ в приведенном выше R¹, C_6-14 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, причем C_3-8 циклоалкильная группа, C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, если они представляют собой R⁴, необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы, галогенированной C_1-6 алкоксильной группы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, группы -CONR⁷R⁸, группы -NR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что и R⁷ и R⁸ в приведенном выше R¹, C_6-14 арильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклической группы и 5-7-членной моноциклической гетероарильной группы; R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу;

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 3]

представляет собой 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, имеющую структуру, в которой пиразольное кольцо непосредственно связано по положению 4 с положением а по отношению к атому азота 5-7-членной моноциклической гетероарильной группы, и выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 4]

R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу; и

конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III):

[Формула 5]

выбрано из группы, состоящей из:

[Формула 6]

[0027]

Далее будут подробно описаны отдельные группы, представленные выше формулой (I) варианта реализации [1].

При обсуждении соединения согласно настоящему изобретению, например, термин «C_1-6» указывает на то, что число атомов углерода, входящих в состав группы, составляет от 1 до 6, и обозначает количество атомов углерода в линейной цепи, разветвленной цепи или циклической группе, если конкретно не указано иное. Число атомов углерода, входящих в состав группы, включает общее количество атомов углерода в группах, включая линейные или разветвленные группы, замещенные циклическими группами, или циклические группы, замещенные линейными или разветвленными группами. Соответственно, группа, содержащая цепь, обозначает «группу с линейной цепью или разветвленной цепью, состоящую из атомов углерода, число которых составляет от 1 до 6». С другой стороны, циклическая группа обозначает «циклическую группу, в которой число атомов, составляющих кольцо, равно от 1 до 6». Группа, содержащая группу, содержащую цепь, и циклическую группу, обозначает «группу, общее число атомов углерода в которой составляет от 1 до 6».

[0028]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

[0029]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «галогенированный» означает, что группа необязательно содержит от одного до пяти описанных выше «атомов галогенов» в качестве заместителей. Кроме того, термин «галогенированный» можно использовать взаимозаменяемо с «необязательно галогенированным» или «галоген-».

[0030]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «цианированный» означает, что группа необязательно содержит от одной до пяти описанных выше «цианогрупп» в качестве заместителей. Кроме того, термин «цианированный» можно использовать взаимозаменяемо с «возможно цианированным».

[0031]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «алкильных групп» включают «C_1-6 алкильную группу».

[0032]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкильных групп» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил и 2-метилциклопропил.

[0033]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «галогенированная C_1-6 алкильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «C_1-6 алкильная группа» необязательно замещена одним-пятью атомами галогенов. Примеры галогенированных C_1-6 алкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифтортил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и пентафторэтил.

[0034]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «гидрокси-C_1-6 алкильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «C_1-6 алкильная группа» необязательно замещена одной-пятью гидроксильными группами. Примеры гидрокси-C_1-6 алкильных групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил (в частности 1-гидроксиэтил и 2-гидроксиэтил), гидроксипропил (в частности 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и т.д.) и 2-гидрокси-2-метилэтил.

[0035]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «планированная C_1-6 алкильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «C_1-6 алкильная группа» необязательно замещена одной-пятью цианогруппами. Примеры планированных C_1-6 алкильных групп включают цианометил, 1-цианоэтил и 2-цианоэтил.

[0036]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «алкенильных групп» включают «C_2-6 алкенильную группу».

[0037]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_2-6 алкенильных групп» включают винил, аллил, изопропенил, 1-пропен-1-ил, 2-метилаллил, бутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, 1-циклопропен-1-ил, 2-циклопропен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил, 1-циклопентен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

[0038]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «алкинильных групп» включают «C_2-6 алкинильную группу».

[0039]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_2-6 алкинильных групп» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

[0040]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «арильных групп» включают «C_6-14 арильную группу».

[0041]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, «C_6-14 арильные группы» включают «моноциклическую арильную группу», «конденсированную арильную группу (включая бициклические или трициклические группы)» и «частично гидрированную конденсированную арильную группу (включая бициклические или трициклические группы)».

[0042]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_6-14 арильных групп» включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-, 3- или 4-бифенилантрил, фенантрил и аценафтил.

[0043]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «частично гидрированная конденсированная арильная группа» обозначает одновалентную группу, полученную в результате удаления любого данного атома водорода от частично гидрированного конденсированного кольца описанной выше «конденсированной арильной группы». Может быть удален атом водорода фрагмента ароматического кольца, входящего в состав конденсированных колец, или атом водорода гидрированного фрагмента.

[0044]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «частично гидрированных конденсированных арильных групп» включают инданил, инденил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил.

[0045]

«Арильную группу» также можно называть «ароматической углеводородной группой». То есть, «C_6-14 арильная группа» обозначает ту же группу, что и «C_6-14 ароматическая углеводородная группа».

[0046]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «аралкильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «арильная группа» замещена описанной выше «алкильной группой».

[0047]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «аралкильных групп» включают «C_7-20 аралкильную группу».

[0048]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_7-20 аралкильных групп» включают бензил, фенэтил, дифенилметил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилметил, 3-бифенилметил, 4-бифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил.

[0049]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «неароматических углеводородных групп» включают неароматическое углеводородное кольцо, содержащее от трех до восьми атомов углерода, такое как «C_3-8 циклоалкильная группа».

[0050]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_3-8 циклоалкильных групп» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

[0051]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «гетероциклическая группа» обозначает одновалентную группу, полученную в результате удаления любого данного атома водорода от 3-14-членного моноциклического или конденсированного кольца, содержащего от одного до пяти гетероатомов, которые представляют собой по меньшей мере один атом, необязательно выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода.

[0052]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «гетероциклических групп» включают «гетероарильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарильную группу» и «неароматическую гетероциклическую группу».

[0053]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «гетероциклическая группа» можно использовать взаимозаменяемо с «кольцевой гетерогруппой», термин «гетероарильная группа» можно использовать взаимозаменяемо с «ароматической гетероциклической группой», а термин «неароматическая гетероциклическая группа» можно использовать взаимозаменяемо с «неароматической кольцевой гетерогруппой».

[0054]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, описанная выше «гетероарильная группа» обозначает 5-14-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до пяти гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

[0055]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры описанных выше «гетероарильных групп» включают «моноциклическую гетероарильную группу» и «конденсированную гетероарильную группу».

[0056]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, описанная выше «моноциклическая гетероарильная группа» предпочтительно представляет собой группу, содержащую от пяти до семи членов в кольце. То есть, примеры «5-7-членных моноциклических гетероарильных групп» включают пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, 1Н-имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1Н-пиразолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил), 2Н-1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 4Н-1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 1,2,3,4-тиатриазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-тиатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4,5-тетразинил, 1,2,3,4-тетразинил, 1,2,3,5-тетразинил, 2Н-1,2,3-тиадиазинил, 4Н-1,2,4-тиадиазинил, 6Н-1,3,4-тиадиазинил, 1,4-диазепинил и 1,4-оксазепинил.

[0057]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, описанная выше «конденсированная гетероарильная группа» обозначает одновалентную группу, полученную в результате удаления любого данного атома водорода от конденсированного кольца, образованного в результате конденсации «гетероциклической группы» и «арильной группы» или «гетероциклической группы» и «моноциклической гетероарильной группы». Любой данный атом водорода может быть удален от любого из конденсированных колец.

[0058]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, описанная выше «конденсированная гетероарильная группа» предпочтительно представляет собой группу, содержащую от 8 до 12 членов в кольце. То есть, примеры «8-12-членных конденсированных гетероарильных групп» включают индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1Н-бензимидазолил, 1Н-индазолил, 1H-бензотриазолил, 2,1,3-бензотиадиазинил, хроменил, изохроменил, 4Н-1,4-бензоксазинил, 4Н-1,4-бензотиазинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензоксазепинил, бензазепинил, бензодиазепинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, тиантренил, фенантридинил, фенантолинил, индолизинил, тиено[3,2-c]пиридил, тиазоло[5,4-c]пиридил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридил и 1,2,4-триазоло[1,5-a] пиримидинил.

[0059]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «частично гидрированная гетероарильная группа» обозначает одновалентную группу, полученную в результате удаления любого данного атома водорода от частично гидрированного конденсированного кольца, входящего в состав конденсированного кольца, полученного в результате конденсации «гетероциклической группы» и «арильной группы» или «гетероциклической группы» и «гетероарильной группы». Может быть удален любой данный атом водорода, включая атом водорода в любом из кольцевых фрагментов «гетероциклической группы», «арильной группы» и «гетероарильной группы», входящих в состав конденсированного кольца, или атом водорода гидрированного фрагмента кольца. Например, если хинолин представляет собой частично гидрированный тетрагидрохинолил, то примеры частично гидрированных конденсированных гетероарильных групп включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолил. В зависимости от положения, от которого удален любой данный атом водорода, примеры 5,6,7,8-тетрагидрохинолилов включают группы с суффиксами -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил и -8-ил, а примеры 1,2,3,4-тетрагидрохинолилов включают группы с суффиксами -1-ил, -2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил, -7-ил и -8-ил.

[0060]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, «частично гидрированная конденсированная гетероарильная группа» предпочтительно представляет собой группу, содержащую от 8 до 12 членов в кольце. То есть, примеры «частично гидрированных 8-12-членных конденсированных гетероарильных групп» включают индолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индонил, 2,3-дигидробензофуранил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[d]оксазолил, 2,3-дигидробензо[d]тиазолил, хроманил, 2Н-хроменил, 4Н-хроменил, изохроманил, 1Н-изохроменил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолил, 1,2-дигидрохиназолил, 2,4-дигидро-1H-бензо[d][1,3]оксазинил, 2,4-дигидро-1Н-бензо[d][1,3]тиазинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 1,2-дигидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2-дигидрохиноксалинил, 1,4-дигидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, 4Н-бензо[d][1,3]диоксанил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксанил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепинил, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепинил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]оксепинил, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]тиепинил и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепт[b]пиридил.

[0061]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «неароматическая гетероциклическая группа» обозначает «3-14-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу».

[0062]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «3-14-членная насыщенная или ненасыщенная неароматическая гетероциклическая группа» обозначает одновалентную группу, полученную в результате удаления любого данного атома водорода от 3-14-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

[0063]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «3-14-членных неароматических гетероциклических групп» включают азиридинил, азетинидил, оксиранил, тииранил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тиоланил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил (оксанил), тетрагидротиопиранил, пиперазинил, диоксанил, оксазолидинил, изоксазолинил, 1,3-оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, 1,3-тиазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, хинуклидинил, азепанил, диазепинил и оксепанил.

[0064]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «алкоксильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «алкильная группа» замещена атомом кислорода, примеры алкоксильных групп включают «C_1-6 алкоксильную группу». Алкоксильная группа, в целом, представлена RO- (R = алкильная группа).

[0065]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкоксильных групп» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропилокси, 1,2,2-триметилпропилокси, 1-этил-1-метилпропилокси, 1-этил-2-метилпропилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, 1-циклопропилэтокси, 2-циклопропилэтокси, 2-циклобутилэтокси и 2-метилциклопропилокси.

[0066]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «арилоксигруппа» обозначает группу, в которой описанная выше «арильная группа» замещена атомом кислорода, примеры арилоксигрупп включают «C_6-14 арилоксигруппу».

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_6-14 арилоксигрупп» включают фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 2-антрилокси и фенантрилокси.

[0067]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «аралкилоксигруппа» обозначает группу, в которой описанная выше «аралкильная группа» замещена атомом кислорода, примеры аралкилоксигрупп включают «C_7-20 аралкилоксигруппу».

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_7-20 аралкилоксигрупп» включают бензилокси, фенэтилокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)этокси, 2-(2-нафтил)этокси, 1-инданилметокси, 2-инданилметокси, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметокси и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметокси.

[0068]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «C_1-6 алкоксильная группа» замещена описанной выше «C_1-6 алкильной группой». Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильных групп» включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, 1,1-диметоксиметил и 1,1-диэтоксиэтил.

[0069]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «C_1-6 алкоксильная группа» замещена описанной выше «C_2-6 алкенильной группой». Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильных групп» включают 2-метоксивинил, 2-этоксивинил, 2-пропоксивинил, 3-метоксиаллил, 3-этоксиаллил и 3-этоксиаллил.

[0070]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «галогенированная C_1-6 алкоксильная группа» обозначает группу, в которой фрагмент «C_1-6 алкильной группы», входящий в состав описанной выше «C_1-6 алкоксильной группы», необязательно замещен одним-пятью атомами галогенов. Примеры галогенированных C_1-6 алкоксильных групп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

[0071]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «алканоильная группа» обозначает «алкилкарбонильную группу», в которой карбонильная группа связана с описанной выше «алкильной группой». Примеры алканоильных групп включают «C_2-7 алканоильную группу». Алканоильная группа, в целом, представлена R-CO- (R = алкильная группа).

[0072]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_2-7 алканоильных групп» включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклопропилметилкарбонил и 2-метилциклопропилкарбонил.

[0073]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «галогенированная C_2-7 алканоильная группа» обозначает группу, в которой фрагмент «C_1-6 алкильной группы», входящий в состав описанной выше «C_2-7 алканоильной группы» необязательно замещен одним-пятью атомами галогенов. Примеры галогенированных C_2-7 алканоильных групп включают трифторацетил и 3,3,3-трифторпропионил.

[0074]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «гидрокси-C_2-7 алканоильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «C_2-7 алканоильная группа» необязательно замещена одной-пятью гидроксильными группами. Примеры гидрокси-C_2-7 алканоильных групп включают гидроксиацетил и 3-гидроксипропионил.

[0075]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «C_3-8 циклоалкилкарбонильная группа» обозначает группу, в которой карбонильная группа связана с описанной выше «C_3-8 циклоалкильной группой». Примеры C_3-8 циклоалкилкарбонильных групп включают циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил и циклооктилкарбонил.

[0076]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «алкилтиогруппа» обозначает группу, в которой атом водорода «тиольной группы (-SH)» заменен на описанную выше «алкильную группу». Примеры алкилтиогрупп включают «C_1-6 алкилтиогруппу». Алкилтиогруппа, в целом, представлена -SR (R = алкильная группа).

[0077]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкилтиогрупп» включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, трет-пентилтио, 1-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1,2-диметилпропилтио, 1-этилпропилтио, гексилтио, изогексилтио, 1-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,2,2-триметилпропилтио, 1-этил-1-метилпропилтио и 1-этил-2-метилпропилтио. Кроме того, «алкилтиогруппу» можно использовать взаимозаменяемо с «алкилсульфанильной группой». То есть «C_1-6 алкилтиогруппа» обозначает такую же группу, что и «C_1-6 алкилсульфанильная группа».

[0078]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_3-8 циклоалкилтиогрупп» включают циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио.

[0079]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «алкилсульфинильная группа» обозначает группу, в которой «сульфинильная группа (-S(O)-)» замещена описанной выше «алкильной группой». Примеры алкилсульфинильных групп включают «C_1-6 алкилсульфинильную группу». Алкилсульфинильная группа, в целом, представлена -S(O)R (R = алкильная группа).

[0080]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкилсульфинильных групп» включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и изопропилсульфинил.

[0081]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «алкилсульфонильная группа» обозначает группу, в которой «сульфонильная группа (-SO₂-)» замещена описанной выше «алкильной группой». Примеры алкилсульфонильных групп включают «C_1-6 алкилсульфонильную группу». Алкилсульфонильная группа, в целом, представлена -SO₂R (R = алкильная группа).

[0082]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкилсульфонильных групп» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и изопропилсульфонил.

[0083]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «C_3-8 циклоалкилсульфонильная группа» обозначает группу, в которой «сульфонильная группа (-SO₂-)» замещена описанной выше «C_3-8 циклоалкильной группой». Примеры C_3-8 циклоалкилсульфонильных групп включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил, циклогептилсульфонил и циклооктилсульфонил.

[0084]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «галогенированная C_1-6 алкилсульфонильная группа» обозначает группу, в которой фрагмент «алкильной группы», входящий в состав описанной выше «C_1-6 алкилсульфонильной группы» необязательно замещен одним-пятью атомами галогенов. Примеры галогенированных C_1-6 алкилсульфонильных групп включают трифторметансульфонил.

[0085]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «арилсульфонильная группа» обозначает группу, в которой «сульфонильная группа (-SO₂-)» замещена описанной выше «арильной группой». Примеры арилсульфонильных групп включают «C_6-14 арилсульфонильную группу».

[0086]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_6-14 арилсульфонильных групп» включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил, индан-4-сульфонил, инден-4-сульфонил и 5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-сульфонил.

[0087]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «аралкилсульфонильная группа» обозначает группу, в которой «сульфонильная группа (-SO₂-)» замещена описанной выше «аралкильной группой». Примеры аралкилсульфонильных групп включают «C_7-20 аралкилсульфонильную группу».

[0088]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_7-20 аралкилсульфонильных групп» включают бензилсульфонил и фенэтилсульфонил.

[0089]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «гетероциклическая сульфонильная группа» обозначает группу, в которой описанная выше «гетероциклическая группа» замещена «сульфонильной группой (-SO₂-)». Примеры фрагмента «гетероциклического кольца», входящего в состав «гетероциклической сульфонильной группы», включают «гетероарильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарильную группу» и «неароматическую гетероциклическую группу», которые приведены выше при описании «гетероциклической группы».

[0090]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «гетероциклических сульфонильных групп» включают «гетероарилсульфонильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарилсульфонильную группу» и «неароматическую гетероциклическую сульфонильную группу».

[0091]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «гетероарилсульфонильных групп» включают пиридилсульфонил, фуранилсульфонил и индонилсульфонил.

[0092]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «частично гидрированных конденсированных гетероарилсульфонильных групп» включают индолинилсульфонил, хроманилсульфонил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолилсульфонил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолилоксикарбонилокси, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилсульфонил и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксанилсульфонил.

[0093]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «неароматических гетероциклических сульфонильных групп» включают пирролидинилсульфонил, пиперидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил и морфолинилсульфонил.

[0094]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «C_1-6 алкоксилкарбонильная группа» обозначает группу, в которой атом водорода «карбоксигруппы (-COOH)» замещен описанной выше «C_1-6 алкильной группой», то есть он обозначает «сложноэфирную группу». C_1-6 алкоксилкарбонильная группа, в целом, представлена «группой: -COOC_1-6 алкил».

[0095]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_1-6 алкоксилкарбонильных групп» включают сложный метиловый эфир (метоксикарбонил), сложный этиловый эфир (этоксикарбонил) и сложный трет-бутиловый эфир (трет-бутоксикарбонил).

[0096]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «арилкарбонильная группа» обозначает группу, в которой карбонильная группа связана с описанной выше «арильной группой». Пример арилкарбонильных групп включают «C_6-14 арилкарбонильную группу».

[0097]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_6-14 арилкарбонильных групп» включают бензоил, 1-нафтоил (1-нафтилкарбонил), 2-нафтоил (2-нафтилкарбонил), индан-4-карбонил, инден-4-карбонил и 5,6,7,8-тетрагидронафтил-1-карбонил.

[0098]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «аралкилкарбонильная группа» обозначает группу, в которой карбонильная группа связана с описанной выше «аралкильной группой». Примеры аралкилкарбонильных групп включают «C_7-20 аралкилкарбонильную группу».

[0099]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «C_7-20 аралкилкарбонильных групп» включают фенилацетил и 3-фенилпропионил.

[0100]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «гетероциклическая карбонильная группа» обозначает группу, в которой карбонильная группа связана с описанной выше «гетероциклической группой». Примеры фрагмента «гетероциклического кольца», входящего в состав «гетероциклической карбонильной группы», включают «гетероарильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарильную группу» и «неароматическую гетероциклическую группу», которые приведены выше при описании «гетероциклической группы».

[0101]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «гетероциклических карбонильных групп» включают «гетероарилкарбонильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарилкарбонильную группу» и «неароматическую гетероциклическую карбонильную группу».

[0102]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «гетероарилкарбонильных групп», в которых фрагмент «гетероарильной группы» представляет собой «моноциклическую гетероарильную группу», включают пирролилкарбонил, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, имидазолилкарбонил, пиразолилкарбонил, оксазолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, 1,2,3-триазолилкарбонил, 1,2,4-триазолилкарбонил, 1,2,3-оксадиазолилкарбонил, 1,2,4-оксадиазолилкарбонил, 1,3,4-оксадиазолилкарбонил, фуразанилкарбонил, 1,2,3-тиадиазолилкарбонил, 1,2,4-тиадиазолилкарбонил, 1,3,4-тиадиазолилкарбонил, тетразолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиридазинилкарбонил, пиримидинилкарбонил, пиразинилкарбонил, 1,2,3-триазинилкарбонил, 1,2,4-триазинилкарбонил, 1,3,5-триазинилкарбонил, 2Н-1,2,3-тридиазинилкарбонил, 4Н-1,2,4-тиадиазинилкарбонил, 6Н-1,3,4-тиадиазинилкарбонил, 1,4-диазепинилкарбонил и 1,4-оксазепинилкарбонил.

[0103]

Кроме того, примеры «гетероарилкарбонильных групп», в которых фрагмент «гетероарильной группы» представляет собой «конденсированную гетероарильную группу», включают индолилкарбонил, изоиндолилкарбонил, бензофуранилкарбонил, изобензофуранилкарбонил, бензотиенилкарбонил, изобензотиенилкарбонил, бензоксазолилкарбонил, 1,2-бензизоксазолилкарбонил, бензотиазолилкарбонил, 1,2-бензизотиазолилкарбонил, 1H-бензимидазолилкарбонил, 1Н-индазолилкарбонил, 1Н-бензотриазолилкарбонил, 2,1,3-бензотиадиазинилкарбонил, хинолилкарбонил, изохинолилкарбонил, циннолинилкарбонил, хиназолинилкарбонил, хиноксалинилкарбонил, фталазинилкарбонил, бензоксазепинилкарбонил, бензазепинилкарбонил, бензодиазепинилкарбонил, нафтиридинилкарбонил, пуринилкарбонил, птеридинилкарбонил, карбазолилкарбонил, карболинилкарбонил, акридинилкарбонил, феноксазинилкарбонил, фенотиазинилкарбонил, феназинилкарбонил, феноксатиинилкарбонил, тиантренилкарбонил, фенантридинилкарбонил, фенантролинилкарбонил, индолизинилкарбонил, тиено [3,2-c]пиридилкарбонил, тиазоло[5,4-c]пиридилкарбонил, пирроло[1,2-b]пиридазинилкарбонил, пиразоло[1,5-a]пиридилкарбонил, имидазо[1,2-a]пиридилкарбонил, имидазо[1,5-a]пиридилкарбонил, имидазо[1,2-a]пиридазинилкарбонил, имидазо[1,5-а]пиримидинилкарбонил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридилкарбонил, 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинилкарбонил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридилкарбонил и 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинилкарбонил.

[0104]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «частично гидрированных конденсированных гетероарилкарбонильных групп» включают индолинилкарбонил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индонилкарбонил, 2,3-дигидробензофуранилкарбонил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранилкарбонил, 2,3-дигидробензо[b]оксазолилкарбонил, 2,3-дигидробензо[b]тиазолилкарбонил, хроманилкарбонил, 2Н-хроменилкарбонил, 4Н-хроменилкарбонил, изохроманилкарбонил, 1H-изохроменилкарбонил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинилкарбонил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазинилкарбонил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолилкарбонил, 1,2-дигидрохинолилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолилкарбонил, 1,2-дигидрохиназолилкарбонил, 2,4-дигидро-1Н-бензо[d][1,3]оксазинилкарбонил, 2,4-дигидро-1Н-бензо[d][1,3]тиазинилкарбонил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолилкарбонил, 1,2-дигидроизохинолилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбонил, 1,2-дигидрохиноксалинилкарбонил, 1,4-дигидрохиноксалинилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинилкарбонил, 4Н-бензо[d][1,3]диоксанилкарбонил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксанилкарбонил, 1,3-бензодиоксолилкарбонил, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепинилкарбонил, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепинилкарбонил, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]оксепинилкарбонил, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]тиепинилкарбонил и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепт[b]пиридилкарбонил.

[0105]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «неароматических гетероциклических карбонильных групп» включают азиридинилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофурилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, пиперазинилкарбонил и морфолинилкарбонил.

[0106]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «аминогруппа» обозначает заместитель, где в группе -NR⁷R⁸ каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой атом водорода.

[0107]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-алкилкарбамоильная группа» обозначает карбамоильную группу, в которой один или два атома водорода при атоме азота описанной выше «карбамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе -CONR⁷R⁸») заменены на описанные выше «алкильные группы». Примеры моно-/ди-алкилкарбамоильных групп включают «моно-/ди-C_1-6 алкилкарбамоильную группу».

[0108]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-C_1-6 алкилкарбамоильных групп» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, пентилкарбамоил, изопентилкарбамоил, гексилкарбамоил, изогексилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, дибутилкарбамоил, дипентилкарбамоил, этилметилкарбамоил, метилпропилкарбамоил, этилпропилкарбамоил, бутилметилкарбамоил, бутилэтилкарбамоил и бутилпропилкарбамоил.

[0109]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-циклоалкилкарбамоильная группа» обозначает карбамоильную группу, в которой один или два атома водорода при атоме азота описанной выше «карбамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -CONR⁷R⁸») заменены на описанные выше «циклоалкильные группы». Примеры моно-/ди-циклоалкилкарбамоильных групп включают «моно-/ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильную группу».

[0110]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильных групп» включают циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил и циклогексилкарбамоил.

[0111]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)карбамоильная группа» обозначает заместитель, в котором фрагмент «C_1-6 алкильной группы», входящий в состав описанной выше «моно-/ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы», необязательно замещен одним-пятью атомами галогенов. Примеры моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)карбамоильных групп включают трифторметилкарбамоил, 1,1,1-трифторэтилкарбамоил и дитрифторметилкарбамоил.

[0112]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-арилкарбамоильная группа» обозначает карбамоильную группу, в которой один или два атома водорода при атоме азота описанной выше «карбамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -CONR⁷R⁸») заменены на описанные выше «арильные группы». Примеры моно-/ди-арилкарбамоильных групп включают «моно-/ди-C_6-14 арилкарбамоильную группу».

[0113]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, конкретные примеры «моно-/ди-C_6-14 арилкарбамоильных групп» включают фенилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил, дифенилкарбамоил и 2-нафтилфенилкарбамоил.

[0114]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-аралкилкарбамоильная группа» обозначает карбамоильную группу, в которой один или два атома водорода при атоме азота описанной выше «карбамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -CONR⁷R⁸») заменены на описанные выше «аралкильные группы». Примеры моно-/ди-аралкилкарбамоильных групп включают «моно-/ди-C_7-20 аралкилкарбамоильную группу».

[0115]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, конкретные примеры «моно-/ди-C_7-20 аралкилкарбамоильных групп» включают бензилкарбамоил и дибензилкарбамоил.

[0116]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-гетероциклическая карбамоильная группа» обозначает карбамоильную группу, в которой один или более атомов водорода при атоме азота описанной выше «карбамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -CONR⁷R⁸») заменены на описанные выше «гетероциклические группы». Примеры фрагмента «гетероциклического кольца», входящего в состав «моно-ди-гетероциклической карбамоильной группы», включают «гетероарильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарильную группу» и «неароматическую гетероциклическую группу», которые приведены выше при описании «гетероциклической группы».

[0117]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-гетероциклических карбамоильных групп» включают «моно-/ди-гетероарилкарбамоильную группу», «моно-/ди-частично гидрированную конденсированную гетероарилкарбамоильную группу» и «моно-/ди-неароматическую гетероциклическую карбамоильную группу».

[0118]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-гетероарилкарбамоильных групп», «моно-/ди-частично гидрированных конденсированных гетероарилкарбамоильных групп» и «моно-/ди-неароматических гетероциклических карбамоильных групп» включают пиридилкарбамоил, индолилкарбамоил, тетрагидропиранилкарбамоил, дипиридилкарбамоил, бензофуранилпиридилкарбамоил, фуранилпиперидинилкарбамоил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинкарбамоил и дитетрагидрохинолилкарбамоил.

[0119]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-алкилсульфамоильная группа» обозначает сульфамоильную группу, в которой один или два атома водорода описанной выше «сульфамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -SO₂NR⁷R⁸») заменены на описанные выше «алкильные группы». Примеры моно-/ди-алкилсульфамоильных групп включают «моно-/ди-C_1-6 алкилсульфамоильную группу».

[0120]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-C_1-6 алкилсульфамоильных групп» включают метил сульфамоил, этилсульфамоил, пропилсульфамоил, изопропилсульфамоил, бутилсульфамоил, изобутилсульфамоил, пентилсульфамоил, изопентилсульфамоил, гексилсульфамоил, изогексилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, дипропилсульфамоил, диизопропилсульфамоил, дибутилсульфамоил, дипентилсульфамоил, этилметилсульфамоил, метилпропилсульфамоил, этилпропилсульфамоил, бутилметилсульфамоил, бутилэтилсульфамоил и бутилпропилсульфамоил.

[0121]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-циклоалкилсульфамоильная группа» обозначает сульфамоильную группу, в которой один или два атома водорода описанной выше «сульфамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе -SO₂NR⁷R⁸») заменены на описанные выше «циклоалкильные группы». Примеры моно-/ди-циклоалкилсульфамоильных групп включают «моно-/ди-C_3-8 циклоалкилсульфамоильную группу».

[0122]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-C_3-8 циклоалкилсульфамоильных групп» включают циклопропилсульфамоил, циклобутилсульфамоил, циклопентилсульфамоил и циклогексилсульфамоил.

[0123]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)сульфамоильная группа» обозначает заместитель, в котором фрагмент «C_1-6 алкильной группы», входящий в состав описанной выше «моно-/ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы», необязательно замещен одним-пятью атомами галогенов. Примеры моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)сульфамоильных групп включают трифторметилсульфамоил, 1,1,1-трифторэтилсульфамоил и дитрифторметилсульфамоил.

[0124]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-арилсульфамоильная группа» обозначает сульфамоильную группу, в которой один или два атома водорода описанной выше «сульфамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -SO₂NR⁷R⁸») заменены на описанные выше «арильные группы». Примеры моно-/ди-арилсульфамоильных групп включают «моно-/ди-C_6-14 арилсульфамоильную группу».

[0125]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-C_6-14 арилсульфамоильных групп» включают фенилсульфамоил, 2-нафтилсульфамоил, дифенилсульфамоил и 2-нафтилфенилсульфамоил.

[0126]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-аралкилсульфамоильная группа» обозначает сульфамоильную группу, в которой один или два атома водорода описанной выше «сульфамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -SO₂NR⁷R⁸») заменены на описанные выше «аралкильные группы». Примеры моно-/ди-аралкилсульфамоильных групп включают «моно-/ди-C_7-20 аралкилсульфамоильную группу».

[0127]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-C_7-20 аралкилсульфамоильных групп» включают бензилсульфамоил и дибензилсульфамоил.

[0128]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «моно-/ди-гетероциклическая сульфамоильная группа» обозначает сульфамоильную группу, в которой один или два атома водорода описанной выше «сульфамоильной группы» (или R⁷ и R⁸ в «группе: -SO₂NR⁷R⁸») заменены на описанные выше «гетероциклические группы». Примеры фрагмента «гетероциклического кольца», входящего в состав «моно-/ди-гетероциклической сульфамоильной группы», включают «гетероарильную группу», «частично гидрированную конденсированную гетероарильную группу» и «неароматическую гетероциклическую группу», приведены выше при описании «гетероциклической группы».

[0129]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-гетероциклических сульфамоильных групп» включают «моно-/ди-гетероарилсульфамоильную группу», «моно-/ди-частично гидрированную конденсированную гетероарилсульфамоильную группу» и «моно-/ди-неароматическую гетероциклическую сульфамоильную группу».

[0130]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры «моно-/ди-гетероарилсульфамоильных групп», «моно-/ди-частично гидрированных конденсированных гетероарилсульфамоильных групп» и «моно-/ди-неароматических гетероциклических сульфамоильных групп» включают пиридилсульфамоил, индолилсульфамоил, тетрагидропиранилсульфамоил, дипиридилсульфамоил, бензофуранилпиридилсульфамоил, фуранилпиперидинилсульфамоил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинилсульфамоил и дитетрагидрохинолилсульфамоил.

[0131]

[1-1]

Предпочтительное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; а каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0132]

[1-1-2]

Более предпочтительно, соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо А и конденсированное кольцо В в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR^7AR^8A или группу -CONR^7AR^8A, причем каждый R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, C_2-7 алканоильной группы, гидрокси-C_2-7 алканоильной группы, галогенированной C_2-7 алканоильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы и галогенированной C_1-6 алкилсульфонильной группы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0133]

[1-1-2-2]

Еще более предпочтительно, соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны для приведенного выше варианта реализации [1-1-2]; и каждый R¹ независимо представляет собой C_2-7 алканоильную группу и имеет такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-1-2], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0134]

[1-1-3]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 1 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0135]

[1-1-3-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-1-3]; p представляет собой целое число от 0 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой C_2-7 алканоильную группу и имеет такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-1-3], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0136]

[1-1-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; и каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, более конкретно R¹ представляет собой фтор, хлор, бром, цианогруппу, метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, винильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0137]

[1-1-4-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-1-4]; p представляет собой целое число от 0 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_2-7 алканоильную группу и имеет такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-1-4], более конкретно R¹ представляет собой фтор, хлор, бром, цианогруппу, метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, винильную группу, ацетильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0138]

[1-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0139]

[1-2-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0140]

[1-2-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, более конкретно R² представляет собой атом водорода, метальную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0141]

[1-2-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, более конкретно R² представляет собой метальную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0142]

[1-3]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и каждый R³ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0143]

[1-3-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число от 0 до 3; и каждый R³ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0144]

[1-3-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число от 0 до 2; и каждый R³ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0145]

[1-3-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; и каждый R³ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или цианогруппу, более конкретно R³ представляет собой фтор, хлор, цианогруппу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0146]

[1-3-5]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; и R³ представляет собой атом галогена, более конкретно R³ представляет собой фтор, хлор и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0147]

[1-4]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁴ представляет собой атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -CON⁷R⁸, группу -NR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1], C_6-14 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, причем C_3-8 циклоалкильная группа, C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, представляющие собой R⁴, необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы, галогенированной C_1-6 алкоксильной группы, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, группы -CONR⁷R⁸, группы -NR⁷R⁸, причем R⁷ R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1], C_6-14 арильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклической группы и 5-7-членной моноциклической гетероарильной группы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0148]

[1-4-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁴ представляет собой атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A имеют такие же определения, что и R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2], C_6-14 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, при этом C_3-8 циклоалкильная группа, C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, которые представляют собой R⁴, необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы, галогенированной C_1-6 алкоксильной группы, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, группы -CONR^7AR^8A, группы -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что и R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2], C_6-14 арильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклической группы и 5-7-членной моноциклической гетероарильной группы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0149]

[1-4-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁴ представляет собой атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, C_6-14 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, причем C_3-8 циклоалкильная группа, C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, которые представляют собой R⁴, необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы, галогенированной C_1-6 алкоксильной группы, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, группы -CONR^7AR^8A, группы -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что и R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2], C_6-14 арильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклической группы и 5-7-членной моноциклической гетероарильной группы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0150]

[1-4-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁴ представляет собой атом галогена, C_6-14 арильную группу или 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем C_6-14 арильная группа и 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которые представляют собой R⁴, необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы и C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, в частности R⁴ представляет собой хлор, бром, фенильную группу, пирролидинильную группу или морфолинильную группу, причем каждая фенильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из фтора, метальной группы, метоксигруппы и метоксиметильной группы, более конкретно R⁴ представляет собой хлор, бром, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метоксиметилфенил, 3-метоксиметилфенил, 4-метоксиметилфенил, пирролидинил, 2-фторпирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метилпирролидинил, 3-метилпирролидинил, 2-трифторметилпирролидинил, 3-трифторметилпирролидинил, 2-метоксипирролидинил, 3-метоксипирролидинил, 2-метоксиметилпирролидинил, 3-метоксиметилпирролидинил, 2-фторморфолинил, 3-фторморфолинил, 3,5-дифторморфолинил, 2,6-дифторморфолинил, 2-метилморфолинил, 3-метилморфолинил, 3,5-диметилморфолинил, 2,6-диметилморфолинил, 2-метоксиметилморфолинил, 3-метоксиметилморфолинил, 3,5-ди(метоксиметил)морфолинил, 2,6-ди(метоксиметил)морфолинил и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0151]

[1-4-4-2]

Еще более конкретно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-4-4]; и R⁴ представляет собой атом галогена, C_1-6 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, причем C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, которые представляют собой R⁴, необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы и C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, в частности R⁴ представляет собой хлор, бром, фенильную группу, пиридинильную группу, пирролидинильную группу или морфолинильную группу, причем каждая фенильная группа, пиридинильная группа, пирролидинильная группа и морфолинильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из фтора, метальной группы, метоксигруппы и метоксиметильной группы, более конкретно R⁴ представляет собой хлор, бром, фенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метоксиметилфенил, 3-метоксиметилфенил, 4-метоксиметилфенил, пирролидинил, 2-фторпирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метилпирролидинил, 3-метилпирролидинил, 2-трифторметилпирролидинил, 3-трифторметилпирролидинил, 2-метоксипирролидинил, 3-метоксипирролидинил, 2-метоксиметилпирролидинил, 3-метоксиметилпирролидинил, 2-фторморфолинил, 3-фторморфолинил, 3,5-дифторморфолинил, 2,6-дифторморфолинил, 2-метилморфолинил, 3-метилморфолинил, 3,5-диметилморфолинил, 2,6-диметилморфолинил, 2-метоксиметилморфолинил, 3-метоксиметилморфолинил, 3,5-ди(метоксиметил)морфолинил, 2,6-ди(метоксиметил)морфолинил и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0152]

[1-4-5]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где р, q, Z, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁴ представляет собой C_6-14 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, причем C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, которые представляют собой R⁴, необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксильной группы и C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, в частности R⁴ представляет собой фенил, 2-пиридинил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метилпирролидинил, 2-трифторметилпирролидинил, 2-метоксиметилпирролидинил или 2,6-диметилморфолинил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0153]

[1-5]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0154]

[1-5-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0155]

[1-5-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу, более конкретно R⁵ представляет собой атом водорода, фтор, метальную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0156]

[1-5-4]

Особенно предпочтительно, соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, кольцо A и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена, более конкретно R⁵ представляет собой атом водорода, фтор и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0157]

[1-6]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A, представленное общей частичной структурной формулой (II):

[Формула 7]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 8]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0158]

[1-6-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где р, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 9]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 10]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0159]

[1-6-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где р, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 11]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 12]

и R⁶ представляет собой атом водорода, алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0160]

[1-6-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 13]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 14]

и R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, более конкретно R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0161]

[1-6-5]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и конденсированное кольцо B в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; кольцо A и R⁶ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-6-4]; и в частности кольцевая группа А, в которой объединены описанные и определенные выше p, R¹ и кольцо A, представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4,5-диметилтиазол-2-ильную группу, 4-трет-бутилтиазол-2-ильную группу, 4-этилтиазол-2-ильную группу, 4-цианотиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-бром-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-метилтиазол-2-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, 2,5-диметилтиазол-4-ильную группу, 2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-(1-гидроксиэтил)-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-ацетил-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-бром-2-метилтиазол-4-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, 3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиримидин-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 2,5,6-триметилпиримидин-4-ильную группу, 2,5-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметоксипиримидин-4-ильную группу, 2-метилпиримидин-4-ильную группу, 2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлорпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-6-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метоксипиримидин-4-ильную группу, 6-метилпиримидин-4-ильную группу, 6-меткоси-5-метилпиримидин-4-ильную группу, 4-метилпиридазин-3-ильную группу, 5-метилпиридазин-3-ильную группу, 6-метилпиридазин-3-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метилпиридин-2-ильную группу, 3-метоксипиридин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-цианопиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-(трифторметил)пиридин-2-ильную группу, 6-цианопиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 6-метоксипиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3-метилпиразин-2-ильную группу, 3-метоксипиразин-2-ильную группу, 5-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу или 6-метоксипиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0162]

[1-7]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где р, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и кольцо A в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число от 0 до 3; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III):

[Формула 15]

выбрано из группы, состоящей из:

[Формула 16]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0163]

[1-7-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и кольцо A в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число от 0 до 2; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III):

[Формула 17]

выбрано из группы, состоящей из:

[Формула 18]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0164]

[1-7-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и кольцо A в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III):

[Формула 19]

выбрано из группы, состоящей из:

[Формула 20]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0165]

[1-7-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и кольцо A в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III):

[Формула 21]

выбрано из группы, состоящей из:

[Формула 22]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0166]

[1a]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное формулой (I):

[Формула 23]

где p, q, Z, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III), в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0167]

[1a-1]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 3; Z представляет собой N или CR⁵; R¹ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-1]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу; R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4]; R⁵ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-5]; кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), и R⁶ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-6]; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III), имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0168]

[1a-1-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число от 0 до 2; Z представляет собой N или CR⁵; R¹ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-1-2-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу; R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-2]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-2]; R⁵ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-5-2]; кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), и R⁶ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-6-2]; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III), имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-2], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0169]

[1a-1-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где р представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; Z представляет собой N или CR⁵; R¹ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-1-3-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу; R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-3]; R⁵ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-5-3]; кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), и R⁶ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-6-3]; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III), имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-3], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0170]

[1a-1-4]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где р представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; Z представляет собой N или CR⁵; R¹ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-1-4-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу; R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-4]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-4-2]; R⁵ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-5-4]; кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), и R⁶ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-6-4]; и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III), имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-4], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0171]

[1а-1-5]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), и конденсированное кольцо B, представленное частичной структурной формулой (III), в формуле (I) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1а-1-4]; и в частности кольцевая группа А, в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A, представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4,5-диметилтиазол-2-ильную группу, 4-трет-бутилтиазол-2-ильную группу, 4-этилтиазол-2-ильную группу, 4-цианотиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-бром-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-метилтиазол-2-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, 2,5-диметилтиазол-4-ильную группу, 2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-(1-гидроксиэтил)-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-ацетил-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-бром-2-метилтиазол-4-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, 3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиримидин-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 2,5,6-триметилпиримидин-4-ильную группу, 2,5-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметоксипиримидин-4-ильную группу, 2-метилпиримидин-4-ильную группу, 2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлорпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-6-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метоксипиримидин-4-ильную группу, 6-метилпиримидин-4-ильную группу, 6-метокси-5-метилпиримидин-4-ильную группу, 4-метилпиридазин-3-ильную группу, 5-метилпиридазин-3-ильную группу, 6-метилпиридазин-3-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метилпиридин-2-ильную группу, 3-метоксипиридин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-цианопиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-(трифторметил)пиридин-2-ильную группу, 6-цианопиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 6-метоксипиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3-метилпиразин-2-ильную группу, 3-метоксипиразин-2-ильную группу, 5-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу или 6-метоксипиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0172]

[1-8]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], представленное выше формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-a):

[Формула 24]

где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-a) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфинильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 25]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 26]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0173]

[1-8-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-а), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-а) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 27]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 28]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0174]

[1-8-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-a) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -CONR^7AR^8A или группу -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что и R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 29]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 30]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0175]

[1-8-3-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где p, q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), в формуле (I-a) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-3]; и каждый R¹ независимо представляет собой гидрокси-C_1-6 алкильную группу и имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-8-3], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0176]

[1-8-4]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-a) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу или C_1-6 алкилсульфонильную группу;

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 31]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 32]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0177]

[1-8-4-2]

Кроме того, предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A', представленное на частичной структурной формуле (II'), в формуле (I-а) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-4]; р представляет собой целое число от 0 до 2; и каждый R¹ независимо представляет собой гидрокси-C_1-6 алкильную группу и имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-8-4], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0178]

[1-8-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-а) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; и каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, более конкретно R¹ представляет собой хлор, бром, цианогруппу, метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, этоксиэтильную группу и т.д.;

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 33]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 34]

и R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, в частности R⁶ представляет собой атом водорода, метальную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0179]

[1-8-5-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где q, Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), в формуле (I-a) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-5]; р представляет собой целое число от 0 до 2; и каждый R¹ независимо представляет собой гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_2-7 алканоильную группу и имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-8-5], более конкретно R¹ представляет собой хлор, бром, цианогруппу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, этоксиэтильную группу, ацетильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0180]

[1-8-6]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A' в формуле (I-a) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-5-2]; и в частности кольцевая группа A', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A', представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4,5-диметилтиазол-2-ильную группу, 4-трет-бутилтиазол-2-ильную группу, 4-цианотиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-бром-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-метилтиазол-2-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, 2,5-диметилтиазол-4-ильную группу, 2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-(1-гидроксиэтил)-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-ацетил-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-бром-2-метилтиазол-4-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, 3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0181]

[1-8а]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], приведенное выше на формуле (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-a):

[Формула 35]

где q, Z, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в формуле (I-а) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p, R¹, R⁶ и A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0182]

[1-8а-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-а), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0183]

[1-8а-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-2]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-2]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-2]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-2]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-3-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0184]

[1-8а-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-3]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-3]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-3]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-4-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0185]

[1-8а-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-4]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-4]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8-5-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, более конкретно R² представляет собой метальную группу и т.д.; и R⁴ представляет собой C_6-14 арильную группу или 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем C_6-14 арильная группа и 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, представляющие собой R⁴, необязательно замещены одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкоксильной группы и C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильной группы, в частности R⁴ представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, пирролидинил, 2-фторпирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метоксипирролидинил, 3-метоксипирролидинил, 2-метоксиметилпирролидинил, 3-метоксиметилпирролидинил и т.д., и предпочтительно представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-метоксифенил, пирролидинил или 2-метоксиметилпирролидинил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0186]

[1-8а-6]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-8а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-a), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A' имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-8а-5]; и в частности кольцевая группа A', в которой объединены определенные и описанные выше р, R¹ и кольцо A', представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4,5-диметилтиазол-2-ильную группу, 4-трет-бутилтиазол-2-ильную группу, 4-цианотиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-бром-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-метилтиазол-2-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, 2,5-диметилтиазол-4-ильную группу, 2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-(1-гидроксиэтил)-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-ацетил-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-бром-2-метилтиазол-4-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, 3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0187]

[1-9]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], приведенное выше на формуле (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-b):

[Формула 36]

где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 2; q представляет собой целое число от 0 до 3; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфинильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 37]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 38]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0188]

[1-9-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 2; q представляет собой целое число от 0 до 3; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 39]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 40]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0189]

[1-9-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 2; q представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -CONR^7AR^8A или группу -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что и R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 41]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 42]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[190]

[1-9-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; q представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу или C_1-6 алкилсульфонильную группу;

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 43]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 44]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0191]

[1-9-4-2]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-4]; и р представляет собой целое число от 0 до 2, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0192]

[1-9-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу, более конкретно R¹ представляет собой хлор, метальную группу, этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и т.д.;

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 45]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 46]

и R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, более конкретно R⁶ представляет собой атом водорода, метальную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0193]

[1-9-5-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где q, Z, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-5]; p представляет собой целое число от 0 до 2; кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 47]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 48]

и R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-6 ив алкильную группу, более конкретно R⁶ представляет собой атом водорода, метальную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0194]

[1-9-6]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A' в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-5-2]; и в частности кольцевая группа A', в которой объединены определенные и описанные выше р, R¹ и кольцо A', представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-этилтиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0195]

[1-9а]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], приведенное выше на формуле (I) предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-b):

[Формула 49]

где q, Z, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в формуле (I-b) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0196]

[1-9а-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0197]

[1-9а-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-2]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-2]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-2]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-2]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-3]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0198]

[1-9а-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-3]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-3]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-3]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное следующей структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-4-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0199]

[1-9а-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-4]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-4]; p, R¹, R⁶ и кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9-5-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, более конкретно R² представляет собой метальную группу и т.д.; и R⁴ представляет собой C_6-14 арильную группу или 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем каждая C_6-14 арильная группа и 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, если представляет собой R⁴, необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкильной группы и C_1-6 алкоксильной группы, в частности R⁴ представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, пирролидинил, 2-фторпирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метоксипирролидинил, 3-метоксипирролидинил, 2-метилпирролидинил, 3-метилпирролидинил, морфолинил, 2-метилморфолинил, 3-метилморфолинил, 2,6-диметилморфолинил, 3,5-диметилморфолинил и т.д., и R⁴ предпочтительно представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метилпирролидинил или 2,6-диметилморфолинил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0200]

[1-9а-6]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-9а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-b), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и кольцо A' имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-9а-5]; и в частности кольцевая группа A', в которой объединены определенные и описанные выше р, R¹ и кольцо A', представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-этилтиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу или 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0201]

[1-10]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], приведенное выше на формуле (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-c):

[Формула 50]

где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 4; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфинильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 51]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 52]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0202]

[1-10-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-c), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 4; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CON⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 53]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 54]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0203]

[1-10-2-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где p, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-2]; и q представляет собой целое число от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0204]

[1-10-3]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 3; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -CONR^7AR^8A или группу -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что и R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 55]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 56]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0205]

[1-10-3-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где p, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-3]; и q представляет собой целое число от 0 до 2, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0206]

[1-10-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; р представляет собой целое число от 1 до 3; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу или C_1-6 алкилсульфонильную группу; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 57]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 58]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0207]

[1-10-4-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-4]; p представляет собой целое число от 0 до 3; и q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0208]

[1-10-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где q, Z, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; р представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; каждый R¹ независимо представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, и более конкретно R¹ представляет собой метальную группу, метоксигруппу и т.д.; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 59]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 60]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0209]

[1-10-5-2]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где Z, R², R³, R⁴, R⁵, R⁵ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-5]; р представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, C_1-6 алкильную группу, цианогруппу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, более конкретно R¹ представляет собой фтор, цианогруппу, метальную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу и т.д.; или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0210]

[1-10-6]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'' в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-5-2]; и в частности кольцевая группа A'', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A'', представляет собой 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-цианопиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 6-метоксипиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу или 6-метилпиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0211]

[1-10а]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], приведенное выше на формуле (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-c):

[Формула 61]

где q, Z, R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-c) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p, R¹, R⁶ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0212]

[1-10а-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-c), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-2-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0213]

[1-10а-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10а] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-2]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-2]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-2]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-2]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-3-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0214]

[1-10а-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10а] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-c), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-3]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-3]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-3]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-4-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0215]

[1-10а-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-c), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-4]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-4]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10-5-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, и более конкретно R² представляет собой метальную группу и т.д.; и R⁴ представляет собой C_6-14 арильную группу или 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем каждая C_6-14 арильная группа и 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, представляющая собой R⁴, необязательно замещена одним или двумя атомами галогенов, и в частности R⁴ представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, пирролидинил, 2-фторпирролидинил, 3-фторпирролидинил и т.д., и предпочтительно R⁴ представляет собой фенил, 3-фторфенил или пирролидинил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0216]

[1-10а-6]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-10а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-c), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'' имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-10а-5]; и в частности кольцевая группа A'', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A'', представляет собой 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-цианопиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 6-метоксипиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу или 6-метилпиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0217]

[1-11]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], представленное выше формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-d):

[Формула 62]

где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 3; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфинильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 63]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 64]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0218]

[1-11-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, приведенное выше на формуле (I-d), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 3; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 65]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 66]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0219]

[1-11-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную С_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-С_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -CONR^7AR^8A или группу -NR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что R^7A и R^8A в приведенном выше варианте реализации [1-1-2];

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 67]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 68]

I

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0220]

[1-11-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 1 до 3; q представляет собой целое число от 0 до 2; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу или C_1-6 алкилсульфонильную группу; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 69]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 70]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0221]

[1-11-4-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-4]; p представляет собой целое число от 0 до 3; и q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0222]

[1-11-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, представленное выше для варианта реализации (I-d), где Z, R², R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p представляет собой целое число от 1 до 3; q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, и более конкретно R¹ представляет собой фтор, хлор, цианогруппу, метальную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу и т.д.;

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 71]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 72]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0223]

[1-11-5-2]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-4]; p представляет собой целое число от 0 до 3; и q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0224]

[1-11-6]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'' в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-5-2]; и в частности кольцевая группа A'', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A'', представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 2,5,6-триметилпиримидин-4-ильную группу, 2,5-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметоксипиримидин-4-ильную группу, 2-метилпиримидин-4-ильную группу, 2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлорпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-6-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метоксипиримидин-4-ильную группу, 6-метилпиримидин-4-ильную группу, 6-метокси-5-метилпиримидин-4-ильную группу, 4-метилпиридазин-3-ильную группу, 5-метилпиридазин-3-ильную группу, 6-метилпиридазин-3-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метоксипиридин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-цианопиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-(трифторметил)пиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3-метилпиразин-2-ильную группу, 3-метоксипиразин-2-ильную группу, 5-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу или 6-метоксипиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0225]

[1-11а]

Соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1], представленное выше формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I-d):

[Формула 73]

где q, Z, R³, R⁴ и R⁵ в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1]; p, R¹, R⁶ и кольцо A'' представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0226]

[1-11а-2]

Предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0227]

[1-11а-3]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-2]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-2]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-2]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-2]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-3]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0228]

[1-11а-4]

Еще более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-3]; R⁴ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-4-3]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-3]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-3]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-4-2]; и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0229]

[1-11а-5]

Особенно предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где R³ имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-3-4]; Z и R⁵ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-5-4]; q имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [1-7-4]; p, R¹ и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11-5-2]; R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, и более конкретно R² представляет собой метальную группу и т.д.; и R⁴ представляет собой C_6-14 арильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, причем каждая C_6-14 арильная группа, 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа и 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа, представляющая собой R⁴, необязательно замещена одним или двумя атомами галогенов, C_1-6 алкильными группами или галогенированными C_1-6 алкильными группами, и в частности R⁴ представляет собой фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, пирролидинил, 2-фторпирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-метилпирролидинил, 3-метилпирролидинил, 2-трифторметилпирролидинил, 3-трифторметилпирролидинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 2-пиридинил и т.д., и предпочтительно R⁴ представляет собой фенил, 2-метилфенил, 4-фторфенил, пирролидинил, 2-метилпирролидинил, 3-фторпирролидинил, 2-трифторметилпирролидинил или 3-пиридинил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0230]

[1-11а-6]

Более предпочтительно соединение согласно приведенному выше варианту реализации [1-11а] представляет собой соединение, представленное выше формулой (I-d), где p, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и кольцо A'' в формуле (I-d) имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [1-11а-5]; и в частности кольцевая группа A'', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A'', представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 2,5,6-триметилпиримидин-4-ильную группу, 2,5-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметоксипиримидин-4-ильную группу, 2-метилпиримидин-4-ильную группу, 2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлорпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-6-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метоксипиримидин-4-ильную группу, 6-метилпиримидин-4-ильную группу, 6-метокси-5-метилпиримидин-4-ильную группу, 4-метилпиридазин-3-ильную группу, 5-метилпиридазин-3-ильную группу, 6-метилпиридазин-3-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метоксипиридин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-цианопиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-(трифторметил)пиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3-метилпиразин-2-ильную группу, 3-метоксипиразин-2-ильную группу, 5-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу или 6-метоксипиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0231]

[1-12]

Согласно приведенному выше описанию варианты реализации от [1-1] до [1-11a-6] согласно настоящему изобретению, предпочтительные варианты реализации, а также определения заместителей объединены соответствующим образом, в результате чего формально можно получать предпочтительные варианты реализации соединения согласно приведенному выше варианту реализации [1], приведенного выше на формуле (I).

[0232]

[2]

Второй вариант реализации настоящего изобретения проиллюстрирован в качестве примера перечисленными ниже соединениями, которые являются предпочтительными соединениями согласно приведенному выше варианту реализации [1], представленными выше на формуле (I), или их фармацевтически приемлемыми солями или сольватами или оптическими изомерами. Следует отметить, что названия следующих соединений получены на основе англоязычных названий, полученных согласно программе химической номенклатуры Cambridge Soft Chem BioDraw Ultra 12.0.2.1076.

[0233]

[0234]

В соединении, представленном выше формулой (I), амидная связь представляет собой связь, которая может превращаться в связь имидной кислоты в результате таутомерии протона, и получаемый таутомер включен в приведенную выше формулу (I).

Относительное содержание указанных структур может быть различным в зависимости от состояния соединения, представленного формулой (I), то есть твердого состояния или состояния, при котором соединение растворено в жидкости.

[Формула 74]

[0235]

Предполагается, что описание любого данного конкретного таутомера для любой данной структурной формулы, приведенной в настоящей заявке, не ограничивает таутомер любым данным конкретным таутомером, но означает, что любой данный конкретный таутомер соответствует целому набору таутомеров.

[0236]

В частности, если соединение согласно примеру 1.1, например, называется «1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид», то его таутомер, 1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбимидная кислота (которая может иметь E-форму и Z-форму, между которыми в этом случае различия не существенны), также включена как соединение согласно примеру 1.1.

[0237]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, замещение циклической группы переменным заместителем означает, что переменный заместитель не связан с конкретным атомом углерода циклической группы или конкретной NH-группой, входящей в состав циклической группы. Например, это означает, что переменный заместитель R^x в следующей формуле A может быть присоединен в качестве заместителя к любому из атомов углерода i, ii, iii и iv, изображенных на формуле A; переменный заместитель R^y в следующей формуле B может быть присоединен в качестве заместителя к любому из атомов углерода v и vi, изображенных на формуле B; и переменный заместитель R^z в следующей формуле C может быть присоединен в качестве заместителя к любому из атомов углерода vii, viii, ix и х, изображенных на формуле C.

[Формула 75]

[0238]

[3] Третий вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента по меньшей мере одной соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

[0239]

[4] Четвертый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из определенных типов психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушение моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративное нарушение, расстройство с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам, при этом фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и сольват в количестве, которое является эффективным для лечения заболевания или состояния.

[0240]

Примеры «психических нарушений и состояний», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) параноидальную, гебефреническую, кататоническую, недифференцированную или остаточную шизофрению, (2) шизофреноформное расстройство, (3) параноидальное или депрессивное шизоаффективное расстройство, (4) параноидальное расстройство, (5) психическое расстройство, вызванное химическими веществами, например, психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, коноплей, кокаином, галлюциногенным наркотическим средством, ингалируемым средством, опиоидом или фенциклидином, (6) параноидальное расстройство личности и (7) шизотипическое расстройство личности. Тем не менее, психические расстройства и состояния не ограничены указанными расстройствами.

[0241]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, примеры симптомов «шизофрении и шизофреноформного расстройства» включают (1) позитивные симптомы, негативные симптомы и бредовые и/или галлюциногенные симптомы, связанные с указанным расстройством, (2) дезорганизованную речь (частую сбивчивую или разорванную речь), (3) сглаживание проявления эмоций (значительное снижение широты и силы выражения эмоций), (4) алогию (снижение уровня и количества речи), (5) ангедонию (исчезновение/потерю чувства радости), (6) неадекватный аффект, (7) дисфорию (например, депрессию, тревогу и ярость), (8) потерю мотивации, (9) асоциальность (потерю способности получать удовлетворения от социального взаимодействия) и (10) часть расстройства когнитивной функции. Тем не менее, шизофрения и шизофреноформное расстройство не ограничены указанными расстройствами.

[0242]

Примеры «нарушений моторной функции», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) болезнь Хантингтона и дискинезию, связанную с терапией с использованием агониста дофамина, (2) болезнь Паркинсона, (3) синдром беспокойных ног (СБН) и (4) наследственное дрожание. Тем не менее, нарушения моторной функции не ограничены указанными нарушениями.

[0243]

Примеры «других нарушений», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) обсессивно-компульсивное расстройство, (2) синдром Туретта и (3) тиковое расстройство. Тем не менее, другие нарушения не ограничены указанными нарушениями.

[0244]

Примеры «тревожных расстройств», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) паническое расстройство, (2) агорафобию, (3) специфические фобии, (4) социофобии, (5) обсессивно-компульсивное расстройство, (6) посттравматическое стрессовое расстройство, (7) острое стрессовое расстройство и (8) генерализованное тревожное расстройство. Тем не менее, тревожные расстройства не ограничены указанными нарушениями.

[0245]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «привыкание к лекарственным средствам» обозначает аномальное влечение к лекарственным средствам. В целом, привыкание к лекарственным средствам характеризуется расстройством мотивации, таким как влечение к приему желаемого лекарственного средства и эпизод сильного влечения к лекарственным средствам. Примеры привыкания к лекарственным средствам включают привыкание к спирту, амфетамину, кокаину и опиуму.

[0246]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «дефицит внимания и/или когнитивной функции», рассматриваемый в контексте «нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции», означает, снижение одной или более когнитивных функций, таких как память, интеллектуальный потенциал, способность к обучению и логическое восприятие, у конкретного индивидуума ниже нормального уровня, если сравнивать с другими индивидуумами того же возраста. Кроме того, термин «дефицит внимания и/или когнитивной функции» обозначает снижение функции у любого данного конкретного индивидуума, если рассматривать один или более когнитивных аспектов, например, вызванное возрастным снижением когнитивной функции.

[0247]

Примеры «нарушений с дефицитом внимания и/или когнитивной функции», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) деменцию, такую как болезнь Альцгеймера, множественный инфаркт мозга, алкогольная деменция или другая деменция, связанная с приемом лекарственных средств, деменция, связанная с интракраниальной опухолью или повреждением мозга, деменция, связанная с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменция, связанная со СПИД, (2) делирий, (3) амнестическое расстройство, (4) посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), (5) задержку психического развития, (6) нарушение обучаемости, такое как дислексия, неспособность к изучению математики или расстройство письма, (7) гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ГРДВ) и (8) возрастное снижение когнитивной функции. Тем не менее, нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции не ограничены указанными нарушениями.

[0248]

Примеры «расстройств настроения» и «эпизодов смены настроения», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) большой депрессивный эпизод (умеренной, средней или тяжелой степени), маниакальный эпизод, смешанный аффективный эпизод и гипоманиакальный эпизод, (2) атипичную депрессию, (3) меланхолическую депрессию, (4) кататоническую депрессию, (5) послеродовой эпизод смены настроения, (6) постапоплектическую депрессию, (7) большое депрессивное расстройство, (8) дистимическое расстройство/дистимию, (9) малое депрессивное расстройство, (10) предменструальное дисфорическое расстройство, (12) постшизофреническое депрессивное расстройство, (13) большое депрессивное расстройство, сопровождающее параноидальное расстройство или психическое расстройство, такое как шизофрения, (14) биполярное расстройство, такое как биполярное расстройство I типа и биполярное расстройство II типа, и (15) циклотимическое расстройство. Тем не менее, расстройства настроения и эпизоды смены настроения не ограничены указанными нарушениями.

[0249]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «нейродегенеративное нарушение или состояние» обозначает нарушение функции нервной системы или схожее состояние, вызванное потерей функции нейронов и/или гибелью нейронов центральной нервной системы. Примеры способов лечения указанных выше нарушений и состояний включают введение лекарственного средства для усиления функции поврежденных или нормально функционирующих нейронов и для предотвращения таким образом потери функции нейронов и/или гибели нейронов, находящихся в критическом состоянии, и/или для компенсации критической потери функции, вызванной указанной дисфункцией нейронов или гибелью нейронов, при указанном выше нарушении или состоянии.

[0250]

Примеры «нейродегенеративных нарушений и состояний», которые можно подвергать лечению согласно настоящему изобретению, включают (1) болезнь Паркинсона, (2) болезнь Хантингтона, (3) деменцию, такую как болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, деменция, связанная со СПИД и лобно-височная деменция, (4) нейродегенерацию, связанную с повреждением мозга, (5) нейродегенерацию, связанную с инсультом, и нейродегенерацию, связанную с инфарктом мозга, (6) нейродегенерацию, вызванную гипогликемией, (7) нейродегенерацию, связанную с приступом эпилепсии, (8) нейродегенерацию, связанную с привыканием к нейротоксинам, (9) множественную системную атрофию и (10) нейродегенерацию стриатальных средних шипиковых нейронов. Тем не менее, нейродегенеративные нарушения и состояния не ограничены указанными нарушениями.

[0251]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «привыкание к нейротоксинам» обозначает интоксикацию нейротоксином. Нейротоксин представляет собой любое данное химическое вещество или вещество, которое может вызывать гибель нервных клеток, то есть неврологическое повреждение. Примеры нейротоксинов включают спирт. Если беременная женщина злоупотребляет алкоголем, новорожденный ребенок может страдать от алкогольной интоксикации и неврологического повреждения, которые рассматривают как алкогольный синдром плода. Другие примеры нейротоксинов включают каиновую кислоту, домоевую кислоту, акромеловую кислоту, определенные типы сельскохозяйственных химических веществ (например, дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ)), определенные типы инсектицидов (например, фосфорорганические кислоты), летучие органические растворители (например, толуол), металлы (например, свинец, ртуть, мышьяк, фосфор и алюминий), определенные типы боевых химических веществ (например, Агент Оранж, представляющий собой дефолиант, и нервнопаралитический газ) и нейротоксичные противоопухолевые агенты. Тем не менее, нейротоксины не ограничены указанными веществами.

[0252]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «лечить», используемый в контексте фразы «лечить заболевание или состояние», обозначает восстановление, ослабление или подавление прогрессирования «заболевания или состояния» или одного или более «заболеваний или состояний». Кроме того, согласно настоящему описанию термин «лечить» также включает в зависимости от состояния пациента предотвращение «заболевания или состояния», которое включает предотвращение проявления «заболевания или состояния» или проявления любых данных симптомов, связанных с «заболеванием или состоянием», и снижение тяжести «заболевания или состояния» или любых данных симптомов, связанных с «заболеванием или состоянием», до их проявления. Согласно настоящему описанию термин «лечить» включает предотвращение и снижение рецидивов определенного «заболевания или состояния».

[0253]

[5] Пятый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из определенных типов психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративные нарушения, нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам, где фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и сольват в количестве, которое является эффективным для ингибирования PDE10.

[0254]

[6] Шестой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой агент для предотвращения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из определенных типов психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративные нарушения, нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам, где агент содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль ил сольват.

[0255]

[7] Седьмой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой агент для лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из определенных типов психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративные нарушения, нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам, где агент содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

[0256]

[8] Восьмой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой агент для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с рецептором PDE10, где агент содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

[0257]

[9] Девятый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой агент для лечения заболеваний, связанных с рецептором PDE10, где агент содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение, представленное выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль и сольват.

[0258]

[10] Десятый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой ингибитор PDE10, состоящий из одного или более соединений, представленных выше формулой (I), их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

[11] Одиннадцатый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой применение по меньшей мере одного соединения, представленного выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли и сольвата в составе фармацевтической композиции.

[0260]

[11а] Вариант реализации 11а настоящего изобретения представляет собой применение по меньшей мере одного соединения, представленного выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли и сольвата для получения фармацевтической композиции.

[0261]

[12] Двенадцатый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой применение по меньшей мере одного соединения, представленного выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли и сольвата в качестве ингибитора PDE10.

[0262]

[13] Тринадцатый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из определенных типов психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративные нарушения, нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам, где способ включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли и сольвата в количестве, которое является эффективным для лечения заболевания или состояния, субъекту, нуждающемуся в лечении заболевания или состояния.

[0263]

[14] Четырнадцатый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из определенных типов психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративные нарушения, нарушения с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам, где способ включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли и сольвата в количестве, которое является эффективным для ингибирования PDE10, субъекту, нуждающемуся в лечении заболевания или состояния.

[0264]

[15] Пятнадцатый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию согласно варианту реализации [3] или способ согласно варианту реализации [13], где заболевание или состояние представляет собой по меньшей мере одно заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из (1) параноидальной, гебефренической, кататонической, недифференцированной или остаточной шизофрении, (2) шизофреноформного расстройства, (3) параноидального или депрессивного шизоаффективного расстройства, (4) параноидального расстройства, (5) психического расстройства, вызванного химическими веществами, (6) психоза, вызванного алкоголем, амфетамином, коноплей, кокаином, галлюциногенным наркотическим средством, ингалируемым средством, опиоидом или фенциклидином, (7) параноидального расстройства личности, (8) шизотипического расстройства личности, (9) болезни Хантингтона, (10) дискинезии, связанной с терапией с использованием агониста дофамина, (11) болезни Паркинсона, (12) синдрома беспокойных ног, (13) наследственного дрожания, (14) обсессивно-компульсивного расстройства, (15) синдрома Туретта, (16) тикового расстройства, (17) панического расстройства, (18) агорафобии, (19) специфических фобий, (20) социофобии, (21) посттравматического стрессового расстройства, (22) острого стрессового расстройства, (23) генерализованного тревожного расстройства, (24) деменции; болезни Альцгеймера, множественного инфаркта мозга, алкогольной деменции или другой деменции, связанной с приемом лекарственных средств, деменции, связанной с интракраниальной опухолью или повреждением мозга, деменции, связанной с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменции, связанной со СПИД, (25) делирия, (26) амнестического расстройства, (27) задержки психического развития, (28) нарушений обучаемости, таких как дислексия, неспособность к изучению математики или расстройство письма, (29) гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, (30) возрастного снижения когнитивной функции, (31) большого депрессивного эпизода (умеренной, средней или тяжелой степени), маниакального эпизода, смешанного аффективного эпизода и гипоманиакального эпизода, (32) атипичной депрессии, (33) меланхолической депрессии, (34) кататонической депрессии, (35) послеродового эпизода смены настроения, (36) постапоплектической депрессии, (37) большого депрессивного расстройства, (38) дистимического расстройства/дистимии, (39) малого депрессивного расстройства, (40) предменструального дисфорического расстройства, (41) постшизофренического депрессивного расстройства, (42) большого депрессивного расстройства, сопровождающего параноидальное расстройство или психическое расстройство, такое как шизофрения, (43) биполярного расстройства, такого как биполярное расстройство I типа и биполярное расстройство II типа, (44) циклотимического расстройства, (45) нейродегенерации, связанной с повреждением мозга, (46) нейродегенерации, связанной с инсультом, или нейродегенерации, связанной с инфарктом мозга, (47) нейродегенерации, вызванной гипогликемией, (48) нейродегенерации, связанной с приступом эпилепсии, (49) нейродегенерации, связанной с привыканием к нейротоксинам, (50) множественной системной атрофии и (51) нейродегенерации стриатальных средних шипиковых нейронов.

[0265]

В каждом из указанных выше вариантов реализации от [1] до [15] согласно настоящему изобретению в случае измерения ингибирующего действия в отношении PDE10 при помощи подходящим образом выбранного способа, например, при измерении в указанном далее примере фармакологического эксперимента 1 (ингибирующее действие в отношении PDE10, выделенного у человека), предпочтительно использовать соединение, имеющее значение IC₅₀, предпочтительно составляющее 100 нМ или менее, более предпочтительно 50 нМ или менее, еще более предпочтительно 10 нМ или менее, еще более предпочтительно 5,0 нМ или менее и особенно предпочтительно 1,0 нМ или менее.

[0266]

В примере фармакологического эксперимента 1 (ингибирующее действие в отношении PDE10 человека) соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват имеют превосходную ингибирующую активность в отношении PDE10. Кроме того, соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват обладают исключительной селективностью в отношении PDE10 и, таким образом, являются селективными ингибиторами PDE10.

[0267]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, термин «селективный ингибитор PDE10» обозначает соединение, обладающее значительной ингибирующей активностью в отношении PDE10, но не PDE 1-9 или PDE11.

[0268]

В одном из вариантов реализации «селективный ингибитор PDE10» предпочтительно представляет собой соединение, которое обладает ингибирующей активностью в отношении PDE10 и имеет значение IC₅₀, составляющее примерно 1/1000 или менее от значений IC₅₀ соединения в отношении ингибирования любых других ферментов PDE (например, PDE 1A, 2A, 3A, 4A, 4B, 5A, 6, 7A, 7B, 8A, 9A и 11A). (Другими словами, указанное соединение ингибирует активность PDE10 со значением IC₅₀, которое составляет примерно 1/1000 или менее от значений IC₅₀, требуемого для ингибирования любых других ферментов PDE.)

[0269]

Согласно настоящему описанию, если конкретно не указано иное, при использовании термина «соединение формулы (I)», «соединение, представленное формулой (I)» и т.д. он также относится к «соединению формулы (I-a)», «соединению формулы (I-b)», «соединению формулы (I-c)», «соединению формулы (I-d)» и т.д., которые являются подчиненными понятиями для «соединения формулы (I)».

[0270]

[16]

Шестнадцатый вариант реализации настоящего изобретения представляет собой промежуточное соединение, представленное формулой (I'), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:

[Формула 76]

где p представляет собой целое число от 0 до 3; L представляет собой гидроксильную группу, атом галогена, C_1-6 алкоксильную группу, C_6-14 арилоксигруппу или C_7-20 аралкилоксигруппу; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфинильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем каждый R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, цианированной C_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_6-14 арильной группы, C_7-20 аралкильной группы, гетероциклической группы, C_2-7 алканоильной группы, гидрокси-C_2-7 алканоильной группы, галогенированной C_2-7 алканоильной группы, C_3-8 циклоалкилкарбонильной группы, C_6-14 арилкарбонильной группы, C_7-20 аралкилкарбонильной группы, гетероциклической карбонильной группы, моно-/ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)карбамоильной группы, моно-/ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильной группы, моно-/ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, моно-/ди-C_7-20 аралкилкарбамоильной группы, моно-/ди-гетероциклической карбамоильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, галогенированной C_1-6 алкилсульфонильной группы, С_3-8 циклоалкилсульфонильной группы, С_6-14 арилсульфонильной группы, C_7-20 аралкилсульфонильной группы, гетероциклической сульфонильной группы, моно-/ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы, моно-/ди-(галогенированный C_1-6 алкил)сульфамоильной группы, моно-/ди-С_3-8 циклоалкилсульфамоильной группы, моно-/ди-С_6-14 арилсульфамоильной группы, моно-/ди-C_7-20 аралкилсульфамоильной группы и моно-/ди-гетероциклической сульфамоильной группы; R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу;

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 77]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 78]

при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу.

[0271]

[16-1]

Предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'), где p и L имеют такие же определения, что описаны для варианта реализации [16]; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкильную Группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильную группу, C_2-7 алканоильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR⁷R⁸ или группу -CONR⁷R⁸, причем R⁷ и R⁸ в группе -NR⁷R⁸ и группе -CONR⁷R⁸ имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16]; R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу;

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 79]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 80]

при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0272]

[16-1-2]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'), где p и L имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16]; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR^7AR^8A или группу -CONR^7AR^8A, причем каждый R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A независимо представляет собой заместитель, выбранный из атома водорода, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, гидрокси-C_1-6 алкильной группы, C_2-7 алканоильной группы, гидрокси-C_2-7 алканоильной группы, галогенированной C_2-7 алканоильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы и галогенированной C_1-6 алкилсульфонильной группы; R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу;

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 81]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 82]

при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0273]

[16-1-2-2]

Еще более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, приведенное выше на формуле (I'), где p, L, R², R⁶ и кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-2], при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой C_2-7 алканоильную группу и имеет такое же определение, что описано для варианта реализации [16-1-2], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0274]

[16-1-3]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'), где p и L имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16]; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галогенированную C_1-6 алкоксильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкилтиогруппу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, группу -NR^7AR^8A или группу -CONR^7AR^8A, причем R^7A и R^8A в группе -NR^7AR^8A и группе -CONR^7AR^8A имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-2]; R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или галогенированную C_1-6 алкильную группу;

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 83]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 84]

при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0275]

[16-1-3-2]

Еще более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, приведенное выше на формуле (I'), где p, L, R², R⁶ и кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-3], при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой C_2-7 алканоильную группу и имеет такое же определение, что описано для варианта реализации [16-1-3], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0276]

[16-1-4]

Особенно предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'), где p и L имеют такие же определения, что описаны для варианта реализации [16]; каждый R¹ независимо представляет собой атом галогена, цианогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкоксил-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксил-C_2-6 алкенильную группу, и более конкретно R¹ представляет собой фтор, хлор, цианогруппу, метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, винильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу, 2-этоксивинильную группу и т.д.; R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, и более конкретно R² представляет собой атом водорода, метальную группу и т.д.;

кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II):

[Формула 85]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 86]

при условии, что если кольцо A представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, и более конкретно R⁶ представляет собой атом водорода, метальную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0277]

[16-1-4-2]

Еще более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'), где p, L, R², R⁶ и кольцо A, представленное частичной структурной формулой (II), имеют такие же определения, что описаны для варианта реализации [16-1-4], при условии, что если А представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3; и каждый R¹ независимо представляет собой C_2-7 алканоильную группу и имеет такое же определение, что описано для варианта реализации [16-1-4], и более конкретно R¹ представляет собой фтор, хлор, цианогруппу, метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, винильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу, 2-этоксивинильную группу, ацетильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0278]

[16-1-5]

Еще более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'), где p, L, R¹, R², R⁶ и кольцо A имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-4-2], и в частности кольцевая группа А, в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A, представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4,5-диметилтиазол-2-ильную группу, 4-трет-бутилтиазол-2-ильную группу, 4-этилтиазол-2-ильную группу, 4-цианотиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-бром-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-метилтиазол-2-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, 2,5-диметилтиазол-4-ильную группу, 2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-ацетил-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-бром-2-метилтиазол-4-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, 3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксивинил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиримидин-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 2,5,6-триметилпиримидин-4-ильную группу, 2,5-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметоксипиримидин-4-ильную группу, 2-метилпиримидин-4-ильную группу, 2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлорпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-6-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метоксипиримидин-4-ильную группу, 6-метилпиримидин-4-ильную группу, 6-метокси-5-метилпиримидин-4-ильную группу, 4-метилпиридазин-3-ильную группу, 5-метилпиридазин-3-ильную группу, 6-метилпиридазин-3-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метилпиридин-2-ильную группу, 3-метоксипиридин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-цианопиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-(трифторметил)пиридин-2-ильную группу, 6-цианопиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 6-метоксипиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3-метилпиразин-2-ильную группу, 3-метоксипиразин-2-ильную группу, 5-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу или 6-метоксипиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0279]

[16-2]

Промежуточное соединение, представленное формулой (I'-a), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Формула 87]

где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 88]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 89]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу.

[0280]

[16-2-2]

Предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-2] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-a), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1];

кольцо A ', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 90]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 91]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0281]

[16-2-3]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-2] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-a), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-2-2];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 92]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 93]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0282]

[16-2-4]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-2] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-а), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-3-2];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 94]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 95]

и R⁶ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, галогенированную C_1-6 алкильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0283]

[16-2-5]

Особенно предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-2] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-а), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-4-2];

кольцо A', представленное частичной структурной формулой (II'):

[Формула 96]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 97]

и R⁶ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, и более конкретно R⁶ представляет собой атом водорода, метильную группу и т.д., или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0284]

[16-2-6]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-2] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-a), где p, L, R¹, R², R⁶ и кольцо A' имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-2-5], и в частности кольцевая группа A', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A', представляет собой 1-метил-1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ильную группу, 4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4,5-диметилтиазол-2-ильную группу, 4-трет-бутилтиазол-2-ильную группу, 4-этилтиазол-2-ильную группу, 4-цианотиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-бром-4-метилтиазол-2-ильную группу, 5-метилтиазол-2-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, 2,5-диметилтиазол-4-ильную группу, 2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-ацетил-2-метилтиазол-4-ильную группу, 5-бром-2-метилтиазол-4-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, 3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу или 5-(2-этоксивинил)-4-метилтиазол-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0285]

[16-3]

Промежуточное соединение, представленное формулой (I'-b) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

[Формула 98]

где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16];

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 99]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 100]

при условии, что если кольцо A'' представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3.

[0286]

[16-3-2]

Предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-3] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-b), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1]; и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [16-3], при условии, что если кольцо A'' представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0287]

[16-3-3]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-3] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-b), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-2-2]; и кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''), имеет такое же определение, что описано выше для варианта реализации [16-3], при условии, что если кольцо A'' представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0288]

[16-3-4]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-3] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-b), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-3-2]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 101]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 102]

при условии, что если кольцо A'' представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0289]

[16-3-5]

Особенно предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-3] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-b), где p, L, R¹ и R² имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-1-4-2]; и

кольцо A'', представленное частичной структурной формулой (II''):

[Формула 103]

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

[Формула 104]

при условии, что если кольцо A'' представлено формулой (II-31), то p представляет собой целое число от 1 до 3, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0290]

[16-3-6]

Более предпочтительно промежуточное соединение согласно приведенному выше варианту реализации [16-3] представляет собой промежуточное соединение, представленное выше формулой (I'-b), где p, L, R¹, R² и кольцо A'' имеют такие же определения, что описаны выше для варианта реализации [16-3-5], и в частности кольцевая группа A'', в которой объединены определенные и описанные выше p, R¹ и кольцо A'', представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ильную группу, 4-метилпиримидин-2-ильную группу, 2,5,6-триметилпиримидин-4-ильную группу, 2,5-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 2,6-диметоксипиримидин-4-ильную группу, 2-метилпиримидин-4-ильную группу, 2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5,6-диметилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-хлорпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ильную группу, 5-фтор-6-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метилпиримидин-4-ильную группу, 5-метоксипиримидин-4-ильную группу, 6-метилпиримидин-4-ильную группу, 6-метокси-5-метилпиримидин-4-ильную группу, 4-метилпиридазин-3-ильную группу, 5-метилпиридазин-3-ильную группу, 6-метилпиридазин-3-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, 3-цианопиридин-2-ильную группу, 3-метилпиридин-2-ильную группу, 3-метоксипиридин-2-ильную группу, 4,6-диметилпиридин-2-ильную группу, 4-фторпиридин-2-ильную группу, 4-метилпиридин-2-ильную группу, 4-метоксипиридин-2-ильную группу, 5-цианопиридин-2-ильную группу, 5-фторпиридин-2-ильную группу, 5-метилпиридин-2-ильную группу, 6-(трифторметил)пиридин-2-ильную группу, 6-цианопиридин-2-ильную группу, 6-метилпиридин-2-ильную группу, 6-метоксипиридин-2-ильную группу, 3,6-диметилпиразин-2-ильную группу, 3-метилпиразин-2-ильную группу, 3-метоксипиразин-2-ильную группу, 5-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу, 6-метилпиразин-2-ильную группу или 6-метоксипиразин-2-ильную группу, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[0291]

[17]

Семнадцатый вариант реализации настоящего изобретения проиллюстрирован, например, перечисленными ниже промежуточными соединениями, которые являются предпочтительными соединениями согласно приведенному выше варианту реализации [16], представленными выше формулой (I'), соединениями согласно приведенному выше варианту реализации [16-2], представленными выше формулой (I'-a), и соединениями согласно приведенному выше варианту реализации [16-3], представленными выше формулой (I'-b), или их фармацевтически приемлемыми солями или сольватами. Показанные промежуточные соединения получают при помощи определенных стадий, где номера примеров соответствуют названиям соединений. Например, номер примера 1.1-2 обозначает, что получают промежуточное соединение, соответствующее <стадии 2> (примера 1.1). Следует отметить, что названия следующих соединений получены на основе англоязычных названий, полученных согласно программе химической номенклатуры Cambridge Soft Chem BioDraw Ultra 12.0.2.1076.

[0293]

Во всех описанных выше вариантах реализации используемый термин «соединение» также относится к «фармацевтически приемлемой соли указанного соединения».

[0294]

В зависимости от типа заместителей соединение согласно настоящему изобретению может образовывать соль присоединения кислоты или соль с основанием. Указанные соли конкретным образом не ограничены, если они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Примеры солей включают соли металлов, соли аммония, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли основных или кислых аминокислот. Предпочтительные примеры солей металлов включают: соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия и соли цезия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния и соли бария; и соли алюминия (где соли включают динатриевые соли и дикалиевые соли, а также моно-соли). Предпочтительные примеры солей органических оснований включают соли метиламина, этиламина, трет-бутиламина, трет-октиламина, диэтиламина, триметиламина, триэтиламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, дибензиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, пиперидина, морфолина, пиридина, пиколина, лизина, аргинина, орнитина, этилендиамина, N-метилглутамина, глюкозамина, фенилглициналкилового сложного эфира, гуанидина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина и N,N'-дибензилэтилендиамина. Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, йодоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Предпочтительные примеры солей органических кислот включают: соли алифатических одноосновных карбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропановая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, энантовая кислота, каприновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, сорбиновая кислота и миндальная кислота; соли алифатических двухосновных карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота и винная кислота; соли алифатических трехосновных карбоновых кислот, таких как лимонная кислота; соли ароматических одноосновных карбоновых кислот, таких как бензойная кислота и салициловая кислота; соли ароматических двухосновных карбоновых кислот, таких как фталевая кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как коричная кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, оксиловая кислота, салициловая кислота и N-ацетилцистеин; соли органических сульфокислот, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота; и соли присоединения кислых аминокислот, таких как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина и орнитина. Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты. Среди указанных солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Например, если соединение содержит кислотную функциональную группу, то примеры солей включают соли неорганических оснований, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, соли магния и соли бария) и соли аммония. Если соединение содержит основную функциональную группу, то примеры солей включают: соли неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота.

[0295]

Описанные выше соли можно получать согласно традиционным способам, например, путем смешения соединения согласно настоящему изобретению с раствором, содержащим соответствующее количество кислоты или основания, для получения указанных солей и последующего отделения солей путем фильтрования или отгонки смешанного растворителя из реакционного раствора. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению или его соль может образовывать сольват с растворителем, таким как вода, этанол или глицерин.

[0296]

Обзор солей опубликован в книге Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl & Wermuth (Wiley-VCH, 2002). В указанной книге приведено подробное описание солей.

[0297]

Соединение согласно настоящему изобретению может присутствовать в несольватированном состоянии или в сольватированном состоянии. Согласно настоящему описанию термин «сольват» обозначает молекулярный комплекс, содержащий соединение согласно настоящему изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя (например, воды и этанола). Если вышеуказанная молекула растворителя представляет собой воду, то комплекс в частности называют «гидратом».

[0298]

Далее описание, касающееся соединения согласно настоящему изобретению, включает описание его солей, сольватов и сольватов солей.

[0299]

«Пролекарство» соединения согласно настоящему изобретению также включено в определение соединения согласно настоящему изобретению. Например, если конкретное производное соединения согласно настоящему изобретению, которое обладает незначительной указанной фармакологической активностью или вообще не имеет указанной активности, превращается в соединение согласно настоящему изобретению, обладающее указанной фармакологической активностью, например, в результате гидролиза и т.д., после введения внутрь организма или нанесения на организм, то форму соединения до введения называют «пролекарством».

[0300]

«Пролекарство» соединения согласно настоящему изобретению можно получать, например, путем обработки подходящей функциональной группы, содержащейся в соединении согласно настоящему изобретению, при помощи известного способа, например, способа, описанного в Design of Prodrugs, Н. Bundgaard (Elsevier, 1985).

[0301]

Конкретные примеры «пролекарств» соединения согласно настоящему изобретению могут включать следующие варианты от (1) до (3), но примеры ими не ограничены.

[0302]

(1) Вариант, где соединение согласно настоящему изобретению замещено карбоксигруппой (-COOH): сложный эфир указанного соединения, то есть соединение, в котором атом водорода карбоксигруппы (-COOH) заменен на «C_1-6 алкильную группу».

(2) Вариант, где соединение согласно настоящему изобретению замещено гидроксильной группой (-ОН): алканоилокси- или простой эфир указанного соединения, то есть соединение, в котором атом водорода гидроксильной группы (-ОН) заменен на «C_2-7 алканоильную группу» или «C_2-7 алканоилоксиметильную группу».

(3) Вариант, где соединение согласно настоящему изобретению замещено аминогруппой (-NH₂ или -NHR' (где R'≠H)): амид указанного соединения, то есть соединение, в котором один из атомов водорода или оба атома водорода аминогруппы (-NH₂ или -NHR' (где R'≠H)) заменены на «C_2-7 алканоильные группы».

[0303]

Если соединение согласно настоящему изобретению имеет изомеры, такие как геометрические изомеры, конфигурационные изомеры, таутомеры, оптические изомеры, диастереомеры, региоизомеры или поворотные изомеры, то любой один изомер, а также смеси изомеров включены в определение соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, если соединение согласно настоящему изобретению имеет оптические изомеры, то оптический изомер, полученный из рацемата, также включен в определение соединения согласно настоящему изобретению.

[0304]

Если соединение согласно настоящему изобретению содержит один или более асимметрических атомов водорода, то оно может иметь два или более изомеров. Кроме того, если соединение согласно настоящему изобретению содержит «C_2-6 алкенильную группу», то оно может иметь геометрические изомеры (цис/транс или Z/E). Кроме того, если структурные изомеры могут испытывать взаимные превращения вследствие низкого энергетического барьера, то это может приводить к таутомерии. Примером указанной таутомерии является таутомерия протона в соединении, содержащем имино-, кето- или оксимовую группу.

[0305]

Если соединение согласно настоящему изобретению имеет геометрические изомеры, конфигурационные изомеры, диастереомеры, конформеры и т.д., то каждый из указанных изомеров можно выделять при помощи известных средств.

[0306]

Кроме того, если соединение согласно настоящему изобретению представляет собой оптически активное вещество, то рацемат можно разделять на (+) форму или (-) форму [D форму или L форму] согласно традиционным способам оптического разделения.

[0307]

Если соединение согласно настоящему изобретению имеет оптические изомеры, диастереомеры, региоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, то каждый изомер можно получать в виде отдельного соединения согласно известным способам синтеза или способам разделения. Примеры способов оптического разделения включают известные способы, такие как (1) способ фракционной перекристаллизации, (2) способ с получением диастереомеров и (3) способ с использованием хиральной колонки.

[0308]

(1) Способ фракционной перекристаллизации: представляет собой способ, включающий связывание агента оптического разделения с рацематом посредством ионной связи для получения кристаллического диастереомера, последующее выделение указанного диастереомера при помощи способа фракционной перекристаллизации и при желании обработку на последующей стадии нейтрализации для получения таким образом свободного оптически чистого соединения. Примеры агентов оптического разделения включают (+)-миндальную кислоту, (-)-миндальную кислоту, (+)-винную кислоту, (-)-винную кислоту, (+)-1-фенэтиламин, (-)-1-фенэтиламин, цинхонин, (-)-цинхонидин и бруцин.

(2) Способ с получением диастереомеров: представляет собой способ, включающий связывание агента оптического разделения с рацемической смесью посредством ковалентной связи (взаимодействие) для получения диастереомерной смеси, последующую обработку диастереомерной смеси с использованием традиционных средств разделения (например, путем фракционной перекристаллизации, колоночной хроматографии на силикагеле и ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии)) для разделения на оптически чистые диастереомеры и последующее удаление агента оптического разделения путем химической обработки, такой как гидролиз, для получения таким образом оптически чистого оптического изомера. Например, если соединение согласно настоящему изобретению содержит внутримолекулярную гидроксильную группу или первичную или вторичную аминогруппу, то соединение подвергают конденсации с оптически активной органической кислотой (например, МТРА [α-метокси-α-(трифторметил)фенилуксусной кислотой] и (-)-ментоксиуксусной кислотой) и т.д. для получения таким образом диастереомера каждого сложноэфирного фрагмента или амидного фрагмента. С другой стороны, если соединение согласно настоящему изобретению содержит карбоксигруппу, то соединение подвергают конденсации с оптически активным амином или спиртовым реагентом для получения таким образом диастереомера каждого амидного фрагмента или сложноэфирного фрагмента. Каждый из выделенных выше диастереомеров превращают в оптический изомер исходного соединения путем обработки по реакции кислотного гидролиза или основного гидролиза.

[0310]

(3) Способ с использованием хиральной колонки: представляет собой способ, включающий обработку рацемата или его соли путем хроматографии с использованием хиральной колонки (колонки для разделения оптических изомеров) для непосредственного оптического разделения. Например, в случае высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) смесь оптических изомеров добавляют в хиральную колонку CHIRAL Series производства Daicel Corporation и т.д., затем смесь элюируют путем однократного использования воды, различных буферов (например, фосфатного буфера) и органических растворителей (например, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, трифторуксусной кислоты и диэтиламина) или с использованием смешанных растворов для выделения таким образом оптического изомера. Кроме того, например, при газовой хроматографии оптический изомер можно выделять с использованием хиральной колонки CP-Chirasil-DeX CB (производства GL Sciences) и т.д.

[0311]

Соединение согласно настоящему изобретению может быть кристаллическим. Несмотря на то, что кристаллическая форма может представлять собой монокристалл или смесь кристаллов, обе формы включены в определение соединения согласно настоящему изобретению.

[0312]

Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтически приемлемый смешанный кристалл или смешанную кристаллическую соль. В настоящем описании термин «смешанный кристалл» или «смешанная кристаллическая соль» обозначает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более индивидуальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет различные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, оптическую плотность, растворимость и стабильность). Указанный смешанный кристалл или смешанную кристаллическую соль можно получать согласно известным способам сокристаллизации.

[0313]

Соединение согласно настоящему изобретению включает соединения, меченые или замещенные изотопами (например, изотопами водорода, такими как ²H и ³H, изотопами углерода, такими как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C, изотопами хлора, такими как ³⁶Cl, изотопами фтора, такими как ¹⁸F, изотопами йода, такими как ¹²³I и ¹²⁵I, изотопами азота, такими как ¹³N и ¹⁵N, изотопами кислорода, такими как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, изотопами фосфора, такими как ³²P, и изотопами серы, такими как ³⁵S).

[0314]

Соединение согласно настоящему изобретению, меченное или замещенное определенными типами изотопов (например, изотопов, испускающих позитроны, таких как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N), можно применять, например, в качестве метки (метки ПЭТ) в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), таким образом, оно имеет применение в области, такой как медицинская диагностика.

[0315]

Соединение согласно настоящему изобретению, меченное или замещенное определенными типами изотопов, подходит для исследований, касающихся гистологического распределения лекарственных средств и/или субстратов. Например, можно легко проводить введение и замещение метками ³H и ¹⁴C, что упрощает процесс детектирования. Таким образом, соединения подходят для задач указанного выше исследования.

[0316]

Соединение согласно настоящему изобретению, меченное изотопами, можно получать при помощи традиционных способов, известных специалистам в данной области техники, или при помощи способов, аналогичных способам синтеза, описанным далее в примерах. Кроме того, полученное соединение, меченное изотопом, можно использовать в фармакологических экспериментах вместо немеченого соединения.

[0317]

[Способ получения соединения согласно настоящему изобретению]

Далее описан способ получения соединения, представленного формулой (I) согласно настоящему изобретению. Соединение, представленное формулой (I), представляющее собой соединение согласно настоящему изобретению, его соль и сольват можно легко получать при помощи комбинации известных общих химических способов с использованием коммерчески доступных соединений или соединений, которые можно легко получать из указанных коммерчески доступных соединений согласно способам получения, известным из литературы, в качестве исходных веществ или промежуточных веществ синтеза. Их можно получать согласно типовым способам получения, таким как описано ниже. Кроме того, предполагается, что указанные ниже способы получения не ограничивают настоящее изобретение.

[0318]

Определения р, q, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, кольца A и конденсированного кольца B, которые используют на отдельных формулах в указанных далее способах получения, являются такими же, что описаны для формулы (I) в описанных выше вариантах реализации, если конкретно не указано иное. M в способе получения определен как металл, такой как литий, натрий или калий, если конкретно не указано иное. X в способе получения определен как атом галогена, если конкретно не указано иное. Y в способе получения определен как атом водорода, гидроксильная группа, OR^A или хлор, если конкретно не указано иное. R^A в способе получения определен как C_1-6 алкильная группа, C_6-13 арильная группа или C_7-20 аралкильная группа, если конкретно не указано иное.

[0319]

Отдельные исходные соединения, применяемые для получения соединения формулы (I) в указанных ниже способах получения, могут образовывать соли. Таким образом, могут быть включены такие же соли, что описаны выше для формулы (I). Кроме того, каждое исходное соединение, применяемое для получения соединения формулы (I), можно непосредственно использовать в качестве реакционного раствора или неочищенного продукта для последующего взаимодействия. Его также можно выделять из реакционной смеси согласно традиционным способам, и можно легко очищать при помощи известных способов разделения, таких как экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрование, перегонка, перекристаллизация или хроматография.

[0320]

Примеры растворителей, используемых для описанной выше перекристаллизации, включают: воду, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и дифенилкетон; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота. Указанные растворители можно использовать по отдельности, или их можно использовать после смешения двух или более растворителей в подходящем отношении, например, в отношении от 1:1 до 1:10. Кроме того, если соединение, представленное формулой, представляет собой коммерчески доступный продукт, то коммерчески доступный продукт можно использовать непосредственно. Кроме того, также можно применять соединение, полученное при помощи известного способа или способа, эквивалентного известного способу.

[0321]

Если заместитель на формуле (I) содержит переменную функциональную группу (например, карбоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, карбонильную группу, меркаптогруппу, C_1-6 алкоксилкарбонильную группу, C_6-14 арилоксикарбонильную группу, C_7-20 аралкилоксикарбонильную группу, сульфогруппу (-SO₂OH) и атом галогена), то указанные функциональные группы подвергают превращению при помощи известного способа или способа, эквивалентного известному способу, для получения таким образом различных соединений.

[0322]

Если функциональная группа представляет собой «карбоксигруппу», ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как этерификация, восстановление, амидирование или конверсия в необязательно защищенную аминогруппу.

[0323]

Если функциональная группа представляет собой «аминогруппу», ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как амидирование, сульфонилирование, нитрозирование, алкилирование, арилирование или имидирование.

[0324]

Если функциональная группа представляет собой «гидроксильную группу», ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как этерификация, карбамоилирование, сульфонилирование, алкилирование, арилирование, окисление или галогенирование.

[0325]

Если функциональная группа представляет собой «карбонильную группу», ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как восстановление, окисление, иминирование (включая оксимирование и превращение в гидразон), (тио)кетализация, превращение в алкилиден или тиокарбонилирование.

[0326]

Если функциональная группа представляет собой «меркаптогруппу (-SH)», ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как алкилирование или окисление.

[0327]

Если функциональная группа представляет собой «C_1-6 алкоксилкарбонильную группу», «C_6-14 арилоксикарбонильную группу» или «C_7-20 аралкилоксикарбонильную группу», ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как восстановление или гидролиз.

[0328]

Если функциональная группа представляет собой «сульфогруппу (-SO₂OH))), ее можно подвергать превращению при помощи взаимодействий, таких как сульфонамидирование или восстановление.

[0329]

Если функциональная группа представляет собой «атом галогена», ее можно подвергать превращению при помощи, например, различных видов реакций нуклеофильного замещения или различных типов реакций сочетания.

[0330]

В каждом из описанных выше взаимодействий, если соединение получают в свободном состоянии, его можно превращать в соль согласно общепринятому способу. Если соединение получают в форме соли, соль также можно превращать в свободную форму или в другую соль согласно общепринятому способу.

[0331]

Превращение указанных функциональных групп можно проводить согласно способу, описанному, например, в Richard С. Larock et al., Comprehensive Organic Transformations, 2^е издание, опубликованное в октябре 1999, Wiley-VCH.

[0332]

Кроме того, для каждого взаимодействия, используемого в способе получения соединения, представленного формулой (I) согласно настоящему изобретению, и для каждого взаимодействия, используемого при синтезе исходных соединений, если в качестве заместителей используют реакционноспособные группы, такие как гидроксильная группа (спиртовая гидроксильная группа, фенольная гидроксильная группа, гетероциклическая гидроксильная группа и т.д.), аминогруппа, карбоксигруппа и тиольная группа, также существует возможность подходящим образом защищать указанные группы на каждой стадии взаимодействия, а затем удалять защитные группы на подходящей стадии.

[0333]

Примеры защитных групп гидроксильной группы (спиртовой гидроксильной группы, фенольной гидроксильной группы, гетероциклической гидроксильной группы и т.д.), которые можно применять согласно настоящему описанию, включают: C_1-6 алкильные группы, включая в качестве типовых примеров, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил; алкоксиалкильные группы, включая в качестве типовых примеров, метоксиметил (MOM) и метоксиэтоксиметил (MEM); тетрагидропиранильные группы (ТНР); аралкильные группы, включая в качестве типовых примеров, бензил (Bn) и трифенилметил (Tr); силильные группы, включая в качестве типовых примеров, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и трет-бутилдифенилсилил (TBDPS); алканоильные группы, включая в качестве типовых примеров, ацетил (Ac), этилкарбонил и пивалоил (Piv); аралкилкарбонильные группы, включая в качестве типового примера, бензилкарбонил; ароильные группы, включая в качестве типового примера, бензоил (Bz); алкоксикарбонильные группы, включая в качестве типовых примеров, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил (Boc); и аралкилоксикарбонильные группы, включая в качестве типового примера, бензилоксикарбонил (Z).

[0334]

Примеры защитных групп аминогруппы (группы -NH₂) или иминогруппы (группы -NH-), которые можно применять согласно настоящему описанию, включают: алканоильные группы, включая в качестве типовых примеров, ацетил (Ac), этилкарбонил и пивалоил (Piv); алкоксикарбонильные группы, включая в качестве типовых примеров, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил (Boc); аллилоксикарбонильные группы (Alloc); флуоренилметоксикарбонильные группы (Fmoc); фенилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, включая в качестве типовых примеров, бензилоксикарбонил (Z), п-метоксибензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил; аралкильные группы, включая в качестве типовых примеров, бензил (Bn) и трифенилметил (Tr); ароильные группы, включая в качестве типового примера, бензоил (Bz); аралкилкарбонильные группы, включая в качестве типового примера, бензилкарбонил; сульфонильные группы, включая в качестве типовых примеров, метансульфонил (Ms), п-толуолсульфонил (Ts), 2,4-динитробензолсульфонил (Nos) и бензолсульфонил (Bs); 2-(триметилсилил)этоксиметильные группы (SEM); фталоильные группы (Pht); и N,N-диметиламинометиленовые группы.

[0335]

Примеры защитных групп карбоксигруппы (группы -COOH), которые можно применять согласно настоящему описанию, включают: алкильные группы, включая в качестве типовых примеров, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил; алкенильные группы, включая в качестве типового примера, аллил; арильные группы, включая в качестве типового примера, фенил (Ph); аралкильные группы, включая в качестве типовых примеров, бензил (Bn) и трифенилметил (Tr); и силильные группы, включая в качестве типовых примеров, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и трет-бутилдифенилсилил (TBDPS).

[0336]

Примеры защитных групп тиольной группы (группы -SH), которые можно применять согласно настоящему описанию, включают: алкильные группы, включая в качестве типовых примеров, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил; аралкильные группы, включая в качестве типовых примеров, бензил (Bn) и трифенилметил (Tr); алканоильные группы, включая в качестве типовых примеров, ацетил (Ac), этилкарбонил и пивалоил (Piv); и ароильные группы, включая в качестве типового примера, бензоил (Bz).

[0337]

Способ введения и/или удаления указанных защитных групп можно проводить при необходимости в зависимости от типа защищаемой группы или защитной группы. Введение и/или удаление защитных групп можно проводить согласно способу, описанному, например, в Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th edition, 2007, John Wiley & Sons".

[0338]

Если защитные группы представляют собой защитные группы ацильного типа, такие как: алканоильные группы, включая в качестве типовых примеров, ацетил (Ac), этилкарбонил и пивалоил (Piv); алкоксилкарбонильные группы, включая в качестве типовых примеров, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Boc); и ароильные группы, включая в качестве типового примера, бензоил (Bz), то в способе удаления защитных групп защитные группы подвергают гидролизу с использованием подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла, включая гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в результате чего можно удалять защитную группу.

[0339]

Если защитные группы представляют собой: защитные группы алкоксиалкильного типа, включая в качестве типовых примеров, метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM) и тетрагидропиранил (ТНР); защитные группы алкоксилкарбонильного типа, включая в качестве типового примера, трет-бутоксикарбонил (Boc); защитные группы аралкилоксикарбонильного типа, включая в качестве типовых примеров, бензилоксикарбонил (Z) и п-метоксибензилоксикарбонил; или защитные группы силильного типа, включая в качестве типовых примеров, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), то для удаления защитных групп используют подходящие кислоты, такие как уксусная кислота, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфокислота, или комбинацию указанных кислот.

[0340]

Кроме того, описанные выше защитные группы силильного типа также можно удалять с использованием подходящих реагентов, высвобождающих фторидный ион (F^-), таких как фторид тетрабутиламмония или фтороводород.

[0341]

Аралкилоксикарбонильные группы, включая в качестве типовых примеров, бензилоксикарбонил (Z), п-метоксибензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил, и аралкильные группы, включая в качестве типового примера, бензил (Bn), можно удалять путем гидролиза с использованием, например, катализатора палладий-углерод (Pd-C).

[0342]

Кроме того, описанную выше бензильную группу также можно удалять по реакции восстановления по Берчу с использованием металлического натрия в жидком аммиаке.

[0343]

Трифенилметильную группу (Tr) можно удалять с использованием подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфокислота, или с использованием комбинации указанных кислот. Кроме того, защитную группу также можно удалять по реакции восстановления по Берчу с использованием металлического натрия или металлического лития в жидком аммиаке или путем гидролиза с использованием палладия на углеродной подложке в качестве катализатора.

[0344]

Сульфонильную группу (-SO₂-) можно удалять, например, путем проведения одноэлектронного восстановления с использованием Na/антрацен или Na/нафталин при низкой температуре или путем проведения восстановления по Берчу с использованием металлического натрия или металлического лития в жидком аммиаке.

Кроме того, одну из сульфонильных групп, 2-нитробензолсульфонильную группу (Ns), можно удалять в мягких условиях, при которых, например, ее подвергают взаимодействию с тиолом в присутствии основного реагента, такого как карбонат калия или триэтиламин.

[0345]

Описанные выше способы удаления защитных групп предложены исключительно для иллюстрации. Удаление защитных групп можно проводить, например, с применением способа, описанного в Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th edition, 2007, John Wiley & Sons", при помощи различных типов способов, опубликованных в исследовательских статьях.

[0346]

Реакционные условия, используемые в указанных далее способах получения, определены следующим образом, если конкретно не указано иное. То есть, температура взаимодействия находится в диапазоне от -78° до температуры обратной конденсации растворителя. Если конкретное описание температуры отсутствует, то она соответствует комнатной температуре (от 0°C до 35°C). Время взаимодействия представляет собой период времени, в течение которого происходит достаточный прогресс взаимодействия.

[0347]

Кроме того, взаимодействие на каждой стадии способа получения можно проводить без растворителя или после растворения или суспендирования исходных соединений в подходящем растворителе, не участвующем во взаимодействии. Конкретные примеры указанных растворителей, не участвующих во взаимодействии, включают: воду, насыщенные углеводородные растворители, такие как циклогексан и гексан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, хлорбензол, толуол и ксилол; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт и 2-метоксиэтанол; полярные амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триамид гексаметилфосфора и 1,3-диметил-2-имидазолидинон; сульфоксидные растворители, такие как диметилсульфоксид; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил и пропионитрил; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат и бутилацетат; кетоновые растворители, такие как ацетон и метилэтилкетон; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и 1,2-дихлорэтан; основные растворители, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и лутидин; ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота и метансульфокислота; и неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота. Можно использовать отдельно один тип растворителя, или можно подходящим образом выбирать два или более типов растворителей в зависимости от реакционных условий, которые затем можно смешивать в подходящем отношении перед использованием.

[0348]

Конкретные примеры основания (или восстановителя), используемого в способе получения соединения согласно настоящему изобретению, включают неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция и гидрокарбонат натрия; органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и имидазол; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид лития и гексаметилдисилазид лития; и литийорганические реагенты, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий. Кроме того, конкретные примеры кислоты или кислотного катализатора, используемого в способе получения соединения согласно настоящему изобретению, включают: неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромоводородная кислота и фосфорная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и 10-камфорсульфокислота; и кислоты Льюиса, такие как комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка и безводный хлорид железа. Тем не менее, примеры необязательно ограничены указанными соединениями.

[0349]

Соль формулы (I) можно получать согласно известным способам. Например, если соединение формулы (I) представляет собой основное соединение, то его соль можно получать путем добавления неорганической кислоты (минеральной кислоты), такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота, к соединению. Если соединение формулы (I) представляет собой кислотное соединение, то его соль можно получать путем добавления органического основания, такого как аммиак, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, 2,6-лутидин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин или N,N-диалкиланилин, или неорганического основания, такого как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидрокарбонат натрия, к соединению.

[0350]

Соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, можно получать по реакции конденсации производного карбоновой кислоты, представленного формулой (CA) [где производное представляет собой карбоновую кислоту формулы (CA-1), если L'=OH; карбоксилат формулы (CA-2), если L'=OM; и галогенангидрид кислоты формулы (CA-3), если L'=X], с амином, представленным формулой (AM).

[Формула 105]

[0351]

Далее описаны способы получения соединений, представленных формулой (CA), формулой (AM) и формулой (I).

[0352]

<Способ получения A>

Способ получения производного карбоновой кислоты, представленного формулой (СА) [где производное представляет собой карбоновую кислоту формулы (СА-1), если L'=ОН; карбоксилат формулы (СА-2), если L'=ОМ; и галогенангидрид кислоты формулы (СА-3), если L'=X]:

[Формула 106]

[0353]

<Стадия 1>

<Случай, где W = сложный эфир бороновой кислоты>

Взаимодействие проводили с использованием соединения, представленного формулой (A-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "The Journal of Organic Chemistry, 60, 7508-2665, 1995", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя, с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1,4-диоксан, или смешанного растворителя в присутствии сложного эфира дибора, такого как бис(пинаколато)дибор или бис(неопентилгликолято)-дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) или комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)-дихлорметан, в присутствии фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин, трис(о-толил)фосфин или 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, или без него, и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия или ацетат калия, или в присутствии хлорида тетраметиламмония, хлорида тетрабутиламмония и т.д., который используют вместо фосфинового реагента, или без него, для получения таким образом сложного эфира бороновой кислоты, представленного формулой (A-2).

[0354]

<Случай, где W = бороновая кислота>

С использованием соединения, приведенного на формуле (А-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Chemische Berichte, 42, 3090, 1909", триалкилборат, такой как триметилборат или триизопропилборат, добавляют в растворитель, не участвующий во взаимодействии, такой как толуол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, или смешанный растворитель в присутствии алкиллития, такого как н-бутиллитий или втор-бутиллитий, реактива Гриньяра, такого как хлорид изопропилмагния или металлический магний, затем проводят взаимодействие при температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры. После этого в реакционный раствор добавляют кислоту, такую как хлороводородная кислота или серная кислота, и проводят взаимодействие при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя, для получения таким образом бороновой кислоты, представленной формулой (А-2).

[0355]

<Случай, где W = трифторборат>

Проводят взаимодействие с использованием сложного эфира бороновой кислоты или бороновой кислоты, представленной формулой (А-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Chemical Reviews, 108, 288-325, 2008", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как метанол, этанол или вода, или с использованием смешанного растворителя в присутствии гидродифторида калия (KHF₂) для получения таким образом трифторбората, представленного формулой (А-2).

[0356]

<Случай, где W = борат N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA)>

Проводят взаимодействие с использованием бороновой кислоты, представленной формулой (А-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Journal of Organometallic Chemistry, 307 (1), pp. 1-6, 1986", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как бензол, толуол, ксилол или диметилсульфоксид, или с использованием смешанного растворителя в присутствии N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA) для получения таким образом бората N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA), представленной формулой (А-2).

[0357]

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (А-2), полученного на <стадии 1> <способа получения A>, и галогенированного гетероарильного производного, представленного формулой (А-3), согласно известному способу, например, способам, описанным в "Jikken Kagaku Koza, 5^th edition, 18, Organic Compound Synthesis VI -Organic Synthesis using Metal-, pp. 327-352, 2004, Maruzen" и "Journal of Medicinal Chemistry, 48 (20), pp. 6326-6339, 2005", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметоксиэтан, ацетонитрил (ацетонитрил/вода), 1,4-диоксан (1,4-диоксан/вода) или тетрагидрофуран (тетрагидрофуран/вода), или с использованием смешанного растворителя в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II) (Pd(OAc)₂), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄), трис(дибензилиденацетон)дипалладий ((dba)₃Pd₂), бис(дибензилиденацетон)палладий ((dba)₃Pd₂) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl₂), фосфинового реагента, такого как трифенилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин, трис(о-толил)фосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, фосфат калия, карбонат калия или карбонат цезия, для получения таким образом соединения, представленного формулой (A-4). В ином случае соединение, представленное формулой (A-4), можно получать при помощи того же способа, что описан выше, но с использованием хлорида тетраметиламмония, хлорида тетрабутиламмония и т.д. вместо фосфинового реагента.

[0358]

<Стадия 3>

<Случай, где R^A = C_1-6 алкильная группа (например, метальная или этильная группа) или C_6-14 арильная группа (например, фенильная группа)>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (А-4), полученного на <стадии 2> <способа получения A>, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Jikken Kagaku Koza, 4_th edition, 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 1-43, 1992, Maruzen", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как вода, метанол, этанол, 2-пропанол, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, или с использованием смешанного растворителя в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия, для получения таким образом соединения, представленного формулой (CA-1) или формулой (CA-2), в зависимости от различий проведения стадии обработки после завершения взаимодействия.

[0359]

<Случай, где R^A = трет-бутильная группа>

Соединение, представленное формулой (А-4), полученное на <стадии 2> <способа получения A>, подвергают взаимодействию с кислотой, такой как хлороводородная кислота или трифторуксусная кислота, для получения соединения, представленного формулой (СА-1).

[0360]

<Случай, где R^A = С_7-20 аралкильная группа (например, бензильная группа)>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (А-4), полученного на <стадии 2> <способа получения A>, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Jikken Kagaku Koza, 4^th edition, 26, Organic Synthesis VIII, Asymmetric Synthesis, Reduction, Sugar, and Labeling Compound, pp. 159-266, 1992, Maruzen", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, или простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, или полярный растворитель, такой как этилацетат или метилацетат, или с использованием смешанного растворителя в присутствии катализатора, такого как палладий-углерод (Pd-C), никель Ренея (Ni Ренея) или оксид платины (Pt₂O), в атмосфере газообразного водорода для получения таким образом соединения, представленного формулой (СА-1).

[0361]

<Стадия 4>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (СА-2), полученного на <стадии 3> <способа получения A>, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Journal of the American Chemical Society, 109 (24), pp. 7488-7494, 1987", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием галогенирующего агента, такого как тионилхлорид, оксалилхлорид, фосфорилхлорид, сульфурилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или трибромид фосфора, и с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или хлороформ, или с использованием смешанного растворителя в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, или без него для получения таким образом соединения, представленного формулой (СА-3).

[0362]

<Способ получения B>

Способы получения аминов, представленных формулой (АМ-1) и формулой (AM-2): Случай, где конденсированное кольцо В представляет собой имидазо[1,2-a]пиридиновое кольцо (формула (АМ-1)) или 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридиновое кольцо (формула (АМ-2)):

[Формула 107]

[0363]

<Стадия 1>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (B-1), и соединения, представленного формулой (B-2), согласно известному способу, например, способу, описанному в "European Journal of Medicinal Chemistry, 52, pp. 137-150, 2012", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как метанол, этанол или 2-пропанол, или с использованием смешанного растворителя для получения таким образом соединения, представленного формулой (B-3).

[0364]

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (В-3), полученного на <стадии 1> <способа получения B>, согласно <стадии 3> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (B-4).

[0365]

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (В-4), полученного на <стадии 2> <способа получения B>, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005, pp. 116-117, Curtius Rearrangement", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как толуол или бензол, или с использованием смешанного растворителя и с использованием дифенилфосфорилазида (DPPA) в присутствии основания, такого как триэтиламин. После этого полученное соединение подвергают взаимодействию со спиртом, таким как метанол, этанол, трет-бутиловый спирт или бензиловый спирт, для получения таким образом соединения, представленного формулой (B-5).

[0366]

<Стадия 4>

Соединение, представленное формулой (В-5), полученное на <стадии 3> <способа получения B>, подвергают взаимодействию с защитной группой (-COOR^A) при помощи способа, зависящего от типа защитной группы, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, 2007, John Wiley & Sons, Greene et al.", для получения таким образом соединения, представленного формулой (AM-1), в котором удалена группа -COOR^A.

[0367]

<Стадия 5>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (АМ-1), полученного на <стадии 4> <способа получения B>, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Journal of Medicinal Chemistry, 48 (10), pp. 3586-3640, 2005", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, или простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, или полярный растворитель, такой как этилацетат или метилацетат, или с использованием смешанного растворителя в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты в присутствии катализатора, такого как оксид платины (Pt₂O) в атмосфере газообразного водорода для получения таким образом соединения, представленного формулой (AM-2).

[0368]

<Способ получения C>

Альтернативный способ получения амина, представленного формулой (AM-2) [в случае, где R⁴ = C_6-14 арильная группа], и способ получения амина, представленного формулой (AM-3):

[Формула 108]

[0369]

<Стадия 1>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (B-1), и соединения, представленного формулой (C-1), согласно <стадии 1> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (C-2).

[0370]

<Стадия 2>

Взаимодействие можно проводить с использованием соединения, представленного формулой (С-2), полученного на <стадии 1> <способа получения C>, согласно <стадии 5> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (С-3).

[0371]

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (С-3), полученного на <стадии 2> <способа получения C>, и N-бромсукцинимида (NBS) согласно известному способу, например, способу, описанному в "Journal of Heterocyclic Chemistry, 39 (4), pp. 733-735, 2002", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или с использованием смешанного растворителя в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат калия, для получения таким образом соединения, представленного формулой (С-4).

[0372]

<Стадия 4>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (С-4), полученного на <стадии 3> <способа получения C>, и хлорида изопропилмагния согласно известному способу, например, способу, описанному в международной публикации WO 2007/121390, при температуре в диапазоне от -30°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или с использованием смешанного растворителя для получения таким образом соединения, представленного формулой (C-5).

[0373]

<Стадия 5>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (C-5), полученного на <стадии 4> <способа получения C>, согласно <стадии 3> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (С-6).

[0374]

<Стадия 6>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (C-6), полученного на <стадии 5> <способа получения C>, согласно <стадии 3> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (C-7).

[0375]

<Стадия 7>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (С-7), полученного на <стадии 6> <способа получения C>, и производного бороновой кислоты, представленного формулой (С-8), согласно <стадии 2> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (С-9).

[0376]

<Стадия 8>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (С-9), полученного на <стадии 7> <способа получения C>, согласно <стадии 4> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (AM-2).

[0377]

<Стадия 9>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (С-7), полученного на <стадии 6> <способа получения C>, согласно <стадии 4> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (AM-3).

[0378]

<Способ получения D>

Способы получения аминов, представленных формулой (АМ-4) и формулой (АМ-5): Случай, в котором конденсированное кольцо В представляет собой триазоло[1,2-a]пиридиновое кольцо (формула (АМ-4)) или 5,6,7,8-тетрагидротриазоло[1,2-a]пиридиновое кольцо (формула (АМ-5)):

[Формула 109]

[0379]

<Стадия 1>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (B-1), и тиоизоцианатного соединения, представленного формулой (D-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "The Journal of Organic Chemistry, 65 (5), pp. 1566-1568, 2000", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или с использованием смешанного растворителя для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-2).

[0380]

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-2), полученного на <стадии 1> <способа получения D>, и гидрохлорида гидроксиламина согласно известному способу, например, способу, описанному в "Synthesis, (11), pp. 1649-1652, 2003", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как метанол, этанол или 2-пропанол, или с использованием смешанного растворителя для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-3)

[0381]

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-3), полученного на <стадии 2> <способа получения D>, изоамилнитрила и бромида меди (CuBr₂) согласно известному способу, например, способу, описанному в "The Journal of Organic Chemistry, 42 (14), pp. 2426-2431, 1977", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как ацетонитрил, или с использованием смешанного растворителя для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-4).

[0382]

<Стадия 4>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-4), полученного на <стадии 3> <способа получения D>, согласно <стадии 3> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-5).

[0383]

<Стадия 5>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-5), полученного на <стадии 4> <способа получения D>, согласно <стадии 3> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-6).

[0384]

<Стадия 6>

<Случай, где R⁴ = C_6-14 арильная группа или 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-6), полученного на <стадии 5> <способа получения D>, и производного бороновой кислоты, представленного формулой (С-8), согласно <стадии 2> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-7).

[0385]

<Случай, где R⁴ = 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-6), полученного на <стадии 5> <способа получения D>, и неароматического гетероциклического соединения (например, 3-8-членного кольцевого неароматического гетероциклического соединения, такого как азиридин, пирролидин, пиперазин, пиперидин или морфолин) без растворителя при внешней температуре от примерно 100°C до 150°C для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-7).

В качестве альтернативы проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-6), полученного на <стадии 5> <способа получения D>, и неароматического гетероциклического соединения (например, 3-8-членного кольцевого неароматического гетероциклического соединения, такого как азиридин, пирролидин, пиперазин, пиперидин или морфолин) согласно известному способу, например, способу, описанному в "Organic Synthesis, 78, p. 23, 2002", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметоксиэтан, ацетонитрил (ацетонитрил/вода), диоксан (диоксан/вода) или тетрагидрофуран (тетрагидрофуран/вода), или с использованием смешанного растворителя в присутствии Pd катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий ((dba)₃Pd₂), фосфинового реагента, такого как 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен (XANTPHOS), и органического или неорганического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, фосфат калия, карбонат калия или карбонат цезия, для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-7).

[0386]

<Стадия 7>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-7), полученного на <стадии 6> <способа получения D>, согласно <стадии 4> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (АМ-4).

[0387]

<Стадия 8>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-7), полученного на <стадии 6> <способа получения D>, согласно <стадии 5> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-8).

[0388]

<Стадия 9>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-8), полученного на <стадии 8> <способа получения D>, согласно <стадии 4> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (АМ-5).

[0389]

<Стадия 10>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (АМ-4), полученного на <стадии 7> <способа получения D>, согласно <стадии 5> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (АМ-5).

[0390]

<Способ получения E>

Альтернативный способ получения соединений, представленных формулой (D-7) и формулой (D-8) в <способе получения D> (где R⁴ ≠ атом галогена).

[Формула 110]

[0391]

<Стадия 1>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, приведенного на формуле (В-1), и соединения, представленного формулой (Е-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Journal of Heterocyclic Chemistry, 12 (1), pp. 107-110, 1975", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, такого как метиленхлорид или хлороформ, или с использованием смешанного растворителя для получения таким образом соединения, представленного формулой (Е-2).

[0392]

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, приведенного на формуле (Е-2), полученного на <стадии 1> <способа получения E>, и соединения, представленного формулой (Е-3) (где Y=Н, ОН, OR^A или Cl), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Journal of Heterocyclic Chemistry, 12 (1), pp. 107-110, 1975". В случае, где <Y=OR^A, H или Cl>, проводят взаимодействие при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием растворителя, не участвующего во взаимодействии, выбранного из метиленхлорида, хлороформа, ацетонитрила, метанола, N-метилпирролидона и т.д., или с использованием смешанного растворителя в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или метоксид натрия, для получения таким образом соединения, представленного формулой (Е-4). В случае, где <Y=ОН>, проводят взаимодействие при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя в растворителе, не участвующем во взаимодействии, таком как галогенированный растворитель, такой как дихлорметан или хлороформ, простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или бензол, полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, в присутствии агента конденсации, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC⋅HCl), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (реагент ВОР), хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидин)фосфина (ВОР-Cl), гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния (CIP) или хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), и в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, или без него для получения таким образом соединения, представленного формулой (E-4).

[0393]

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (Е-4), полученного на <стадии 2> <способа получения E>, согласно <стадии 3> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (Е-5).

[0394]

<Стадия 4>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (Е-5), полученного на <стадии 3><способа получения E>, согласно <стадии 3> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-7).

[0395]

<Стадия 5>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (Е-4), полученного на <стадии 2> <способа получения E>, согласно <стадии 5> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (Е-6).

[0396]

<Стадия 6>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (Е-6), полученного на <стадии 5> <способа получения E>, согласно <стадии 3> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (Е-7).

[0397]

<Стадия 7>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (Е-7), полученного на <стадии 6> <способа получения E>, согласно <стадии 3> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-8).

[0398]

<Стадия 8>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (Е-5), полученного на <стадии 3> <способа получения E>, согласно <стадии 5> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (Е-7).

[0399]

<Стадия 9>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (D-7), полученного на <стадии 4> <способа получения E>, так же, как на <стадии 8> <способа получения D>, для получения таким образом соединения, представленного формулой (D-8).

[0400]

<Способ получения F>

Способ получения амина, представленного формулой (АМ-6): синтез имидазоло[1,2-a]пиридинового кольца (АМ-6) в случае, где Z=CR⁵, а R⁵ = атом галогена в конденсированном кольце B (где R⁴ ≠ атом галогена):

[Формула 111]

[0401]

<Стадия 1>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (В-1), и соединения, приведенного на формуле (F-1), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Russian Chemical Bulletin, 54, 470, 2005", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием пиридинового растворителя в присутствии тионилхлорида для получения таким образом соединения, представленного формулой (F-2).

[0402]

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (F-2), полученного на <стадии 1> <способа получения F>, согласно известному способу, например, способу, описанному в "Russian Chemical Bulletin, 54, 470, 2005", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя с использованием N-метил-2-пирролидона в качестве растворителя в присутствии триметилфосфита для получения таким образом соединения, представленного формулой (F-3).

[0403]

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (F-3), полученного на <стадии 2> <способа получения F>, согласно <стадии 3> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (F-4).

[0404]

<Стадия 4>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (F-4), полученного на <стадии 3> <способа получения F>, согласно <стадии 3> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (F-5).

[0405]

<Стадия 5>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (F-5), полученного на <стадии 4> <способа получения F>, согласно <стадии 4> <способа получения B> для получения таким образом соединения, представленного формулой (АМ-6).

[0406]

<Способ получения G>

Способ получения соединения, приведенного на формуле (I): реакция конденсации амина, представленного формулой (AM), и производных карбоновой кислоты, представленных формулой (СА-1), формулой (СА-2) и формулой (СА-3).

[Формула 112]

[0407]

<Стадия 1>

Сложный эфир, представленный формулой (А-4), превращают в карбоксилат (СА-2) при помощи способа, описанного на <стадии 3><способа получения A>. После этого проводят взаимодействие с использованием амина, представленного формулой (AM), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Jikken Kagaku Koza, 4^th edition, 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 191-309, 1992, Maruzen", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя в растворителе, не участвующем во взаимодействии, таком как галогенированный растворитель, такой как дихлорметан или хлороформ, простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или бензол, полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, в присутствии агента конденсации, такого как 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (HATU), и в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или пиридин, или без него для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

[0408]

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием карбоновой кислоты, представленной формулой (СА-1), и амина, представленного формулой (AM), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Jikken Kagaku Koza, 4^th edition, 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 191-309, 1992, Maruzen", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя в растворителе, не участвующем во взаимодействии, таком как галогенированный растворитель, такой как дихлорметан или хлороформ, простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или бензол, полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, или спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, в присутствии агента конденсации, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC⋅HCl), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (реагент ВОР), хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфина (ВОР-Cl), гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния (CIP), хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), полифосфорная кислота (РРА) или 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат метанаминия (HATU), и в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или пиридин, или без него для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

В ином случае в качестве альтернативного способа взаимодействие с использованием карбоновой кислоты, представленной формулой (СА-1), и амина, представленного формулой (AM), проводят согласно известному способу, например, способу, описанному в международной публикации WO 2005/034867 или "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (4), pp. 983-988, 2004", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя в растворителе, не участвующем во взаимодействии, таком как пиридин, в присутствии фосфорилхлорида для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

[0409]

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием галогенангидрида кислоты, представленного формулой (СА-3), и амина, представленного формулой (AM), согласно известному способу, например, способу, описанному в "Jikken Kagaku Koza, 4^th edition, 22, Organic Synthesis IV, Acid, Amino Acid, and Peptide, pp. 144-146, 1992, Maruzen", при температуре в диапазоне от 0°C до температуры обратной конденсации растворителя в растворителе, не участвующем во взаимодействии, таком как галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, простой эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол или бензол, или полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

[0410]

<Способ получения H>

Способ получения соединения, представленного формулой (I): способ синтеза соединения формулы (I) из соединения формулы (I''') (в случае, где R⁴ = галоген).

[Формула 113]

[0411]

<Случай, где R⁴ = C_6-14 арильная группа или 5-7-членная моноциклическая гетероарильная группа>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (I'''), и производного бороновой кислоты, приведенного на формуле (C-8), согласно <стадии 2> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

[0412]

<Случай, где R⁴ = 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (I'''), и неароматического гетероциклического соединения (например, 3-8-членного кольцевого неароматического гетероциклического соединения, такого как азиридин, пирролидин, пиперазин, пиперидин или морфолин) согласно <стадии 6> <способа получения D>, <случай, где R⁴ = 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа>, для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

[0413]

<Способ получения 1>

Способ получения соединения, представленного формулой (I): способ, включающий проведение реакции конденсации амина, приведенного на формуле (AM), и производных карбоновой кислоты, представленных формулой (СА-1-2), формулой (СА-2-2) и формулой (СА-3-2), и последующее введение Het, соответствующего фрагменту кольца A, в продукт взаимодействия.

[Формула 114]

<Стадия 1>

Сложный эфир, представленный формулой (А-4-2), превращают в карбоксилат, представленный формулой (СА-2-2), путем взаимодействия согласно <стадии 3> <способа получения A>. После этого проводят взаимодействие с использованием амина, приведенного на формуле (AM), согласно <стадии 1> <способа получения G> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-2).

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием карбоновой кислоты, представленной формулой (СА-1-2), и амина, представленного формулой (AM), согласно <стадии 2> <способа получения G> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-2).

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием галогенангидрида кислоты, представленного формулой (СА-3-2), и амина, представленного формулой (AM), согласно <стадии 3> <способа получения G> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-2).

<Стадия 4>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (I'''-2), полученного на <стадии 1> <способа получения 1> или на <стадии 2> <способа получения 1> или на <стадии 3> <способа получения 1>, согласно <стадии 1> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-3).

<Стадия 5>

Проводят взаимодействие с использованием соединения, представленного формулой (I'''-3), полученного на <стадии 4> <способа получения 1>, и соединения, представленного формулой (А-3), согласно <стадии 2> <способа получения A> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I).

[0414]

<Способ получения J>

Альтернативный способ получения соединения, представленного формулой (I'''-3) в <способе получения I>.

[Формула 115]

<Стадия 1>

Сложный эфир, представленный формулой (А-4-3), превращают в карбоксилат, представленный формулой (СА-2-3), путем проведения взаимодействия согласно <стадии 3> <способа получения A>. После этого проводят взаимодействие с использованием амина, представленного формулой (AM), согласно <стадии 1> <способа получения G> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-3).

<Стадия 2>

Проводят взаимодействие с использованием карбоновой кислоты, представленной формулой (СА-1-3), и амина, представленного формулой (AM), согласно <стадии 2> <способа получения G>для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-3).

<Стадия 3>

Проводят взаимодействие с использованием галогенангидрида кислоты, представленного формулой (СА-3-3), и амина, представленного формулой (AM), согласно <стадии 3> <способа получения G> для получения таким образом соединения, представленного формулой (I'''-3).

[0415]

[Комбинированный агент, содержащий соединение согласно настоящему изобретению]

Соединение или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами или агентами согласно традиционному способу, используемому в медицинских учреждениях. Примеры лекарственных средств, которые можно использовать в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, включают (A) терапевтические агенты, используемые при психических расстройствах и в частности при шизофрении или биполярном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, большой депрессии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, нарушении когнитивной функции и нарушении памяти, и (B) терапевтические агенты, используемые при заболеваниях, протекающих параллельно с шизофренией.

[0416]

Примеры описанного выше агента (А) включают (1) атипичные антипсихотические агенты [в частности оланзапин, кветиапин, клозапин, зипразидон, рисперидон, палиперидон, пероспирон, блонансерин, луразидон, арипипразол, сертиндол, амисульприд, илоперидон, бифепрунокс, азенапин, мелперон, брекспипразол, зотепин и т.д.], (2) типичные антипсихотические агенты [в частности хлорпромазин, прохлорперазин, перфеназин, левомепромазин, флуфеназин, тиоридазин, проперициазин, спиперон, моперон, галоперидол, тимиперон, бромперидол, пимозид, флоропипамид, сульпирид, тиаприд, сультоприд, немонаприд, оксипертин и т.д.], (3) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) [в частности эсциталопрам, циталопрам, пароксетин, сертралин, флувоксамин, флуоксетин и т.д.], (4) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (SNRI) [в частности милнаципран, дулоксетин, венлафаксин, нефазодон и т.д.], (5) селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина/дофамина (NDRI) [в частности бупропион и т.д.], (6) норадренергические и специфические серотонергические антидепрессанты (NaSSA) [в частности миртазапин и т.д.], (7) триазолопиридиновые антидепрессанты (SARI) [в частности тразодон и т.д.], (8) тетрациклические антидепрессанты [в частности сетиптилин, миансерин, мапротилин и т.д.], (9) трициклические антидепрессанты [в частности амитриптилин, тримипрамин, имипрамин, нортриптилин, кломипрамин, лофепрамин, амоксапин, досулепин и т.д.], (10) другие антидепрессанты [в частности NS-2359, Lu АА21004, DOV21947 и т.д.], (11) агонисты α7-никотиновых рецепторов, (12) модуляторы активности α7-никотиновых рецепторов, (13) частичные модуляторы α7-никотиновых рецепторов [в частности SSR-180711, PNU-120596 и т.д.], (14) другие ингибиторы PDE [ингибитор PDE1, ингибитор PDE2, ингибитор PDE4, ингибитор PDE5, ингибитор PDE7, ингибитор PDE9 и т.д.], (15) антагонисты NK2, (16) антагонисты NK3, (17) модуляторы активности мускариновых M1 ацетилхолиновых рецепторов, (18) модуляторы активности мускариновых M2 ацетилхолиновых рецепторов, (19) модуляторы аденозиновых рецепторов, (20) модуляторы активности мускариновых M4 ацетилхолиновых рецепторов, (21) модуляторы активности мускариновых М5 ацетилхолиновых рецепторов, (22) модуляторы аденозиновых рецепторов, (23) ингибиторы транспортера глицина 1 (GlyT1) [в частности ALX5407, SSR504734 и т.д.], (24) усилители глутамата [в частности ампакин], (25) ингибиторы рецепторов NMDA [в частности мемантина гидрохлорид и т.д.], (26) метаболические модуляторы глутаматных рецепторов (mGlu) [в частности CDPPB, МРЕР и т.д.], (27) противотревожные агенты ((i) бензодиазепиновые противотревожные агенты [в частности хлордиазепоксид, диазепам, оксазолам, медазепам, клоксазолам, лоразепам, клоразепат дикалия, празепам, бромазепам, флудиазепам, мексазолам, алпразолам, флутопразепам, флутазолам, этил-лофлазепат и т.д.], (ii) тиенодиазепиновые противотревожные агенты [в частности этизолам, клотиазепам и т.д.] и (iii) агонисты серотонина 5-НТ1А [в частности тандоспирон и т.д.]), (28) снотворные средства ((i) бензодиазепиновые снотворные средства [в частности нитразепам, эстазолам, флуразепама гидрохлорид, ниметазепам, флуразепам, галоксазолам, флунитразепам, рилмазафона гидрохлорид, лорметазепам, триазолам и т.д.], (ii) тиенодиазепиновые снотворные средства [в частности бротизолам и т.д.], (iii) небензодиазепиновые снотворные средства [в частности золпидем и т.д.], (iv) агонисты мелатониновых рецепторов [в частности рамелтеон и т.д.], (v) циклопирролоновые снотворные средства [в частности зопиклон и т.д.]), (29) β-амилоидные вакцины, (30) ферменты, расщепляющие β-амилоид, и т.д., (31) активаторы функции головного мозга [в частности анирацетам, ницероглин и т.д.], (32) модуляторы каннабиноидных рецепторов, (33) ингибиторы холинэстеразы [в частности донезепила гидрохлорид, ривастигмин, галантамина гидробромид и т.д.], (34) ингибиторы MAO-B [в частности разагилин и т.д.], (35) агенты для лечения болезни Паркинсона ((i) агонисты дофаминовых рецепторов [в частности леводопа, амантадина гидрохлорид, бромикриптина мезилат, перголида мезилат, каберголин, талипексола гидрохлорид, прамипексола гидрохлорида гидрат, селегилина гидрохлорид, ропинирола гидрохлорид и т.д.], (ii) ингибиторы моноаминоксидазы [в частности депренил, селегилин, ремацемид, рилузол и т.д.], (iii) антихолинергические средства [в частности тригексилфенидил, профенамин, бипериден, пирогептина гидрохлорид, метиксена гидрохлорид, мазатикола гидрохлорид и т.д.], (iv) ингибиторы COMT [в частности энтакапон и т.д.], (v) терапевтические агенты, используемые при амиотрофическом боковом склерозе [в частности рилузол, нейротропные факторы и т.д.], (vi) ингибиторы апоптоза [в частности CPI-1189, IDN-6556, СЕР-1347 и т.д.] и (vii) промоторы дифференцировки/регенерации нервных клеток [в частности летеприним, ксалипроден; SR-57746-A, SB-216763 и т.д.]).

[0417]

С другой стороны примеры описанного выше агента (В) включают (36) терапевтические агенты против диабета ((i) стимуляторы PPARγ (агонисты и ингибиторы) [в частности пиоглитазон, росиглитазон, троглитазон, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, нетоглитазон и т.д.], (ii) промоторы секреции инсулина [(a) агенты на основе сульфонилмочевины (в частности толбутамид, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, глимепирид, глипентид, гликвидон, глизоламид, толазамид и т.д.), (b) агенты не на основе сульфонилмочевины и т.д.], (iii) быстродействующие промоторы секреции инсулина (в частности натеглинид, митиглинид, репаглинид и т.д.), (iv) ингибиторы α-глюкозидазы [в частности акарбоза, воглибоза, миглитол, камиглибоза, адипозин, эмиглитат, прадимицин-Q, салбостатин и т.д.], (v) агенты, облегчающие инсулинорезистентность [в частности (a) стимуляторы PPARγ, (b) ингибиторы РТР-1B, (c) ингибиторы DPP-4 [в частности ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, саксаглиптин, NVP-DPP-728 и т.д.], (d) GLP-1 и агонисты GLP-1 [в частности эксенатид, лираглутид и т.д.], (e) ингибиторы 11β-HSD и т.д., (f) агонисты GPR40, (g) агонисты GPR11- и (h) агонисты GPR120], (vi) агенты, подавляющие глюконеогенез в печени [в частности антагонисты глюкагона], (vii) бигуанидные агенты [в частности метформин, буформин, фенформин и т.д.], (viii) инсулин или производные инсулина [в частности суспензия инсулин-цинк, инсулин-лизпро, инсулин-аспарт, регулярный инсулин, НПХ-инсулин, инсулин-гларгин, инсулин-детемир, инсулин смешанного типа и т.д.], (ix) α2-антагонисты [в частности мидаглизол, исаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан и т.д.]), (37) средства против ожирения ((i) агонисты адреналиновых β3 рецепторов [в частности KRP-204, TRK-380/TAC-301 и т.д.], (ii) антагонисты рецепторов CB-1 [в частности римонабант, SR-147778, BAY-65-2520 и т.д.], (iii) антагонисты рецепторов нейропептида Y (NPY) [в частности S-2367 и т.д.], (iv) агенты, подавляющие тягу к пище [ингибиторы повторного захвата моноамина [в частности сибутрамин, мазиндол и т.д.]], (v) ингибиторы липазы [в частности орлистат, цетилистат и т.д.] и (vi) антагонисты рецепторов пептида YY (PYY) и т.д.), (38) агенты для лечения гиперлипидемии, такие как агенты, снижающие уровень холестерина ((i) ω3 жирные кислоты [в частности этил-икозапентат (препараты EPA-E, например, продукт под названием Epadel (зарегистрированная торговая марка)), докозагексаеновая кислота (DHA), смешанный препарат этил-икозапентата и этил-докозагексаеноата (например, продукт под названием: LOVAZA™ и Omacor (зарегистрированная торговая марка)) и т.д.], (ii) ингибиторы HMG-CoA редуктазы [в частности аторвастатин, симвастатин, питавастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин и т.д.], (iii) ингибиторы HMG-CoA синтазы, (iv) ингибиторы всасывания холестерина [в частности эзетимиб], (v) ингибиторы ацил-СоА-холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), (vi) ингибиторы СЕТР, (vii) ингибиторы скваленсинтазы, (viii) антиоксиданты [в частности пробукол и т.д.], (ix) агонисты PPARa [в частности клофибрат, этофибрат, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, гемфиброзил, KRP-101 и т.д.], (х) агонисты PPAR5, (xi) агонисты LXR, (xii) агонисты FXR [в частности INT-747 и т.д.], (xiii) ингибиторы МТТР, (xiv) ингибиторы скваленэпоксидазы и т.д.), (39) агенты против гипертензии ((i) мочегонные средства [в частности трихлорметиазид, гидрохлортиазид, мефрусид, индапамид, метикран, хлорталидон, трипамид, фуросемид, торасемид, буметанид, этакриновая кислота, спиронолактон, триамтерен, эплеренон и т.д.], (ii) антагонисты кальциевых рецепторов [в частности амлодипин, фелодипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нитрендипин, нилвадипин, аранидипин, азелнидипин, манидипин, барнидипин, эфонидипин, цилнидипин, бенидипин, дилтиазем и т.д.], (iii) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) [в частности каптоприл, лизиноприл, эналаприл, делаприл, периндоприл, беназеприл, трандолаприл, хинаприл, алацеприл, имидаприл, темокаприл, цилазаприл и т.д.], (iv) блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARB) [в частности лосартан, олмесартан, телмисартан, валсартан, кандесартана цилексетил, ирбесартан и т.д.], (v) прямые ингибиторы ренина [в частности алискирен и т.д.], (vi) блокаторы α-рецепторов [в частности толазолин, фентоламин, доксазосин, празосин, буназосин, теразосин, урапидил и т.д.], (vii) блокаторы β-рецепторов [в частности бопиндолол, пиндолол, тимолол, дихлоризопреналин, алпренолол, картеолол, инденолол, бунитролол, пенбутолол, пропранолол, надолол, нипрадилол, тилизолол, ацебутолол, целипролол, метопролол, атенолол, бизопролол, бетаксолол, практолол, бевантолол, бутоксамин, карведилол, амосуланол, аротинолол, лабеталол и т.д.] (viii) α₁β-блокаторы [в частности карведилол, лабеталол, аротинолол, бевантолол и т.д.] и (ix) стимуляторы α₂-рецепторов [в частности клонидин, метилдопа, гуанфацин и т.д.]), (40) нестероидные противовоспалительные агенты [в частности мелоксикам, теоксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин, индометацин и т.д.], (41) противоревматические средства, модифицирующие заболевание (DMARD), (42) антицитокиновые агенты [в частности ингибиторы ФНО и ингибиторы MAP киназы], (43) стероидные лекарственные средства [в частности дексаметазон, гексестрол, кортизона ацетат и т.д.], (44) половые гормоны или их производные [в частности прогестерон, эстрадиол, эстрадиола бензоат и т.д.] и (45) паратиреоидный гормон (ПТГ).

[0418]

Применение лекарственного средства согласно настоящему изобретению в комбинации с существующими лекарственными средствами в отношении описанных выше заболеваний позволяет уменьшать дозы существующих лекарственных средств, а также снижать нежелательные реакции на существующие лекарственные средства. Фактически, применение комбинированного способа с использованием лекарственного средства согласно настоящему изобретению не ограничено описанными выше заболеваниями, и используемые в комбинации лекарственные средства не ограничены предложенными выше соединениями.

[0419]

Форма, в которой вводят соединение согласно настоящему изобретению и используемое в комбинации лекарственное средство, не ограничена каким-то конкретным образом. Соединение согласно настоящему изобретению можно подходящим образом объединять с лекарственным средством, используемым в комбинации, при введении. Примеры указанных форм, используемых для введения, включают:

(1) введение одного препарата, полученного в результате включения соединения согласно настоящему изобретению и используемого в комбинации лекарственного средства в один состав,

(2) одновременное введение двух типов препаратов, полученных в результате включения соединения согласно настоящему изобретению и используемого в комбинации лекарственного средства в отдельные составы, при помощи одного способа введения,

(3) введение двух типов препаратов, полученных в результате включения соединения согласно настоящему изобретению и используемого в комбинации лекарственного средства в отдельные составы, с интервалом друг относительно друга при помощи одного способа введения,

(4) одновременное введение двух типов препаратов, полученных в результате включения соединения согласно настоящему изобретению и используемого в комбинации лекарственного средства в отдельные составы, при помощи различных способов введения, и

(5) введение двух типов препаратов, полученных в результате включения соединения согласно настоящему изобретению и используемого в комбинации лекарственного средства в отдельные составы, с интервалом друг относительно друга при помощи различных способов введения (например, последовательное введение соединения согласно настоящему изобретению и используемого в комбинации лекарственного средства или введение в обратном порядке).

Далее указанные формы, используемые для введения, в целом называют «комбинированный агент согласно настоящему изобретению».

[0420]

При введении комбинированного агента согласно настоящему изобретению используемое в комбинации лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно. В ином случае соединение согласно настоящему изобретению можно вводить после введения используемого в комбинации лекарственного средства, или используемое в комбинации лекарственное средство можно вводить после введения соединения согласно настоящему изобретению. В случае введения с интервалами указанные интервалы могут быть различными в зависимости от вводимого активного ингредиента, лекарственной формы и способа введения. Например, если сначала вводят используемое в комбинации лекарственное средство, то применяют способ, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению с интервалом от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно от 10 минут до 1 дня и более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения используемого в комбинации лекарственного средства. Если сначала вводят соединение согласно настоящему изобретению, то применяют способ, включающий введение используемого в комбинации лекарственного средства с интервалом от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно от 10 минут до 6 часов и более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения соединения согласно настоящему изобретению.

[0421]

Количество используемого в комбинации лекарственного средства конкретным образом не ограничено, если оно не вызывает проблем, связанных с нежелательными реакциями на лекарственное средство. Дневная доза используемого в комбинации лекарственного средства может быть различной в зависимости от субъекта, которому проводят введение, способа введения, целевого заболевания, симптомов и т.д. Например, если указанное используемое в комбинации лекарственное средство вводят пациенту с шизофренией (взрослому; масса тела: примерно 60 кг) при помощи перорального способа, то одна вводимая доза в общем случае составляет от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,2 до 10 мг/кг массы тела и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 10 мг/кг массы тела. Указанную дозу желательно вводить за один раз или разделять на несколько эпизодов введения (например, три раза) в день.

[0422]

При использовании соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с используемым в комбинации лекарственным средством количества обоих агентов можно снижать в рамках безопасного диапазона, учитывая при этом противоположное действие агентов.

[0423]

Комбинированный агент согласно настоящему изобретению имеет низкую токсичность, и, например, соединение согласно настоящему изобретению или (и) описанное выше используемое в комбинации лекарственное средство можно смешивать с фармакологически приемлемым носителем согласно известному способу для получения таким образом фармацевтической композиции, например, таблетки (включая таблетки с покрытием из сахара или таблетки с пленочной оболочкой), порошкового агента, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкого агента, инъекции, суппозитория, агента с замедленным высвобождением и т.д. Указанные агенты можно безопасно вводить при помощи перорального или парентерального способа введения.

[0424]

В качестве фармакологически приемлемого носителя, который можно применять для получения комбинированного агента согласно настоящему изобретению, можно использовать такие же носители, что используют в описанной выше фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

[0425]

Подходящее отношение, в котором смешивают соединение согласно настоящему изобретению и используемое в комбинации лекарственное средство для получения комбинированного агента согласно настоящему изобретению, можно выбирать в зависимости от субъекта, которому проводят введение, способа введения, заболевания и т.д. Также существует возможность применения описанного выше используемого в комбинации лекарственного средства путем смешения двух или более типов используемых в комбинации лекарственных средств в подходящем отношении.

[0426]

Дозу используемого в комбинации лекарственного средства можно выбирать подходящим образом, принимая дозу, используемую в клинической практике, за стандарт. Кроме того, отношение, в котором смешивают соединение согласно настоящему изобретению и используемое в комбинации лекарственное средство, можно подходящим образом выбирать в зависимости от субъекта, которому проводят введение, способа введения, целевого заболевания, симптомов, комбинации и т.д. Например, если субъект, которому проводят введение, представляет собой человека, то используемое в комбинации лекарственное средство можно использовать в отношении от 0,01 до 100 частей по массе в пересчете на 1 часть по массе соединения согласно настоящему изобретению. Например, содержание соединения согласно настоящему изобретению в комбинированном агенте согласно настоящему изобретению может быть различным в зависимости от формы препарата. Процентное содержание по массе используемого соединения согласно настоящему изобретению в общем случае составляет от примерно 0,01% до 99,9%, предпочтительно от примерно 0,1% до 50% и более предпочтительно от примерно 0,5% до 20% в пересчете на общую массу препарата.

[0427]

Содержание используемого в комбинации лекарственного средства в комбинированном агенте согласно настоящему изобретению может быть различным в зависимости от формы препарата. Процентное содержание по массе используемого в комбинации лекарственного средства в общем случае составляет от примерно 0,01% до 99,9%, предпочтительно от примерно 0,1% до 50% и более предпочтительно от примерно 0,5% до 20% в пересчете на общую массу препарата.

[0428]

Содержание добавки, такой как носитель, в комбинированном агенте согласно настоящему изобретению может быть различным в зависимости от формы препарата. Процентное содержание по массе используемой добавки в общем случае составляет от примерно 1% до 99,99% и предпочтительно от примерно 10% до 90% в пересчете на общую массу препарата.

[0429]

Даже если соединение согласно настоящему изобретению и комбинированное лекарственное средство вводят в отдельные составы, то можно использовать такие же количества, что описаны выше.

[0430]

Так как доза может изменяться в зависимости от различных состояний, как описано выше, возможны варианты, при которых достаточной является более низкая доза по сравнению с указанной выше дозой. С другой стороны существуют ситуации, при которых требуется введение более высокой дозы по сравнению с указанным выше диапазоном доз.

[0431]

Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем за один раз или при помощи нескольких эпизодов введения. Примеры подходящих фармацевтических носителей включают неактивный твердый разбавитель или наполнитель, стерилизованный водный раствор и различные органические растворители. Впоследствии фармацевтическую композицию, полученную из указанных веществ, можно легко вводить в различных формах, используемых для введения, таких как таблетка, порошковый агент, пастилка, жидкий препарат, сироп или инъекция. В зависимости от ситуации указанная фармацевтическая композиция может содержать дополнительные компоненты, такие как вкусоароматическая добавка, связывающее вещество и вспомогательное вещество. Соответственно соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в форму, подходящую для перорального, трансбуккального, назального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного (например, в виде пластыря) или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуфляции.

[0432]

[Состав профилактических и/или терапевтических агентов согласно настоящему изобретению]

Фармацевтический агент согласно настоящему изобретению вводят в виде фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одно соединение, представленное формулой (I) согласно настоящему изобретению, ее получают путем объединения соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми добавками. Более конкретно различные лекарственные формы можно получать путем объединения подходящим образом соединения согласно настоящему изобретению совместно со вспомогательными веществами (например, лактозой, сахарозой, маннитом, кристаллической целлюлозой, кремниевой кислотой, кукурузным крахмалом и картофельным крахмалом), связывающими веществами (например, целлюлозами (гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ)) и кристаллической целлюлозой, сахарами (лактозой, маннитом, сахарозой, сорбитом, эритритом и ксилитом), крахмалами (кукурузным крахмалом и картофельным крахмалом), прежелатинизированным крахмалом, декстрином, поливинилпирролидоном (PVP), макроголом и поливиниловым спиртом (PVA)), смазывающими веществами (например, стеаратом магния, стеаратом кальция, тальком и карбоксиметилцеллюлозой), разрыхлителями (например, крахмалами (кукурузным крахмалом и картофельным крахмалом), карбоксиметилкрахмалом натрия, кармеллозой, кармеллозой кальция, кроскармеллозой натрия и кросповидоном), агентами для оболочек (например, целлюлозами (гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), аминоалкилметакрилатным сополимером E и сополимером метакриловой кислоты LD)), пластификаторами (например, триэтилцитратом и макроголом), маскирующими агентами (например, оксидом титана), красителями, вкусоароматическими добавками, антисептиками (например, хлоридом бензалкония и сложным эфиром п-оксибензойной кислоты), изотоническими агентами (например, глицерином, хлоридом натрия, хлоридом кальция, маннитом и глюкозой), регуляторами pH (например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом натрия, хлороводородной кислотой, серной кислотой и буферами, такими как фосфатный буфер), стабилизаторами (например, сахаром, сахарным спиртом и ксантановой камедью), диспергирующими агентами, антиоксидантами (например, аскорбиновой кислотой, бутилгидроксианизолом (BHA), пропилгаллатом и dl-α-токоферолом), буферными агентами, консервантами (например, парабеном, бензиловым спиртом и хлоридом бензалкония), ароматическими добавками (например, ванилином, l-ментолом и розовым маслом), веществами, увеличивающими растворимость (например, полиоксиэтилен-гидрированным касторовым маслом, полисорбатом 80, полиэтиленгликолем, фосфолипидом холестерином и триэтаноламином), усилителями всасываемости (например, гликолятом натрия, эдетатом натрия, каприлатом натрия, ацилкарнитинами и лимоненом), гелеобразующими агентами, суспендирующими агентами, эмульгаторами или традиционно используемыми добавками или растворителями.

[0433]

Различные лекарственные формы включают таблетку, капсулу, гранулу, порошковый агент, пилюлю, аэрозоль, ингалируемое средство, мазь, пластырь, суппозиторий, инъекцию, пастилку, жидкий препарат, спиртовой раствор, суспензию, экстракт и эликсир. Кроме того, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту путем перорального введения, подкожного введения, внутримышечного введения, интраназального введения, чрескожного введения, внутривенного введения, внутриартериального введения, периневрального введения, эпидурального введения, интратекального введения, внутрижелудочкового введения, интраректального введения, ингаляции и т.д.

[0434]

Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в состав инъекции, предназначенной для парентерального введения, включающего применение традиционного способа катетеризации или инфузии. В указанный инъецируемый препарат добавляют консервант, и он может быть обеспечен в виде стандартной формы для введения, например, ампулы или контейнера, содержащего несколько доз. Указанный препарат может иметь форму, такую как суспензионный агент в масляном или водном носителе, жидкий агент или эмульсия, и может содержать агенты для приготовления лекарственного средства, такие как суспендирующий агент, стабилизатор и/или диспергирующий агент. В ином случае активный ингредиент может находиться в порошковой форме, которую перед применением можно растворять в подходящем носителе, таком как стерилизованная апирогенная вода.

[0435]

Если требуется использование раствора продукта, то указанный раствор продукта можно получать путем растворения выделенного комплекса включения в воде (или другой водной среде), количество которого является достаточным для получения раствора с концентрацией, требуемой для перорального или парентерального введения пациенту. Указанное соединение можно вводить в состав быстрорастворимой лекарственной формы (fddf), которая выполнена таким образом, что содержащийся в ней активный ингредиент высвобождается в полости рта. В большинстве случаев указанный препарат получают с использованием матрицы, содержащей быстро растворяющийся желатин в качестве основы. Указанные лекарственные формы хорошо известны, и их можно использовать для доставки широкого диапазона лекарственных средств. Практически во всех указанных быстрорастворимых лекарственных формах используют желатин в качестве носителя или структурообразующей добавки. Как правило, желатин используют для придания достаточной прочности лекарственной форме для предотвращения разрушения препарата при извлечении из упаковки. При попадании желатина в рот содержащая его лекарственная форма может немедленно распадаться. В ином случае для достижения такого же действия, что описано выше, можно использовать различные типы крахмалов.

[0436]

Соединение согласно настоящему изобретению также можно вводить в состав ректальной композиции, такой как суппозиторий или удерживающая клизма, где ректальная композиция содержит, например, традиционную основу суппозиториев, такую как масло какао или другие глицериды.

[0437]

В случае интраназального введения или ингаляции соединение согласно настоящему изобретению эффективным образом доставляют в виде раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором при нажатии пациентом или в результате активации насоса или в виде распыляемого аэрозоля, доставляемого из контейнера, находящегося под давлением, или небулайзера с использованием подходящего распыляемого агента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, стандартную дозировку может определять путем обеспечения клапана для доставки измеренного количества. Контейнер, находящийся под давлением, или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения. Агент в форме капсулы или картриджа (например, полученного из желатина), которые используют в ингаляторе или устройстве наполнения, можно получать из порошка, полученного в результате смешения соединения согласно настоящему изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

[0438]

Если рассматривать препарат в виде аэрозоля для лечения вышеуказанного состояния у среднестатистического взрослого человека, то измеренную дозу или «один пшик» аэрозоля определяют таким образом, что она предпочтительно содержит от примерно 20 мг до примерно 1000 мг соединения согласно настоящему изобретению. Общая дневная доза аэрозоля определена в диапазоне от примерно 100 мг до примерно 10 мг. Препарат в виде аэрозоля вводят несколько раз, например, 2, 3, 4 или 8 раз в день, например, 1, 2 или 3 дозы за введение.

[0439]

Содержание соединения согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может быть различным в зависимости от лекарственной формы, дозы соединения согласно настоящему изобретению и т.д. Например, процентное содержание по массе используемого соединения согласно настоящему изобретению составляет от примерно 0,01% до 100% и предпочтительно от 0,1% до 95% в пересчете на общую массу композиции.

[0440]

При лечении вышеуказанного состояния доза соединения согласно настоящему изобретению может быть различной в зависимости от субъекта, которому проводят введение, способа введения (перорального, парентерального, ректального, трансбуккального и т.д.), целевого заболевания, симптомов и т.д. Например, при пероральном введении пациенту с шизофренией (взрослому; масса тела: примерно 60 кг) соединение согласно настоящему изобретению вводят в дозе, в общем случае составляющей от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,2 до 10 мг/кг массы тела и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 10 мг/кг массы тела за одно введение. Указанную дозу желательно вводят за один раз, или ее разбивают и вводят несколько раз (например, три раза) в день.

[0441]

[Примеры фармакологических экспериментов]

Настоящее изобретение подробно описано в следующих экспериментальных примерах. Тем не менее, предполагается, что указанные экспериментальные примеры не ограничивают настоящее изобретение.

В следующих примерах фармакологических экспериментов от 1 до 7 предложены способы проверки эффективности соединения согласно настоящему изобретению.

[0442]

Пример фармакологического эксперимента 1: оценка соединений in vitro

(Оценка активности ингибирования фермента: ингибирующее действие в отношении PDE10 человека)

Для измерений использовали набор для исследования фосфодиэстеразы ГМАР TR-FRET Phosphodiesterase Evaluation Assay Kit (Molecular Device). Десять мкл разбавленного исследуемого соединения в каждой исследуемой концентрации и 5 мкл фермента PDE10 (BPA Bioscience), разбавленного до 2 нг/мл в 1х реакционном буфере IMAP (полученном из 5х раствора, содержащегося в наборе, 10 мМ Tris-HCl, pH = 7,2, 10 мМ MgCl₂, 0,05% NaN₃ и 0,1% БСА), содержащем 0,1% БСА, добавляли в 384-луночный планшет (Corning). Затем полученную смесь предварительно инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут. После этого в реакционный раствор добавляли 5 мкл раствора субстрата цАМФ, содержащегося в наборе и разбавленного до 400 нМ в реакционном буфере IMAP, содержащем 0,1% БСА, и проводили взаимодействие в полученной смеси при комнатной температуре в течение 60 минут. После этого в реакционный раствор дополнительно добавляли 60 мкл раствора для связывания IMAP TR-FRET, содержащегося в наборе, и полученную смесь оставляли на 3 часа или более. Затем измеряли интенсивность флуоресценции тербия (испускание = 490 нм) и TR-FRET (испускание = 520 нм) в реакционном растворе при длине волны возбуждения 340 нм с использованием ARVO SX (PerkinElmer) для вычисления количества полученного 5'-цАМФ. Измеренное значение в лунке, в которую вместо исследуемого соединения добавляли растворитель, принимали за 0%, а измеренное значение в лунке, в которую не добавляли фермент PDE10, принимали за 100%. Таким образом рассчитывали ингибирующую активность каждого исследуемого соединения.

[0443]

Активность исследуемого соединения в отношении ингибирования PDE10 определена значением IC₅₀. Соединение согласно настоящему изобретению, имеющее значение IC₅₀ от 5 до 100 нмоль/л, обозначено +, а соединение согласно настоящему изобретению, имеющее значение IC₅₀, составляющее 5 нмоль/л или менее, обозначено ++. Исследуемые соединения показаны в таблице 3 (таблица 3-1 и таблица 3-2).

[0444]

[0445]

Эффективность соединения согласно настоящему изобретению в качестве терапевтического агента при психических расстройствах и нейродегенеративных нарушениях продемонстрирована в следующем примере фармакологического эксперимента 2 (в эксперименте по определению подавления локомоторной активности после перорального введения исследуемого соединения крысам за 30 минут до введения МК-801).

[0446]

Пример фармакологического эксперимента 2: Оценка локомоторной активности, вызванной МК-801 (у животных)

Приобретали самцов крыс линии Спраг-Доули. После размещения животных в камерах для выращивания их оставляли для акклиматизации по меньшей мере на одну неделю, а затем использовали в эксперименте. Животных выращивали в лаборатории с контролируемой температурой и влажностью с циклом смены дня и ночи 12:12 часов. Животным предоставляли свободный доступ к корму и воде.

[0447]

(Введение лекарственного средства)

Исследуемое соединение суспендировали в 0,5% (масс./об.) растворе метилцеллюлозы (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan), а затем вводили крысам перорально (п.о.). Гидромалеат (+)-МК-801 (гидромалеат (5R,10S)-(+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5,10-имина, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) растворяли в физиологическом солевом растворе, а затем вводили крысам подкожно (п.к.). Исследуемое соединение вводили крысам в объеме 5 мл/кг массы тела, а МК-801 вводили в объеме 1 мл/кг массы тела.

[0448]

(Антагонизм в отношении увеличения локомоторной активности, вызванной МК-801)

Оценку увеличения локомоторной активности, вызванной психостимуляторами (например, амфетамином, кокаином, метанфетамином, МК-801 и фенциклидином), у грызунов широко используют в качестве животной модели шизофрении (Schizophrenia Bulletin 2010, vol. 36: 1066-1072; Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). Проводили оценку антагонизма исследуемого соединения в отношении увеличения локомоторной активности у крыс, вызванной МК-801. Перед началом исследования самцов крыс линии Спраг-Доули (примерно 300 г) оставляли на 60 минут или более в клетку для кормления, расположенную в помещении, в котором проводили измерение. После акклиматизации животным перорально вводили растворитель или соединение (0,3 или 1 мг/кг массы тела), а после этого животных немедленно возвращали в клетку для кормления. Через шестьдесят минут после введения исследуемого соединения животных снова забирали из клеток для кормления и подкожно вводили растворитель (физиологический солевой раствор) или МК-801 (0,2 мг/кг массы тела). Непосредственно после введения животных размещали в камере для измерения локомоторной активности, оборудованной инфракрасным датчиком (Muromachi Kikai Co., Ltd., Japan), и начинали измерение. Локомоторную активность измеряли каждые 10 минут. Для каждой группы рассчитывали суммарный показатель, определенный за 120 минут после введения МК-801. Все данные приведены в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Проводили статистический анализ с использованием t-критерия Стьюдента для проведения сравнения между контрольной группой и группой, которой вводили одну дозу МК-801 (статистически значимое различие определяли при p<0,05) и критерия Даннетта для проведения сравнения между группой, которой вводили одну дозу МК-801, и группой, которой вводили исследуемое соединение (статистически значимое различие определяли при p<0,05).

[0449]

Пример фармакологического эксперимента 3: исследование растворимости

(1) Растворимость осадка в ДМСО (кинетическая растворимость)

Раствор соединения согласно настоящему изобретению в ДМСО (10 мМ) добавляли в 50 мМ фосфатный буфер (pH 7,4) до достижения конечной концентрации 100 мкМ. Полученный раствор инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, перемешивая при 600 об./мин, а затем полученный раствор фильтровали через фильтрующий планшет (4 мкм, MultiScreen Solubility Filter Plate (Millipore)). После этого измеряли поглощение фильтрата при длине волны максимального поглощения с использованием анализатора планшетов (Powerscan НТ (Dainippon Pharma Co., Ltd.)). В это же время растворы ДМСО, в которые добавляли исследуемые соединения в известных концентрациях (1,3, 10, 30 и 100 мкМ), использовали в качестве стандартных растворов для построения калибровочной кривой, после чего измеряли поглощение каждого стандартного раствора и строили калибровочную кривую. На основании значений поглощения фильтрата и стандартного раствора вычисляли растворимость (мкМ) соединения.

[0450]

(2) Растворимость кристалла (термодинамическая растворимость)

Соединение согласно настоящему изобретению добавляли в воду до достижения 1 мг/мл концентрации. Полученный раствор оставляли отстаиваться при 37°C на 24 часа, а затем центрифугировали. Полученную надосадочную жидкость анализировали путем ВЭЖХ, затем определяли пик длины волны максимального поглощения и измеряли площадь под пиком. Аналогично измеряли площадь пиков, полученных для растворов в ДМСО, в которые добавляли исследуемые соединения в известной концентрации (0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мкг/мл), используемых в качестве стандартных растворов для построения калибровочной кривой, и вычисляли растворимость соединения (мкг/мл) на основании значений площади пиков на калибровочной кривой.

[0451]

Пример фармакологического эксперимента 4: Исследование метаболической стабильности

Раствор соединения согласно настоящему изобретению в ДМСО (10 мМ) добавляли в раствор микросом печени (человека, мышей; XenoTech) и раствор для выработки НАДФН (вода, содержащая β-НАДФ, глюкоза-6-фосфат, G-6-PDH (Y) и MgCl₂) до достижения конечной концентрации 1 мкМ. Полученный раствор инкубировали при 37°C в течение 20 минут, затем реакцию останавливали путем добавления ацетонитрила. Реакционный раствор обрабатывали путем центробежного фильтрования на фильтрующем планшете (MultiScreenHTS-HV Plate (Millipore)), затем измеряли количество исследуемого соединения в фильтрате путем высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Аналогично проводили измерения в образце с временем проведения реакции 0 минут, используемом в качестве контроля, а затем рассчитывали уровень разложения (%) на основании отношения значений, полученных для образца, в котором происходила микросомальная реакция, и контрольного образца.

[0452]

Пример фармакологического эксперимента 5: исследование ингибирования hERG при помощи способа фиксации потенциала

Измеряли действие исследуемого соединения в отношении канала hERG (ген специфический калиевых каналов сердца человека) с использованием полностью автоматизированной системы фиксации потенциала (Patchliner (Nanion)). Для поддержания тока IKr hERG в клетках (hERG-HEK (Upstate)) выдерживали мембранный потенциал -80 мВ, периодически добавляли деполяризационный импульс. После стабилизации вырабатываемого тока добавляли исследуемое соединение. Действие исследуемого соединения на канал hERG подтверждали по изменению следового тока, вырабатываемого реполяризационным импульсом -40 мВ, действующим в течение 0,5 секунды, который накладывали после деполяризационного импульса 40 мВ, действующего в течение 0,5 секунды. Стимуляцию проводили с частотой раз в 10 секунд. Измерение проводили при комнатной температуре. Уровень ингибирования канала hERG рассчитывали по снижению (подавлению) следового тока через две минуты после введения исследуемого соединения по сравнению с максимальным следовым током, измеренным до введения исследуемого соединения.

[0453]

Расчет указанного уровня подавления указывает на возможность удлинения интервала QT, вызванного лекарственным средством, и последующих смертельных нежелательных реакций на лекарственное средство (желудочковой тахикардии, внезапной смерти и т.д.).

[0454]

Пример фармакологического эксперимента 6: исследование фармакокинетики (ФК при кассетном введении мышам)

Одну 1 мг/кг дозу соединения согласно настоящему изобретению перорально вводили самцам мышей C57BL/6J Jcl возрастом 7-8-недель (вводимый растворитель: ДМСО:Tween 80:ультрачистая вода = 1:1:8, 10 мл/кг). После этого через 0,25, 0,5, 1 или 2 часа собирали образцы крови из брюшной части полой вены каждой мыши. Собранные образцы крови центрифугировали (3000 об./мин, 15 минут, 4°C) и содержание исследуемого соединения в полученном образце плазмы измеряли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Аналогично проводили измерение в стандартных растворах, в которые добавляли исследуемые соединения в известной концентрации (0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5 и 1 мкг/мл), и строили калибровочную кривую. При помощи построенной калибровочной кривой рассчитывали концентрацию в плазме (мкг/мл), максимальную концентрацию в плазме определяли как Cmax (мкг/мл).

[0455]

Пример фармакологического эксперимента 7: исследование связывания белка

Раствор соединения согласно настоящему изобретению в ДМСО (10 мМ) добавляли в образец нормальной плазмы (человека и крысы) до достижения конечной концентрации 10 мкМ. Проводили диализ при 37°C в течение 4 часов в простом равновесном диализаторе (RED Device (Linden Bioscience)). После этого внутренний раствор (сторона с плазмой) и внешний раствор (сторона с PBS), разделенные диализной мембраной, подвергали анализу высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, таким образом измеряли концентрацию исследуемого соединения в образце. Долю несвязанного соединения в процентах (%) рассчитывали по отношению концентрации на стороне с PBS к концентрации на стороне с плазмой, затем долю соединения, связанного с белком (%), рассчитывали как 100-доля несвязанного соединения (%).

[0456]

Пример фармакологического эксперимента 8: исследование безопасности

Одну дозу соединения согласно настоящему изобретению перорально вводили мышам или крысам. Ни одно животное не погибло, значительных отклонений в поведении не наблюдали. Таким образом была продемонстрирована безопасность соединения согласно настоящему изобретению.

[0457]

Полученные выше результаты демонстрируют, что соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием в отношении PDE10. Кроме того, в исследовании безопасности не наблюдали никаких отклонений, таким образом, также было продемонстрировано, что соединение согласно настоящему изобретению обладает низкой токсичностью.

[0458]

Кроме того, по результатам описанных выше исследований было подтверждено, что соединение согласно настоящему изобретению обладает благоприятными характеристиками с точки зрения растворимости, метаболической стабильности, фармакокинетики, отсутствия ингибирующего действия в отношении канала hERG и т.д.

[0459]

Таким образом, можно ожидать, что соединение согласно настоящему изобретению можно применять в качестве селективного ингибитора PDE10 в составе агентов для предотвращения и/или лечения заболеваний, таких как определенные типы психических расстройств и состояний, таких как психическое расстройство, параноидальное расстройство и медикаментозный психоз, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, нарушения моторной функции, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, расстройство настроения, нейродегенеративное нарушение, нарушение с дефицитом внимания и/или когнитивной функции, ожирение и привыкание к лекарственным средствам.

[0460]

Можно ожидать, что соединение согласно настоящему изобретению обладает перспективным предупреждающим или терапевтическим действием в отношении различных типов заболеваний, таких как описано ниже. В частности можно ожидать, что соединение согласно настоящему изобретению обладает перспективным терапевтическим действием в отношении (1) параноидальной, гебефренической, кататонической, недифференцированной или остаточной шизофрении, (2) шизофреноформного расстройства, (3) параноидального или депрессивного шизоаффективного расстройства, (4) параноидального расстройства, (5) психического расстройства, вызванного химическими веществами, (6) психоза, вызванного алкоголем, амфетамином, коноплей, кокаином, галлюциногенным наркотическим средством, ингалируемым средством, опиоидом или фенциклидином, (7) параноидального расстройства личности, (8) шизотипического расстройства личности, (9) болезни Хантингтона, (10) дискинезии, связанной с терапией с использованием агониста дофамина, (11) болезни Паркинсона, (12) синдрома беспокойных ног, (13) наследственного дрожания, (14) обсессивно-компульсивного расстройства, (15) синдрома Туретта, (16) тикового расстройства, (17) панического расстройства, (18) агорафобии, (19) специфических фобий, (20) социофобии, (21) посттравматического стрессового расстройства, (22) острого стрессового расстройства, (23) генерализованного тревожного расстройства, (24) деменции; болезни Альцгеймера, множественного инфаркта мозга, алкогольной деменции или другой деменции, связанной с приемом лекарственных средств, деменции, связанной с интракраниальной опухолью или повреждением мозга, деменции, связанной с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона, или деменции, связанной со СПИД, или лобно-височной деменции, (25) делирия, (26) амнестического расстройства, (27) задержки психического развития, (28) нарушений обучаемости; дислексии, неспособности к изучению математики или расстройства письма, (29) гиперактивного расстройства с дефицитом внимания, (30) возрастного снижения когнитивной функции, (31) большого депрессивного эпизода (умеренной, средней или тяжелой степени), маниакального эпизода, смешанного аффективного эпизода и гипоманиакального эпизода, (32) атипичной депрессии, (33) меланхолической депрессии, (34) кататонической депрессии, (35) послеродового эпизода смены настроения, (36) постапоплектической депрессии, (37) большого депрессивного расстройства, (38) дистимического расстройства/дистимии, (39) малого депрессивного расстройства, (40) предменструального дисфорического расстройства, (41) постшизофренического депрессивного расстройства, (42) большого депрессивного расстройства, сопровождающего параноидальное расстройство или психическое расстройство, такое как шизофрения, (43) биполярного расстройства; биполярного расстройства I типа и биполярного расстройства II типа, (44) циклотимического расстройства, (45) нейродегенерации, связанной с повреждением

мозга, (46) нейродегенерации, связанной с инсультом, или нейродегенерации, связанной с инфарктом мозга, (47) нейродегенерации, вызванной гипогликемией, (48) нейродегенерации, связанной с приступом эпилепсии, (49) нейродегенерации, связанной с привыканием к нейротоксинам, (50) множественной системной атрофии, (51) нейродегенерации стриатальных средних шипиковых нейронов и т.д.

[0461]

[ПРИМЕРЫ]

Настоящее изобретение описано более подробно в приведенных далее примерах. Тем не менее, предполагается, что указанные примеры не ограничивают настоящее изобретение.

[0462]

Для получения спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) использовали JEOL JNM-ECX 400 (JEOL JNM-ECX 400) FT-NMR (производства JEOL Ltd.) и JEOL JNM-ECX 300 (JEOL JNM-ECX 300) FT-NMR (производства JEOL Ltd.). Анализ ЖХ-масс-спектрометрии проводили при помощи любого из следующих способов. Использовали систему Waters FractionLynx MS System (производства Waters) и в качестве колонки применяли SunFire Column (4,6 мм × 5 см, 5 мкм) производства Waters. Если рассматривать мобильную фазу, то использовали следующие градиенты. Например, [способ A] метанол:0,05% водный раствор уксусной кислоты = 10:90 (0 минута) - 100:0 (5 минута) - 100:0 (7 минута), или [способ B] метанол:0,05% водный раствор трифторуксусной кислоты = 10:90 (0 минута) - 100:0 (5 минута) - 100:0 (7 минута). Анализ СВЭЖХ/МС проводили с использованием системы Waters UPLC-ZQ MS System (производства Waters) и колонки MGIII-H (2,1 мм × 5 см, 3 мкм) производства Shiseido Co., Ltd. Если рассматривать мобильную фазу, то использовали следующие градиенты: [способ C] метанол:0,05% водный раствор трифторуксусной кислоты = 5:95 (0 минута) - 100:0 (1 минута) - 100:0 (2 минута). В качестве системы фракционирования использовали градиенты, подходящим образом измененные в зависимости от соединений. В качестве микроволнового реактора использовали микроволновый реактор (Initiator™) производства Biotage(R).

[0463]

(Пример 1.1)

Синтез 1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) и дихлорметана (0,37 г) и ацетат калия (3,5 г) добавляли в раствор 4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,0 г) и 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (4,1 г) в диметилсульфоксиде (10 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 4 часов. После этого охлаждали реакционный раствор, затем добавляли воду (50 мл), после чего дважды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединяли органические слои. Объединенные органические слои последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 90:10 - 40:60) для получения таким образом титульного соединения (1,0 г) в виде коричневой жидкости.

[0464]

<Стадия 2> Синтез метил-1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Водный раствор карбоната калия (246 мг, 0,5 мл) добавляли в раствор метил-4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (150 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.1), 2-бром-5-метилпиридина (102 мг), бис(дибензилиденацетон)палладия (17 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропил-1,1'-бифенила (57 мг) в 1,4-диоксане (1 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 часа. Затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 100:0 - 40:60) для получения таким образом титульного соединения (110 мг) в виде желтой жидкости.

[0465]

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Водный раствор гидроксида натрия (50 мг, 1,3 мл) добавляли в раствор метил-1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (100 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.1), в метаноле (1,3 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор добавляли 1н. хлороводородную кислоту для доведения pH до 5, и реакционную смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении и к полученному остатку для отверждения добавляли смешанный раствор диэтилового эфира и гептана (1:1), таким образом получали титульное соединение (74 мг) в виде белого твердого вещества.

[0466]

<Стадия 4> Синтез 1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

В раствор гидрохлорида 2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (25 мг) и 1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (27 мг), полученной на <стадии 3> (примера 1.1), и гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (58 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,071 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После этого реакционный раствор фракционировали и очищали путем ЖХ/МС для получения таким образом титульного соединения (13 мг) в виде белого твердого вещества.

[0467]

(Пример 1.2) Синтез 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (110 мг) получали с использованием 2-бром-4-метилтиазола (106 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0468]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бежевого твердого вещества (58 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (100 мг), полученного на<стадии 1> (примера 1.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0469]

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (6,0 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (27 мг), полученной на <стадии 2> (примера 1.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0470]

(Пример 1.3) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-коричневого аморфного вещества (590 мг) получали с использованием 2-бром-4-(дифторметил)тиазола (600 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0471]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

1н. водный раствор гидроксида натрия (0,28 мл) добавляли в раствор метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.3), в метаноле (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток перегоняли в виде азеотропа с толуолом (10 мл). Затем к раствору полученного остатка в N,N-диметилформамиде (0,72 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,15 мл) и тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (138 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого в реакционный раствор добавляли 2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-амин (30 мг), а затем смесь перемешивали в течение 18 часов 15 минут. После этого реакционный раствор фракционировали и очищали путем ЖХ/МС для получения таким образом титульного соединения (28 мг) в виде коричневого твердого вещества.

[0472]

(Пример 1.4) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-бром-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В раствор метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (200 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.3), в N,N-диметилформамиде (3,6 мл) добавляли N-бромсукцинимид (391 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 40 минут. Затем в реакционный раствор дополнительно добавляли N-бромсукцинимид (391 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 15 часов. После этого в реакционный раствор последовательно добавляли водный раствор тиосульфата натрия (40 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (60 мл), затем реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (60 мл). Объединяли органические слои. Объединенные органические слои трижды промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток сушили при пониженном давлении для получения таким образом титульного соединения (274 мг) в виде коричневого твердого вещества.

[0473]

<Стадия 2> Синтез метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В смесь метил-4-(5-бром-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (270 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.4), 2,4,6-триметоксибороксина (289 мг), ацетата палладия (II) (86 мг), трициклогексилфосфина (251 мг) и фосфата калия (651 мг) добавляли толуол (19 мл) и воду (1,7 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 35 минут. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении, затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 92:8-40:60) для получения таким образом титульного соединения (142 мг) в виде коричневого твердого вещества.

[0474]

<Стадия 3> Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (4,3 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (27 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.4), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0475]

(Пример 1.5) Синтез 1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (259 мг) получали с использованием 2-бром-4-(трифторметил)тиазола (291 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0476]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)-тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (5,9 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (33 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0477]

(Пример 1.6) Синтез 1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде бесцветной жидкости (220 мг) получали с использованием 2-бром-6-(трифторметил)пиридина (269 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0478]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)-пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (2,4 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (33 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.6), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0479]

(Пример 1.7) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (465 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (300 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.3), и N-хлорсукцинимида (440 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0480]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (306 мг) получали с использованием метил-4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (460 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.7), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0481]

<Стадия 3> Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Диизопропилэтиламин (0,30 мл) и тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (276 мг) добавляли в раствор 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (42 мг), полученной на <стадии 2> (примера 1.7), в N,N-диметилформамиде (0,72 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого в реакционный раствор добавляли 2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-амин (30 мг), затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Затем реакционный раствор фракционировали и очищали путем ЖХ/МС с получением титульного соединения (1 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0482]

(Пример 2.1) Синтез 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина

Концентрированную хлороводородную кислоту (0,11 мл) и диоксид платины (IV) (83 мг) добавляли в раствор гидрохлорида 2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (900 мг) в метаноле (183 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Затем в реакционный раствор добавляли диоксид платины (IV) (83 мг) и полученную смесь дополнительно перемешивали в атмосфере водорода в течение 14 часов 30 минут. Затем реакционный раствор фильтровали через Celite и промывали метанолом (15 мл). Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, а затем в полученный остаток для отверждения добавляли диэтиловый эфир (3,6 мл), таким образом получали титульное соединение (733 мг) в виде серого твердого вещества.

[0483]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

В раствор 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (22 мг), полученной на <стадии 2> (примера 1.2), гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (25 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.1), и гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (57 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (70 мкл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 60°C в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 90:10 - 20:80) для получения таким образом титульного соединения (14 мг) в виде белого аморфного вещества.

[0484]

(Пример 2.2) Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (170 мг) получали с использованием 2-бром-4,5-диметилтиазола (274 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0485]

<Стадия 2> Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия

Водный раствор гидроксида натрия (9,6 мг, 1 мл) добавляли в раствор метил-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.2), в метаноле (1 мл) и полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 15 минут. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении и остаток перегоняли в виде азеотропа с толуолом для получения таким образом неочищенного титульного соединения.

[0486]

<Стадия 3> Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (19 мг) получали с использованием 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (31 мг), полученного на <стадии 2> (примера 2.2.), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0487]

(Пример 2.3) Синтез 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

1н. водный раствор гидроксида натрия (0,33 мл) добавляли в раствор метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (71 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), в метаноле (1,6 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток перегоняли в виде азеотропа с толуолом (10 мл). В раствор полученного остатка в N,N-диметилформамиде (0,82 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,17 мл), тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (187 мг) и гидрохлорид 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (35 мг), полученный на <стадии 1> (примера 2.1), и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота. Затем реакционный раствор фракционировали и очищали путем ЖХ/МС с получением титульного соединения (13 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

[0488]

(Пример 2.4) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (69 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (46 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.3), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0489]

(Пример 2.5) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (12 мг) получали с использованием 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (50 мг), полученной на <стадии 2> (примера 1.7), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0490]

(Пример 2.6) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (22 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (32 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.4), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0491]

(Пример 2.7) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-2,3-дибром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата

В суспензию гидрохлорида метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (10 г) и гидрокарбоната натрия (16 г) в метиленхлориде (200 мл) добавляли N-бромсукцинимид (9 г) в течение 5 минут, поддерживая температуру 5°C или менее. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при указанной выше температуре, а затем в реакционный раствор при температуре 5°C или менее добавляли N-бромсукцинимид (9 г). Полученную смесь перемешивали при 3°C в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли воду (200 мл) и перемешивали смесь. После этого отделяли органический слой от водного слоя и водный слой снова экстрагировали метиленхлоридом (200 мл). Объединяли органические слои. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 60:40-30:70), затем концентрировали полученную фракцию. Полученный остаток промывали метил-трет-бутиловым эфиром и концентрировали фильтрат при пониженном давлении для получения таким образом титульного соединения (14 г) в виде желтого твердого вещества.

[0492]

<Стадия 2> Синтез метил-2-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата

Раствор метил-2,3-дибром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (13 г), полученного на <стадии 1> (примера 2.7), в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали до -35°C.Затем в раствор добавляли бромид изопропилмагния (95 мл, 1М раствор в тетрагидрофуране) в течение 20 минут, поддерживая температуру -30°C или ниже, а затем реакционный раствор перемешивали при -35°C в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли воду (350 мл) и этилацетат (250 мл) и удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования через Celite. Затем разделяли фильтрат на органический слой и водный слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (250 мл), затем объединяли органические слои. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 70:30-30:70) для получения таким образом титульного соединения (6,8 г) в виде белого твердого вещества.

[0493]

<Стадия 3> Синтез 2-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

1н. водный раствор гидроксида натрия (23 мл) добавляли в раствор метил-2-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (6,3 г), полученного на <стадии 2> (примера 2.7), в метаноле (23 мл), а затем полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Затем в реакционный раствор добавляли 1н. хлороводородную кислоту (23 мл) и полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, затем промывали водой (20 мл). Полученное твердое вещество перегоняли в виде азеотропа с толуолом, а затем сушили при пониженном давлении для получения таким образом титульного соединения (3,5 г) в виде бежевого твердого вещества.

[0494]

<Стадия 4> Синтез трет-бутил-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамата

В раствор 2-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (3,1 г), полученной на <стадии 3 (примера 2.7)>, и триэтиламина (9,7 мл) в трет-бутаноле (45 мл) добавляли молекулярные сита 4А (6 г), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли дифенилфосфатазид (3,8 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем при 110°C в течение 4 часов. После этого реакционный раствор фильтровали через Celite и нерастворимые вещества промывали этилацетатом. Затем в фильтрат добавляли этилацетат (100 мл) и полученную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл) три раза, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) два раза и насыщенным солевым раствором. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли метиленхлорид, а затем осажденные белые нерастворимые вещества удаляли путем вакуумного фильтрования. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 60:40 - 20:80) для получения таким образом титульного соединения (1,3 г) в виде белого твердого вещества.

[0495]

<Стадия 5> Синтез трет-бутил-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамата

Диметоксиэтан (3 мл) и водный раствор (1 мл), содержащий трет-бутил-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамат (150 мг), полученный на <стадии 4> (примера 2.7), (3-фторфенил)бороновую кислоту (80 мг), тетракис(трифенилфосфин)-палладий (44 мг) и карбонат цезия (464 мг), нагревали до температуры обратной конденсации в течение 2 часов 30 минут. Затем реакционный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл). Полученный разбавленный раствор последовательно промывали водой (25 мл) два раза и насыщенным солевым раствором (20 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 50:50) для получения таким образом титульного соединения (118 мг) в виде белого твердого вещества.

[0496]

<Стадия 6> Синтез гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина

4н. раствор хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли к трет-бутил-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамату (116 мг), полученному на <стадии 5> (примера 2.7), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении и получали титульное соединение (133 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

[0497]

<Стадия 7> Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (3 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.4), и свободной формы (20 мг) гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина, полученного на <стадии 6> (примера 2.7), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0498]

(Пример 2.8) Синтез N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (173 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (210 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0499]

<Стадия 2> Синтез N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,1 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (48 мг), полученного на <стадии 6> (примера 2.7), и 1-метил-4-(4-(трифторметил)-тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (50 мг), полученной на <стадии 1> (примера 2.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0500]

(Пример 2.9) Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде бесцветной жидкости (427 мг) получали с использованием 2-бром-6-метилпиридина (273 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0501]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Соответствующие натриевые соли получали с использованием метил-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.9), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа. Титульное соединение в виде бесцветного эластичного вещества (22 мг) получали с использованием полученных натриевых солей (31 мг) и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (32 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0502]

(Пример 2.10) Синтез 1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (100 мг) получали с использованием 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола (320 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0503]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (80 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (100 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.10), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0504]

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (15 мг) получали с использованием 1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (22 мг), полученной на <стадии 2> (примера 2.10), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0505]

(Пример 2.11) Синтез 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение (263 мг) в виде бесцветной жидкости получали с использованием 2-бром-6-метоксипиридина (336 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (способа 1.1), или эквивалентного способа.

[0506]

<Стадия 2> Синтез 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (50 мг) получали с использованием метил-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа.

[0507]

<Стадия 3> Синтез 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (22 мг) получали с использованием 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (31 мг), полученного на <стадии 2> (примера 2.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0508]

(Пример 2.12) Синтез 1-метил-4-(2-метилтиазол-4-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (180 мг) получали с использованием 4-бром-2-метилтиазола (254 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0509]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(2-метилтиазол-4-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Соответствующие натриевые соли получали с использованием метил-1-метил-4-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.12), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа. Титульное соединение в виде белого твердого вещества (21 мг) получали с использованием полученных натриевых солей (31 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0510]

(Пример 2.13) Синтез 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (281 мг) получали с использованием 2-бром-6-метилпиразина (309 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0511]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (80 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (53 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.13), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа.

[0512]

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (13 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (27 мг), полученного на <стадии 2> (примера 2.13), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0513]

(Пример 2.14) Синтез 4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (140 мг) получали с использованием 5-бром-3-изопропил-1,2,4-тиадиазола (295 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0514]

<Стадия 2> Синтез 4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Соответствующие натриевые соли получали с использованием метил-4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.14), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа. Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (10 мг) получали с использованием полученных натриевых солей (30 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0515]

(Пример 2.15) Синтез 1-метил-4-(5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(5-метилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-коричневой жидкости (150 мг) получали с использованием 2-бром-5-метилтиазола (318 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0516]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Соответствующие натриевые соли получали с использованием метил-1-метил-4-(5-метилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.15), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа. Титульное соединение в виде белого твердого вещества (20 мг) получали с использованием полученных натриевых солей (31 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0517]

(Пример 2.16) Синтез 1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (126 мг) получали с использованием 2-бром-4-метилпиримидина (113 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0518]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (56 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (37 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа.

[0519]

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (8,7 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (19 мг), полученного на <стадии 2> (примера 2.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0520]

(Пример 2.17) Синтез 1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (110 мг) получали с использованием 4-бром-1-метил-1Н-имидазола (249 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0521]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Соответствующие натриевые соли получали с использованием метил-1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.17), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа. Титульное соединение в виде белого твердого вещества (9,9 мг) получали с использованием полученных натриевых солей (31 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0522]

(Пример 2.18) Синтез N-(2-(2,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата

В раствор метил-2-аминоизоникотината (1,0 г) в этаноле (8,2 мл) добавляли 2-бром-1-(2,5-дифторфенил)этанон (1,5 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°C в течение 18 часов. Затем в реакционный раствор добавляли 2-бром-1-(2,5-дифторфенил)этанон (0,77 г) и полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при указанной выше температуре. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и в полученный остаток добавляли этилацетат (10 мл). Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом (15 мл) и гептаном (6 мл), а затем сушили для получения таким образом титульного соединения (2,5 г) в виде розового твердого вещества.

[0523]

<Стадия 2> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г) получали с использованием метил-2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (2,4 г), полученного на <стадии 1> (примера 2.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0524]

<Стадия 3> Синтез трет-бутил-(2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (786 мг) получали с использованием 2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (1,2 г), полученной на <стадии 2> (примера 2.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0525]

<Стадия 4> Синтез гидрохлорида 2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (886 мг) получали с использованием трет-бутил-(2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамата (780 мг), полученного на <стадии 3> (примера 2.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 6> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0526]

<Стадия 5> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина

В раствор гидрохлорида 2-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (0,88 г), полученного на <стадии 4> (примера 2.18), в метаноле (31 мл) добавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,095 мл) и диоксид платины (0,11 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 часов 30 минут. Затем в реакционный раствор добавляли диоксид платины (0,14 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2,5 часа. После этого реакционный раствор фильтровали через Celite, а затем промывали метанолом (30 мл). Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (NH силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 1:4 - метиленхлорид:метанол = 20:1) для получения таким образом титульного соединения (0,44 г) в виде бесцветного твердого вещества.

[0527]

<Стадия 6> Синтез N-(2-(2,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (43 мг) получали с использованием 2-(2,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (30 мг), полученного на <стадии 5> (примера 2.18), и 1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (32 мг), полученной на <стадии 2> (примера 2.10), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0528]

(Пример 2.19) Синтез N-(3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез (Z)-метил-2-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтилиден)амино)изоникотината

В раствор 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанона (5,1 г) и метилового эфира 2-аминопиридин-4-карбоновой кислоты (4,5 г) в пиридине (4,8 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (2,2 мл). Нагревали реакционный раствор до комнатной температуры, а затем реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. После этого реакционный раствор выливали в 1н водный раствор гидроксида натрия и смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, а затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 2:1 - 1:1) для получения таким образом титульного соединения (2,5 г) в виде желтой жидкости.

[0529]

<Стадия 2> Синтез метил-3-фтор-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата

В раствор (Z)-метил-2-((2,2,2-трифтор-1-фенилэтилиден)амино)изоникотината (2,5 г), полученного на <стадии 1> (примера 2.19), в N-метилпирролидоне (10 мл) добавляли триметилфосфит (1,9 мл), а затем полученную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 60 минут. После этого в реакционный раствор добавляли воду и смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, а затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 90:10 - 50:50) для получения таким образом титульного соединения (1,9 г) в виде коричневого твердого вещества.

[0530]

<Стадия 3> Синтез метил-3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата

В раствор метил-3-фтор-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (0,6 г), полученного на <стадии 2> (примера 2.19), и концентрированной хлороводородной кислоты (0,6 мл) в метаноле (120 мл) добавляли комплекс палладия на углеродной подложке и этилендиамина (0,6 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 7 часов. После этого реакционный раствор фильтровали через Celite, а затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 2:1 - 1:1) для получения таким образом неочищенного продукта (123 мг), содержащего титульное соединение в виде желтого твердого вещества.

[0531]

<Стадия 4> Синтез 3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

Неочищенный продукт (200 мг), содержащий титульное соединение, получали в виде бесцветного твердого вещества с использованием неочищенного продукта (123 мг), содержащего метил-3-фтор-2-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат, полученного на <стадии 3> (примера 2.19), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0532]

<Стадия 5> Синтез трет-бутил-(3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (52 мг) получали с использованием 3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (133 мг), полученной на <стадии 4> (примера 2.19), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0533]

<Стадия 6> Синтез гидрохлорида 3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (41 мг) получали с использованием трет-бутил-(3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбамата (52 мг), полученного на <стадии 5> (примера 2.19), при помощи того же способа, что описан на <стадии 6> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0534]

<Стадия 7> Синтез 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

В смешанный раствор метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (13 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), в воде (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли гидроксид натрия (3,5 мг) и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. После этого реакционный раствор перегоняли в виде азеотропа с толуолом для получения таким образом титульного соединения (20 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

[0535]

<Стадия 8> Синтез N-(3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,5 мг) получали с использованием гидрохлорида 3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (12 мг), полученного на <стадии 6> (примера 2.19), и 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия (13 мг), полученного на <стадии 7> (примера 2.19), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0536]

(Пример 2.20) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (8 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (9,8 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.12), и 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (8,0 мг), полученного на <стадии 6> (примера 2.7), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0537]

Соединения согласно (примеру 2.21) и (примеру 2.22) синтезировали при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1) или в (примере 2.3), или при помощи эквивалентного способа с использованием соответствующей карбоновой кислоты или натриевых солей.

[0538]

(Пример 2.21)

1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0539]

(Пример 2.22)

1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0540]

Соединения согласно (примеру 2.23) и (примеру 2.24) синтезировали при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа с использованием соответствующих натриевых солей карбоновых кислот и гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина, полученного на <стадии 6> (примера 2.7).

[0541]

(Пример 2.23)

N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0542]

(Пример 2.24)

N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0543]

(Пример 2.25) Синтез 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(тиазол-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(тиазол-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (167 мг) получали с использованием 4-бромтиазола (195 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(тиазол-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (18 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(тиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (39 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.25), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0544]

(Пример 2.26) Синтез 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (133 мг) получали с использованием 2-бромтиазола (195 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-4-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (16 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (39 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.26), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0545]

(Пример 2.27) Синтез 4-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (190 мг) получали с использованием 2-бром-4-(трет-бутил)тиазола (262 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (30 мг) получали с использованием метил-4-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.27), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0546]

(Пример 2.28) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде светло-оранжевого твердого вещества (75 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (430 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (1,4 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (5,0 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.3), и 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина (3,5 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.28), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0547]

(Пример 2.29) Синтез N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,6 мг) получали с использованием соответствующего гидрохлорида (19 мг) 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина, полученного на <стадии 1> (примера 2.28), и 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 мг), полученной на <стадии 1> (примера 2.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.1), или эквивалентного способа.

[0548]

(Пример 3.1) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В раствор метил-4-йод-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,0 г) в диметилсульфоксиде (15 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,9 г), ацетат калия (1,1 г) и дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия (II) (0,28 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 45 минут. После этого реакционный раствор фильтровали в вакууме через Celite, а затем промывали этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). После этого в фильтрат добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и отделяли водный слой от органического слоя. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) два раза, водой (100 мл) три раза и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 90:10 - 0:100) для получения таким образом титульного соединения (0,30 г) в виде желтого аморфного вещества.

[0549]

<Стадия 2> Синтез метил-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (0,54 г) получали с использованием метил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,4 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.1), и 2-бром-3-метилпиридина (1,1 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0550]

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (439 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (537 мг), полученного на <стадии 2> (примера 3.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0551]

<Стадия 4> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

В раствор 1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (16 мг), полученной на <стадии 3> (примера 3.1), и гидрохлорида 6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (полученного согласно способу, описанному в международной публикации WO 2012/076430, стр. 80, пример 30-h) (13 мг) в пиридине (0,5 мл) при 0°C добавляли оксихлорид фосфора (0,011 мл). Полученную смесь перемешивали при указанной выше температуре в течение 30 минут. После этого в реакционный раствор добавляли воду и собирали осажденное твердое вещество путем вакуумного фильтрования, а затем промывали метанолом для получения таким образом титульного соединения (18 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

[0552]

(Пример 3.2) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (85 мг) получали с использованием 2-бром-5-метилпиразина (312 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 3.1) и <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентных способов.

[0553]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (4,4 мг) получали с использованием 1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (18 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0554]

(Пример 3.3) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (206 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (427 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.9), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0555]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (1,6 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (18 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.3), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0556]

(Пример 3.4) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (361 мг) получали с использованием 2-бром-4-фторпиридина (331 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 3.1) и<стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентных способов.

[0557]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,8 мг) получали с использованием 4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (21 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.4), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0558]

(Пример 3.5) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (300 мг) получали с использованием 2-бром-4-метилпиридина (310 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 3.1) и<стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентных способов.

[0559]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,3 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0560]

(Пример 3.6) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (173 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (210 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0561]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (5,0 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (17 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.6), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0562]

(Пример 3.7) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (469 мг) получали с использованием 2-бром-3-метоксипиридина (339 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 3.1) и<стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентных способов.

[0563]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,5 мг) получали с использованием 4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (21 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.7), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0564]

(Пример 3.8) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (418 мг) получали с использованием 2-бром-5-фторпиридина (317 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 3.1) и<стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентных способов.

[0565]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,3 мг) получали с использованием 4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата натрия (24 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0566]

(Пример 3.9) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтой жидкости (228 мг) получали с использованием 2-бром-6-метилпиразина (275 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0567]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (184 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (225 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.9), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0568]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде оранжевого твердого вещества (3,1 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (16 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.9), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0569]

(Пример 3.10) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (160 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (556 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.6), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0570]

<Стадия 2> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (2,0 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (10 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.10), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0571]

(Пример 3.11) Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (191 мг) получали с использованием 2-бром-4,6-диметилпиридина (252 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 3.1) и<стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентных способов.

[0572]

<Стадия 2> Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (35,4 мг) получали с использованием 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия (139 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0573]

(Пример 3.12) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бежевого твердого вещества (57 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (60 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.3), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0574]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,5 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (12 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.12), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0575]

(Пример 3.13) Синтез 4-(3-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(3-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде черной жидкости (2,0 г) получали с использованием 2-хлорникотиннитрила (780 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0576]

<Стадия 2> Синтез 4-(3-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (456 мг) получали с использованием метил-4-(3-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (930 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.13), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0577]

<Стадия 3> Синтез 4-(3-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (11 мг) получали с использованием 4-(3-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (19 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.13), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0578]

(Пример 3.14) Синтез 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде черной жидкости (1,2 г) получали с использованием 3-хлор-2,5-диметилпиразина (0,80 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0579]

<Стадия 2> Синтез 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (199 мг) получали с использованием метил-4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (930 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.14), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0580]

<Стадия 3> Синтез 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (9,3 мг) получали с использованием 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (19 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.14), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0581]

(Пример 3.15) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

В раствор метил-2-аминоизоникотината (9,0 г) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (8,6 г), а затем полученную смесь перемешивали в течение 90 минут. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток добавляли в смешанный раствор диизопропилэтиламина (34 мл), метанола (40 мл) и этанола (70 мл), содержащий гидрохлорид гидроксиламина (22 г). Полученную смесь перемешивали при нагревании при 60°C в течение 15 часов. После этого собирали осажденное твердое вещество путем фильтрования, а затем промывали этанолом (30 мл) для получения таким образом титульного соединения (9,8 г) в виде белого твердого вещества.

[0582]

<Стадия 2> Синтез метил-2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

Суспензию трет-бутилнитрила (10,7 г) и бромида меди (II) (23,3 г) в ацетонитриле (560 мл) перемешивали при 70°C в течение 10 минут. После этого в реакционный раствор при указанной температуре добавляли метил-2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилат (14,3 г), полученный на <стадии 1> (примера 3.15), в течение 20 минут и полученную смесь перемешивали при нагревании при 75°C в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (500 мл) и воду (500 мл), а затем удаляли нерастворимые вещества с использованием Celite. После этого Celite промывали этилацетатом (250 мл). Разделяли фильтрат на водный слой и органический слой, а затем экстрагировали водный слой этилацетатом (250 мл). Объединяли органические слои и объединенные органические слои последовательно промывали 5% водным раствором аммиака (300 мл) два раза и водой (300 мл). Отгоняли растворитель при пониженном давлении для получения таким образом неочищенного титульного соединения (11,5 г) в виде бежевого твердого вещества.

[0583]

<Стадия 3> Синтез 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

В суспензию метил-2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата (10 г), полученного на <стадии 2> (примера 3.15), в метаноле (150 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После этого примерно половину растворителя отгоняли при пониженном давлении, а затем доводили pH остатка до 4 путем добавления 3н. хлороводородной кислоты (50 мл). Собирали осажденное твердое вещество путем фильтрования, а затем последовательно промывали водой (50 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл). Полученное твердое вещество перегоняли в виде азеотропа с толуолом с получением титульного соединения (9,0 г) в виде белого твердого вещества.

[0584]

<Стадия 4> Синтез трет-бутил-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

В раствор 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (0,17 г), полученной на <стадии 3> (примера 3.15), в трет-бутаноле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,39 мл), MS4A (1,5 г) и дифенилфосфатазид (0,18 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем при 100°C в течение 2 часов. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (50 мл), а затем смешанный раствор фильтровали через Celite. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 75:25 - 50:50) для получения таким образом титульного соединения (0,15 г) в виде белого аморфного вещества.

[0585]

<Стадия 5> Синтез гидрохлорида 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Суспензию 4н. хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (8 мл) и 1,4-диоксана (8 мл), содержащего трет-бутил-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамат (400 мг), полученный на <стадии 4> (примера 3.15), нагревали до температуры обратной конденсации в течение 40 минут. После этого осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, а затем промывали 1,4-диоксаном (15 мл). Полученное твердое вещество сушили с получением титульного соединения (279 мг) в виде белого твердого вещества.

<Стадия 6> Синтез N-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)-тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

В раствор 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (156 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.12), и гидрохлорида 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (150 мг), полученного на <стадии 5> (примера 3.15), в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли ангидрид пропилфосфоновой кислоты (1,2 мл, 50% раствор в этилацетате) и диизопропилэтиламин (0,42 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании при 100°C в течение 12 часов. Реакционный раствор выливали в воду (30 мл), а затем смешанный раствор трижды экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединяли органические слои. Объединенные органические слои промывали водой (5 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 90:10 - 50:50) для получения таким образом титульного соединения (254 мг) в виде белого твердого вещества.

[0587]

<Стадия 7> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Смесь диметоксиэтана (1 мл) и воды (0,5 мл), содержащую N-(2-6poM-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (20 мг), полученный на <стадии 6> (примера 3.15), фенилбороновую кислоту (6,4 мг), карбонат цезия (43 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (5,1 мг), перемешивали при нагревании при 100°C в течение 3 часов. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли воду (20 мл) и этилацетат (10 мл) и отделяли органический слой от водного слоя, затем дважды экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединяли органические слои и объединенные органические слои промывали водой (10 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 0:100) для получения таким образом титульного соединения (1,4 мг) в виде белого твердого вещества.

[0588]

(Пример 3.16) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (11 мг) получали с использованием 2-метоксифенилбороновой кислоты (8,0 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0589]

(Пример 3.17) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,1 мг) получали с использованием 3-фторфенилбороновой кислоты (11 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0590]

(Пример 3.18) Синтез 4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (126 мг) получали с использованием 2-бром-4-этилтиазола (251 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0591]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (24 мг) получали с использованием метил-4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (120 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0592]

<Стадия 3> Синтез 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4-(метоксикарбонил)-пиридин-2(1H)-иминия

В раствор (Z)-этил-N-(мезитилсульфонил)оксиацетимидата (11,7 г) в 1,4-диоксане (26 мл) при 4°C в течение 20 минут добавляли 70% перхлорную кислоту (18,9 мл). После этого реакционный раствор перемешивали при 3°C в течение 30 минут, а затем выливали в воду (100 мл). Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, а затем промывали водой (45 мл) с получением белого твердого вещества в качестве неочищенного продукта. В метиленхлорид (35 мл) добавляли метил-2-аминоизоникотинат (5 г) и полученную смесь охлаждали до 3°C.Полученный неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде (40 мл) и органический слой добавляли в раствор 2-аминоизоникотината в метиленхлориде. Полученную смесь перемешивали при 3°C в течение 30 минут. После этого в реакционный раствор добавляли метил-трет-бутиловый эфир (50 мл) и собирали осажденное твердое вещество путем фильтрования. Собранное твердое вещество промывали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл), а затем сушили при 45°C для получения таким образом титульного соединения (10,7 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0593]

<Стадия 4> Синтез 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

В раствор 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-амино-4-(метоксикарбонил)пиридин-2(1Н)-иминия (10 г), полученного на <стадии 3> (примера 3.18), в метаноле (100 мл) добавляли метоксид натрия (10,9 мл, 5М раствор в метаноле) и бензальдегид (3,3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли воду (5 мл), а затем смешанный раствор перемешивали при 40°C в течение 30 минут. После этого отгоняли метанол при пониженном давлении, затем к остатку добавляли воду (50 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (50 мл), после чего перемешивали смесь. Отделяли органический слой от водного слоя, а затем снова промывали водный слой метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл). pH водного слоя доводили до 4 путем добавления 4н. хлороводородной кислоты (10 мл), а затем добавляли смешанный раствор метиленхлорида и метанола (95:5, 50 мл). Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, а затем отделяли органический слой от водного слоя. Водный слой дважды экстрагировали смешанным раствором метиленхлорида и метанола (95:5, 50 мл). Затем объединяли органические слои и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток последовательно растирали с метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл) и метанолом (50 мл). Полученное твердое вещество промывали метанолом (20 мл), а затем сушили при 50°C при пониженном давлении для получения таким образом титульного соединения (3,2 г) в виде коричневого твердого вещества.

[0594]

<Стадия 5> Синтез трет-бутил-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (139 мг) получали с использованием 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (150 мг), полученной на <стадии 4> (примера 3.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0595]

<Стадия 6> Синтез гидрохлорида 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (94 мг) получали с использованием трет-бутил-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (130 мг), полученного на <стадии 5> (примера 3.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 5> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0596]

<Стадия 7> Синтез 4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,7 мг) получали с использованием 4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (19 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.18), и гидрохлорида 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (17 мг), полученного на <стадии 6> (примера 3.18), при помощи того же способа, что описан на <стадии 6> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0597]

(Пример 3.19) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Раствор N-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (30 мг), полученного на <стадии 6> (примера 3.15), в (2R,6S)-2,6-диметилморфолине (0,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 часа. После этого реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл). Разбавленный раствор промывали водой (15 мл) два раза и насыщенным солевым раствором (10 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 25:75) для получения таким образом титульного соединения (27 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0598]

(Пример 3.20) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,1 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (8,0 мг), полученного на <стадии 7> (примера 3.15), и N-хлорсукцинимида (2,1 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0599]

(Пример 3.21) Синтез N-(5-хлор-2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде оранжевого твердого вещества (1,2 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-метоксифенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (5 мг), полученного в (примере 3.16), и N-хлорсукцинимида (1,7 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0600]

(Пример 3.22) Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В раствор метил-4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (1,9 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,15 г), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) (0,16 г) и триэтиламина (3,7 мл) в 1,4-диоксане (19 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 30 минут. После этого в реакционный раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при указанной выше температуре. После этого в реакционный раствор последовательно добавляли водный раствор карбоната калия (3,9 мл, 3,6 г) и раствор 4-хлор-2,5-диметилпиримидина (1,0 г) в 1,4-диоксане (4 мл), а затем полученную смесь перемешивали при указанной выше температуре в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли воду и смешанный раствор экстрагировали этилацетатом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 3:1 - 1:1-0:1) для получения таким образом титульного соединения (1,9 г) в виде оранжевой жидкости.

[0601]

<Стадия 2> Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

В смешанный раствор метанола (15 мл) и воды (15 мл), содержащий метил-4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,9 г), полученный на <стадии 1> (примера 3.22), добавляли гидроксид натрия (0,31 г) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. После этого отгоняли метанол из реакционного раствора при пониженном давлении, а затем pH остатка доводили до 5-6 путем добавления 1н. хлороводородной кислоты. После этого отгоняли воду при пониженном давлении. Полученный остаток промывали метиленхлоридом, а затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении для получения таким образом титульного соединения (0,94 г) в виде желтого твердого вещества.

[0602]

<Стадия 3> Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Раствор 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (715 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.22), гидрохлорида 6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (полученного согласно способу, описанному в международной публикации WO 2012/076430, стр. 80, пример 30-H) (815 мг), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфата метанаминия (2,34 г) и диизопропилэтиламина (2,69 мл) в N-метилпирролидоне (7,7 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После этого в реакционный раствор добавляли воду, а затем смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, а затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении, а полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (NH силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 3:1 - 1:1). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (твердый) растирали с метанолом с получением титульного соединения (377 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

[0603]

(Пример 3.23) Синтез 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(5-цианопиримидин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (72 мг) получали с использованием 4-йод-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,0 г) и 6-бромникотиннитрила (0,73 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0604]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,3 мг) получали с использованием 4-(5-цианопиримидин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.23), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0605]

(Пример 3.24) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Неочищенный продукт (2,0 г), содержащий титульное соединение в виде черной жидкости, получали с использованием 3-хлор-4-метилпиридазина (0,41 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0606]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (300 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (1,06 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.24), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0607]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (5,4 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (37 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.24), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0608]

(Пример 3.25) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтого маслянистого вещества (1,26 г) получали с использованием 4-хлор-2-метилпиримидина (0,94 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0609]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (682 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,26 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.25), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0610]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (284 мг) получали с использованием 1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (300 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.25), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0611]

(Пример 3.26) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (1,73 г) получали с использованием 4-бром-2-метоксипиримидина (1,38 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0612]

<Стадия 2> Синтез 4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (308 мг) получали с использованием метил-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,73 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.26), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0613]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (200 мг) получали с использованием 4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (270 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.26), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0614]

(Пример 3.27) Синтез 4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтой жидкости (1,6 г) получали с использованием 4-хлор-5-фтор-2-метоксипиримидина (1,5 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0615]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г) получали с использованием метил-4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,6 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.27), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0616]

<Стадия 3> Синтез 4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (62,6 мг) получали с использованием 4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (381 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.27), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0617]

(Пример 3.28) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-коричневого маслянистого вещества (2,69 г) получали с использованием 2-хлор-3-метоксипиразина (2,11 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0618]

<Стадия 2> Синтез 4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,44 г) получали с использованием метил-4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,6 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0619]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (89 мг) получали с использованием 4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (372 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0620]

(Пример 3.29) Синтез 4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневой жидкости (0,46 г) получали с использованием 4,5-дихлорпиримидина (0,54 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0621]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,30 г) получали с использованием метил-4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (0,45 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.29), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0622]

<Стадия 3> Синтез 4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (260 мг) получали с использованием 4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (270 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.29), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0623]

(Пример 3.30) Синтез 4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевой жидкости (2,05 г) получали с использованием 4-хлор-2,6-диметилпиримидина (1,17 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0624]

<Стадия 2> Синтез 4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (666 мг) получали с использованием метил-4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,05 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.30), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0625]

<Стадия 3> Синтез 4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (290 мг) получали с использованием 4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (300 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.30), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0626]

(Пример 3.31) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (2,72 г) получали с использованием 4-хлор-6-метокси-5-метилпиримидина (1,16 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0627]

<Стадия 2> Синтез 4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (814 мг) получали с использованием метил-4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (2,39 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.31), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0628]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (263 мг) получали с использованием 4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (300 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.31), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0629]

(Пример 3.32) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде зеленой жидкости (1,2 г) получали с использованием 2-йод-3-метилпиразина (1,2 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0630]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (0,55 г) получали с использованием метил-1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (1,2 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.32), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0631]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (179 мг) получали с использованием 1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (420 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.32), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0632]

(Пример 3.33) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого маслянистого вещества (0,16 г) получали с использованием 4-хлор-5-метилпиримидина (0,52 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0633]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (175 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(5-метилпирими дин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (155 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.33), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0634]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,3 мг) получали с использованием 1 -метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (129 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.33), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0635]

(Пример 3.34) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,43 г) получали с использованием 4-хлор-5-метоксипиримидина (0,31 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0636]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (290 мг) получали с использованием метил-4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (0,42 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.34), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0637]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (220 мг) получали с использованием 4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (265 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.34), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0638]

(Пример 3.35) Синтез 4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (71 мг) получали с использованием 4-хлор-5,6-диметилпиримидина (94 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0639]

<Стадия 2> Синтез 4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г) получали с использованием метил-4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,7 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.35), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0640]

<Стадия 3> Синтез 4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (260 мг) получали с использованием 4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (400 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.35), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0641]

(Пример 3.36) Синтез 4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевой жидкости (1,35 г) получали с использованием 4-хлор-5-фтор-2-метилпиримидина (0,75 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0642]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (0,869 г) получали с использованием метил-4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (1,35 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.36), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0643]

<Стадия 3> Синтез 4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (350 мг) получали с использованием 4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (450 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.36), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0644]

(Пример 3.37) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневой жидкости (1,1 г) получали с использованием 4-хлор-2,5,6-триметилпиримидина (1,0 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0645]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г) получали с использованием метил-1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,1 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.37), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0646]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (182 мг) получали с использованием 1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (373 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.37), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0647]

(Пример 3.38) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (103 мг) получали с использованием 4-хлор-5-фтор-6-метилпиримидина (150 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0648]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (71,5 мг) получали с использованием метил-4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (101 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.38), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0649]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (38 мг) получали с использованием 4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (66 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.38), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0650]

(Пример 3.39) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (665 мг) получали с использованием 4-хлор-6-метилпиримидина (1,88 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0651]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (564 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (655 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.39), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0652]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде черного твердого вещества (392 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (346 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.39), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0653]

(Пример 3.40) Синтез 4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевой жидкости (2,53 г) получали с использованием 4-хлор-2,6-диметоксипиримидина (1,28 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0654]

<Стадия 2> Синтез 4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (988 мг) получали с использованием метил-4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,53 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.40), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0655]

<Стадия 3> Синтез 4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (266 мг) получали с использованием 4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (360 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.40), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0656]

(Пример 3.41) Синтез 4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (50 мг) получали с использованием 4,5-дихлор-2-метилпиримидина (180 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0657]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (32 мг) получали с использованием метил-4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (50 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.41), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0658]

<Стадия 3> Синтез 4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (1,3 мг) получали с использованием 4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (21 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.41), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0659]

(Пример 3.42) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (1,7 г) получали с использованием 2-хлор-6-метоксипиразина (1,0 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0660]

<Стадия 2> Синтез 4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,44 г) получали с использованием метил-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,5 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.42), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0661]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (62 мг) получали с использованием 4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (380 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.42), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0662]

(Пример 3.43) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевой жидкости (1,0 г) получали с использованием 2-хлор-4-метилпиримидина (0,92 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0663]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (0,40 г) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,0 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.43), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0664]

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (398 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (346 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.43), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0665]

(Пример 3.44) Синтез 4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевой жидкости (0,47 г) получали с использованием 2-хлор-4,6-диметилпиримидина (1,6 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0666]

<Стадия 2> Синтез 4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (288 мг) получали с использованием метил-4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (460 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.44), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0667]

<Стадия 3> Синтез 4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (280 мг) получали с использованием 4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (250 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.44), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0668]

(Пример 3.45) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (0,65 г) получали с использованием 3-хлор-6-метилпиридазина (0,94 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,35 г) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0,6 г), полученного на <стадии 1> (примера 3.45), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (186 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (170 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.45), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0669]

(Пример 3.46) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевого маслянистого вещества (0,45 г) получали с использованием 3-хлор-5-метилпиридазина (0,94 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде красного твердого вещества (49 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (400 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.46), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (51 мг) получали с использованием 1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (50 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.46), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0670]

(Пример 3.47) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде красного маслянистого вещества (0,3 г) получали с использованием 3-хлорпиридазина (0,5 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде красного твердого вещества (96 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (300 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.47), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 3> Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (98 мг) получали с использованием 1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (90 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.47), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0671]

(Пример 3.48) Синтез N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Соответствующие натриевые соли получали с использованием метил-1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (50 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.17), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 2.2), или эквивалентного способа. Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (12 мг) получали с использованием полученных натриевых солей (50 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

[0672]

(Пример 3.49) Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез N-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бежевого твердого вещества (2,3 г) получали с использованием гидрохлорида 2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (2,3 г), полученного на <стадии 1> (примера 4.24), и 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (2,0 г), полученной на <стадии 2> (примера 3.22), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (15 мг) получали с использованием N-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (500 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.49), и 3-пиридинбороновой кислоты (414 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0673]

(Пример 3.50) Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(o-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (24 мг) получали с использованием N-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (100 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.49), и o-толилбороновой кислоты (55 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0674]

Соединения согласно (примеру 3.51)-(примеру 3.53) синтезировали с использованием соответствующей карбоновой кислоты или натриевых солей при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0675]

(Пример 3.51)

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0676]

(Пример 3.52)

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0677]

(Пример 3.53)

2,2,2-трифторацетат 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

[0678]

(Пример 3.54) Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез трет-бутил-(6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (123 мг) получали с использованием трет-бутил-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (180 мг), полученного на <стадии 4> (примера 4.11), и 4-фторбороновой кислоты (114 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (34 мг) получали с использованием трет-бутил-(6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (105 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.54), при помощи того же способа, что описан на <стадии 5> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

<Стадия 3> Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,4 мг) получали с использованием 6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (7 мг), полученного на <стадии 2> (примера 3.54), и 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата натрия (11 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0679]

(Пример 4.1) Синтез (S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Раствор N-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (30 мг), синтезированного на<стадии 6> (примера 3.15), в (S)-2-метилпирролидине (0,5 мл) перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (20 мл) и смешанный раствор последовательно промывали водой (15 мл) два раза и насыщенным солевым раствором (10 мл) один раз, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 40:60) для получения таким образом титульного соединения (13 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

[0680]

(Пример 4.2) Синтез (S)-4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (5,5 мг) получали с использованием (S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (11 мг), полученного в (примере 4.1), и N-хлорсукцинимида (3,5 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0681]

(Пример 4.3) Синтез (S)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез (S)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (750 мг), полученного на <стадии 5> (примера 3.15), при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0682]

<Стадия 2> Синтез (S)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

В раствор 1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (160 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.10), в метиленхлориде (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,52 мл) и N,N-диметилформамид (5 мкл), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (175 мг) в виде желтой жидкости. В раствор полученного неочищенного продукта (42 мг) в метиленхлориде (1 мл) добавляли раствор (S)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (26 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.3), в пиридине (35 мкл) и метиленхлориде (1 мл), а затем полученную смесь перемешивали в течение 16 часов. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем ЖХ/МС для получения таким образом титульного соединения (36 мг) в виде белого твердого вещества.

[0683]

(Пример 4.4) Синтез (S)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (233 мг) получали с использованием 2-бром-4-метилпиридина (273 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0684]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (121 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (230 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.4), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0685]

<Стадия 3> Синтез (S)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

[0686]

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (28 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.4), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0687]

(Пример 4.5) Синтез (S)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (186 мг) получали с использованием 2-бром-4-метоксипиридина (298 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0688]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде красного твердого вещества (138 мг) получали с использованием метил-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (185 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0689]

<Стадия 3> Синтез (S)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (18 мг) получали с использованием 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0690]

(Пример 4.6) Синтез (S)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (21 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 3.9), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0691]

(Пример 4.7) Синтез (S)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (17 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 3.3), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0692]

(Пример 4.8) Синтез (S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтой жидкости (310 мг) получали с использованием 2-бром-4,6-диметилпиридина (295 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0693]

<Стадия 2> Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (141 мг) получали с использованием метил-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (310 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0694]

<Стадия 3> Синтез (S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (10 мг) получали с использованием 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0695]

(Пример 4.9) Синтез (S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (64 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (90 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.4), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0696]

<Стадия 2> Синтез (S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (21 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.9), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0697]

(Пример 4.10) Синтез (S)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (173 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (210 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0698]

<Стадия 2> Синтез (S)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (14 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.10), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0699]

(Пример 4.11) Синтез (R)-N-(6-фтор-2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-2-амино-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества получали с использованием метил-2-амино-5-фторизоникотината при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0700]

<Стадия 2> Синтез метил-2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (5,5 г) получали с использованием метил-2-амино-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилата (10 г), полученного на <стадии 1> (примера 4.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0701]

<Стадия 3> Синтез 2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (2,15 г) получали с использованием метил-2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата (5,56 г), полученного на <стадии 2> (примера 4.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0702]

<Стадия 4> Синтез трет-бутил-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде оранжевого твердого вещества (2,52 г) получали с использованием 2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (2,15 г), полученной на <стадии 3> (примера 4.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0703]

<Стадия 5> Синтез (R)-трет-бутил-(6-фтор-2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

Раствор трет-бутил-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (110 мг), полученного на <стадии 4> (примера 4.11), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) (48 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (61 мг), карбоната цезия (162 мг) и (R)-2-(трифторметил)пирролидина (231 мг) в 1,4-диоксане (5,5 мл) продували газообразным азотом, а затем перемешивали при нагревании при 110°C в течение 12 часов. После этого в реакционный раствор добавляли воду и этилацетат, а затем смешанный раствор трижды экстрагировали этилацетатом (10 мл). Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 5:1-1:1) для получения таким образом титульного соединения (75 мг) в виде белого твердого вещества.

[0704]

<Стадия 6> Синтез (R)-6-фтор-2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (41 мг) получали с использованием (R)-трет-бутил-(6-фтор-2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (73 мг), полученного на <стадии 5> (примера 4.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 5> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0705]

<Стадия 7> Синтез (R)-N-(6-фтор-2-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (1,1 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (3,8 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.3), и (R)-6-фтор-2-(2-(трифторметил)-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (5 мг), полученного на <стадии 6> (примера 4.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0706]

(Пример 4.12) Синтез (R)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (4,4 мг) получали с использованием гидрохлорида (R)-3-фторпирролидина (179 мг) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0707]

(Пример 4.13) Синтез (R)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез (R)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде бежевого твердого вещества (160 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (700 мг), полученного на <стадии 5> (примера 3.15), и гидрохлорида (R)-3-фторпирролидина (5 г) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0708]

<Стадия 2> Синтез (R)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (13 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.10), и (R)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.13), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0709]

(Пример 4.14) Синтез (R)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (19 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.9), и (R)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.13), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0710]

(Пример 4.15) Синтез (S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (4,3 мг) получали с использованием гидрохлорида (S)-3-фторпирролидина (179 мг) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0711]

(Пример 4.16) Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (240 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (700 мг), полученного на <стадии 5> (примера 3.15), и гидрохлорида (R)-3-фторпирролидина (4,5 г) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0712]

<Стадия 2> Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (9,3 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 3.10), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0713]

(Пример 4.17) Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (7,6 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.4), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0714]

(Пример 4.18) Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (1,0 мг) получали с использованием 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.5), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0715]

(Пример 4.19) Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (3,2 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 3.9), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0716]

(Пример 4.20) Синтез (S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (4,8 мг) получали с использованием 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.8), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0717]

(Пример 4.21) Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (1,9 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 3.3), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0718]

(Пример 4.22) Синтез (S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (11 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-(трифторметил)метилтиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.10), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0719]

(Пример 4.23) Синтез (S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение (47 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.9), и (S)-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0720]

(Пример 4.24) Синтез (S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез гидрохлорида 2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (154 мг) получали с использованием трет-бутил-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (200 мг), полученного на <стадии 4> (примера 4.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 5> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0721]

<Стадия 2> Синтез (S)-6-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде бежевого твердого вещества (15,5 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (100 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.24), и гидрохлорида (S)-3-фторпирролидина (469 мг) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0722]

<Стадия 3> Синтез (S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (3,0 мг) получали с использованием (S)-6-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (11 мг), полученного на <стадии 2> (примера 4.24), и 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (10 мг), полученной на <стадии 2> (примера 4.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.1), или эквивалентного способа.

[0723]

(Пример 4.25) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (18 мг) получали с использованием пирролидина (0,4 мл) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0724]

(Пример 4.26) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (2,3 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (15 мг), полученного в (примере 4.25), и N-хлорсукцинимида (5,4 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0725]

(Пример 4.27) Синтез 1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез гидрохлорида 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Трет-бутил-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамат (75 мг), полученный на <стадии 4> (примера 3.15), и пирролидин (1 мл) перемешивали при нагревании в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (10 мл) и воду (3 мл). Отделяли органический слой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении. После этого в раствор полученного остатка в этаноле (2 мл) добавляли гидроксид калия (134 мг), а затем полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 16 часов. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении и в раствор полученного остатка в этиленгликоле (2 мл) добавляли гидроксид калия (134 мг), после чего грели полученную смесь при 155°C в течение 2 часов. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляли этилацетат (10 мл) и воду (3 мл). Отделяли органический слой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 50:50 - 0:100) с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт растворяли в смеси 4н. хлороводородная кислота-этилацетат (1 мл), а затем осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования для получения таким образом титульного соединения (16 мг) в виде желтого твердого вещества.

[0726]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (5,2 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.6), и гидрохлорида 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (14 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.27), при помощи того же способа, что описан на <стадии 6> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0727]

(Пример 4.28) Синтез 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (64 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (90 мг), полученного на <стадии 5> (примера 3.15), и пирролидина (0,6 мл) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0728]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (19 мг) получали с использованием 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.5), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (24 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0729]

(Пример 4.29) Синтез 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (9,3 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 3.9), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (35 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0730]

(Пример 4.30) Синтез 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (14 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на<стадии 2> (примера 4.4), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (22 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0731]

(Пример 4.31) Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (18 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 3.3), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (31 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0732]

(Пример 4.32) Синтез 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (3,4 мг) получали с использованием 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 2> (примера 4.8), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (21 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0733]

(Пример 4.33) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (10 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.9), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

[0734]

(Пример 4.34) Синтез 1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (5,1 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-(трифторметил)метилтиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты, полученной на <стадии 1> (примера 4.10), и 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (12 мг), полученного на <стадии 1> (примера 4.28), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 4.3), или эквивалентного способа.

(Пример 4.35) Синтез 4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Раствор N-(2-бром-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (500 мг), полученного на <стадии 1> (примера 3.49), в пирролидине (3 мл) грели при 100°C в течение 5 часов. После этого реакционный раствор разбавляли водой, а затем промывали этилацетатом. pH водного слоя доводили до нейтрального при помощи 1н. хлороводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (NH силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 75:25 - 0:100) с получением неочищенного продукта. К полученному неочищенному продукту добавляли метанол, затем собирали путем фильтрования для получения таким образом титульного соединения (82 мг) в виде желтого твердого вещества.

[0735]

(Пример 4.36) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (12 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (24 мг), полученного в (примере 3.19), и N-хлорсукцинимида (7,1 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0736]

(Пример 5.1) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

В смешанный раствор метанола (200 мл) и метиленхлорида (150 мл), содержащий 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновую кислоту (3 г), полученную на <стадии 4> (примера 3.18), добавляли 10% палладий на углеродной подложке (3 г) и концентрированную хлороводородную кислоту (3,1 мл), а затем полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 15 часов. После этого реакционный раствор нагревали до 40°C, а затем дополнительно перемешивали в течение 4 часов. После этого реакционный раствор фильтровали через Celite, а затем промывали метанолом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, а затем отгоняли растворитель. После этого к остатку добавляли метанол (20 мл) и 4н. водный раствор гидроксида натрия (9 мл), а затем полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. После этого отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли 1н. водный раствор хлороводородной кислоты (9 мл). Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, а затем промывали водой (10 мл). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 45°C в течение 15 часов для получения таким образом титульного соединения (2,4 г) в виде белого твердого вещества.

[0737]

<Стадия 2> Синтез трет-бутил-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (2 г) получали с использованием 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (2 г), полученной на <стадии 1> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 5> (примера 3.18), или эквивалентного способа.

[0738]

<Стадия 3> Синтез гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (1,7 г) получали с использованием трет-бутил-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (1,9 г), полученного на <стадии 2> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 6> (примера 3.18), или эквивалентного способа.

[0739]

<Стадия 4> Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (14 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (17 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), и метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (21 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.4), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0740]

(Пример 5.2) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде оранжевого твердого вещества (1,93 г) получали с использованием 4-фторбензальдегида (1,82 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.18), или эквивалентного способа.

[0741]

<Стадия 2> Синтез 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата натрия

Неочищенный продукт (1,96 г), содержащий титульное соединение в виде коричневого твердого вещества, получали с использованием раствора 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (1 г), полученной на <стадии 1> (примера 5.2), в метаноле (194 мл) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 5.1), или эквивалентного способа.

[0742]

<Стадия 3> Синтез 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

В водный раствор 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата натрия (530 мг, 2 мл), полученного на <стадии 2> (примера 5.2), добавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,16 мл), а затем полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. После этого собирали осажденное твердое вещество путем фильтрования для получения таким образом титульного соединения (196 мг) в виде беловато-коричневого твердого вещества.

[0743]

<Стадия 4> Синтез трет-бутил-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (154 мг) получали с использованием 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (160 мг), полученной на <стадии 3> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0744]

<Стадия 5> Синтез гидрохлорида (2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Неочищенный продукт (155 мг), содержащий титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества, получали с использованием трет-бутил-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)карбамата (150 мг), полученного на <стадии 4> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 6> (примера 2.7), или эквивалентного способа.

[0745]

<Стадия 6> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (29 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол)-1 метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.12), и гидрохлорида (2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (27 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0746]

(Пример 5.3) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (5,7 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (8 мг), полученного на <стадии 6> (примера 5.2), и N-хлорсукцинимида (14 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0747]

(Пример 5.4) Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (170 мг) получали с использованием 2-бром-4,5-диметилтиазола (274 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0748]

<Стадия 2> Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (21 мг) получали с использованием метил-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (30 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.4), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-(1,2,4)триазоло(1,5-a)пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0749]

(Пример 5.5) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В раствор метил-4-(5-бром-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (150 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.4), в этаноле (2,1 мл) добавляли трифторвинилборат калия (172 мг), дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия (II) (31 мг) и триэтиламин (59,4 мкл), а затем полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 17 часов. После этого в реакционный раствор добавляли трифтор(винил)борат калия (342 мг), дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) (62 мг) и триэтиламин (59,4 мкл) и полученную смесь снова перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов 40 минут. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (100 мл) и насыщенный солевой раствор (50 мл). Экстрагировали органический слой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 95:5 - 50:50) для получения таким образом титульного соединения (74 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

[0750]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (15 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (21 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.5), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0751]

(Пример 5.6) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (43 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (50 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.5), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 5.1), или эквивалентного способа.

[0752]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (22 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (22 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.6), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (17 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0753]

(Пример 5.7) Синтез 4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (26 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (25 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.2), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (26 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0754]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (18 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (15 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.7), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0755]

(Пример 5.8) Синтез 4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В раствор метил-4-(5-бром-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (84 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.4), в толуоле (6 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (61 мг), ацетат палладия (11 мг), калиевые соли фосфорной кислоты (203 мг), воду (0,53 мл) и трициклогексилфосфин (27 мг), а затем полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1,5 часа. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). После экстракции органических слоев водные слои экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединяли органические слои. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 93:7 - 40:60) для получения таким образом титульного соединения (62 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0756]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (16 мг) получали с использованием метил-4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (22 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.8), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0757]

(Пример 5.9) Синтез 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (20 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (25 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.5), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (22 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0758]

(Пример 5.10) Синтез 4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде густого серого твердого вещества (59 мг) получали с использованием 2-бромтиазол-4-карбонитрила (150 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0759]

<Стадия 2> Синтез 4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (11 мг) получали с использованием 4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (12 мг), полученной на <стадии 1> (примера 5.10), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (13 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0760]

(Пример 5.11) Синтез 4-(5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (129 мг) получали с использованием метил-1-метил-4 (4-метилтиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (100 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0761]

<Стадия 2> Синтез (E)-метил-4-(5-(2-этоксивинил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

В раствор метил-4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (50 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.11), в ацетонитриле (4,0 мл) добавляли (E)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (63 мг), ацетат палладия (7,1 мг), фосфат трикалия (67 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (26 мг) и воду (0,35 мл), а затем полученную смесь перемешивали при нагревании при 90°C в атмосфере азота в течение 2 часов. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). После экстракции органических слоев экстрагировали водные слои этилацетатом (50 мл). Объединяли органические слои. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 92:8 - 40:60) для получения таким образом титульного соединения (31 мг) в виде желтого твердого вещества.

[0762]

<Стадия 3> Синтез метил-4-(5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде желтого аморфного вещества (26 мг) получали с использованием (E)-метил-4-(5-(2-этоксивинил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (27 мг), полученного на <стадии 2> (примера 5.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 5.1), или эквивалентного способа.

[0763]

<Стадия 4> Синтез 4-(5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (4,0 мг) получали с использованием метил-4-(5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (14 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.11), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (10 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0764]

(Пример 5.12) Синтез 4-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (28 мг) получали с использованием 2-бром-5-этил-1,3,4-тиадиазола (230 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0765]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (16 мг) получали с использованием метил-4-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.12), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0766]

(Пример 5.13) Синтез 4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (51 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(2-метилтиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (40 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.12), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0767]

<Стадия 2> Синтез 4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (10 мг) получали с использованием метил-4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (25 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.13), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0768]

(Пример 5.14) Синтез 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (11 мг) получали с использованием 4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (17 мг), полученной на <стадии 2> (примера 3.14), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0769]

(Пример 5.15) Синтез 1-метил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-1-метил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (140 мг) получали с использованием 5-бром-3-метил-1,2,4-тиадиазола (213 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0770]

<Стадия 2> Синтез 1-метил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (10 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (21 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.15), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан в (примере 2.3), или эквивалентного способа.

[0771]

(Пример 5.16) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((R)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

В суспензию метилового эфира 2-аминопиридин-4-карбоновой кислоты (10 г) в 1,4-диоксане (100 мл) с внутренней температурой от 19°C до 23°C в течение 20 минут добавляли этоксикарбонилизотиоцианат (9,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 90 минут при указанной выше температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт добавляли в смешанную суспензию метанола (70 мл) и этанола (70 мл), содержащую гидрохлорид гидроксиламина (22,8 г) и диизопропилэтиламин (34 мл), а после этого реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов, при 60°C в течение 5 часов и снова при комнатной температуре в течение 20 часов. После этого собирали полученное твердое вещество и промывали этанолом (30 мл), а затем сушили для получения таким образом титульного соединения (11,3 г) в виде белого твердого вещества.

[0772]

<Стадия 2> Синтез метил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

В смешанный раствор метанола (200 мл), метиленхлорида (200 мл) и концентрированной хлороводородной кислоты (3,9 мл), содержащий метил-2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилат (3,0 г), полученный на <стадии 1> (примера 5.16), добавляли оксид платины (IV) (3 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 66 часов при комнатной температуре. После этого фильтровали реакционный раствор через Celite, а затем промывали метанолом (80 мл). Объединяли фильтрат с промывочным раствором, а затем полученный смешанный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток четырежды перегоняли в виде азеотропа с метанолом (20 мл) для получения таким образом титульного соединения (3,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.

[0773]

<Стадия 3> Синтез метил-2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилата

В суспензию бромида меди (II) (4,2 г) в ацетонитриле (80 мл) добавляли трет-бутилнитрит (2,3 мл), а затем полученную смесь грели при 85°C. После этого в реакционный раствор в течение 30 минут добавляли метил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилат (2,4 г), полученный на <стадии 2> (примера 5.16), а затем полученную смесь грели при указанной выше температуре в течение 2 часов 30 минут. После этого реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли этилацетат (150 мл) и воду (150 мл). Смешанный раствор фильтровали через Celite, а затем разделяли органические слои. После экстракции водных слоев этилацетатом объединяли органические слои, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного титульного соединения (2,7 г) в виде коричневого твердого вещества.

[0774]

<Стадия 4> Синтез 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты

В смешанный раствор метанола (20 мл) и воды (10 мл), содержащий метил-2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоксилат (2,4 г), полученный на <стадии 3> (примера 5.16), добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (6,9 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа 30 минут. После этого отгоняли метанол при пониженном давлении, а затем полученный водный раствор промывали этилацетатом (2 мл). Удаляли нерастворимые вещества путем фильтрования. pH фильтрата доводили до 1 при помощи концентрированной хлороводородной кислоты, а затем пять раз экстрагировали смешанным 20% раствором изопропанола и метиленхлорида (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении для получения таким образом неочищенного титульного соединения (1,87 г) в виде желтого твердого вещества.

[0775]

<Стадия 5> Синтез трет-бутил-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбамата

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (2,0 г) получали с использованием 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (1,8 г), полученной на <стадии 4> (примера 5.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0776]

<Стадия 6> Синтез гидрохлорида 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Неочищенный продукт (420 мг), содержащий титульное соединение в виде белого твердого вещества, получали с использованием трет-бутил-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-карбамата (500 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 5> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0777]

<Стадия 7> Синтез N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (81 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (50 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.12), и гидрохлорида 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (49 мг), полученного на <стадии 6> (примера 5.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0778]

<Стадия 8> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((R)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (20 мг), полученный на <стадии 7> (примера 5.16), и (R)-2-(метоксиметил)пирролидин (0,5 мл) грели при 150°C в течение 4 дней. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл), а затем экстрагировали органический слой. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель; элюент: этилацетат) для получения таким образом титульного соединения (2,1 мг) в виде желтого аморфного вещества.

[0779]

Соединения согласно (примеру 5.17)-(примеру 5.27) синтезировали с использованием гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина, полученного на <стадии 3> (примера 5.1), и соответствующей карбоновой кислоты или натриевых солей при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0780]

(Пример 5.17) 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0781]

(Пример 5.18) 1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид

[0782]

(Пример 5.19) 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид

[0783]

(Пример 5.20) 1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0784]

(Пример 5.21) 1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0785]

(Пример 5.22) 1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0786]

(Пример 5.23) 4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид

[0787]

(Пример 5.24) 4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0788]

(Пример 5.25) 4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид

[0789]

(Пример 5.26) 1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0790]

(Пример 5.27) 4-(3-цианопиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид

[0791]

(Пример 5.28) Синтез 4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде желтого аморфного вещества (7,8 мг) получали с использованием указанной далее 4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (12 мг), полученной на <стадии 1> (примера 5.39), и гидрохлорида 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (14 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0792]

(Пример 5.29) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (40 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (56 мг), полученного в (примере 5.17), и N-хлорсукцинимида (99 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0793]

(Пример 5.30) Синтез 4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Раствор 4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (40 мг), полученного на <стадии 2> (примера 5.13), трибутил(1-этоксивинил)станнана (58 мг) и дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) (5,9 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 100°C в течение 40 минут. После этого в реакционный раствор добавляли 1н. хлороводородную кислоту (0,3 мл), а затем полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой дважды промывали водой (20 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель; элюент: гептан:этилацетат = 50:50 - 0:100) для получения таким образом титульного соединения (18 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.

[0794]

(Пример 5.31) Синтез 4-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

В раствор хлорида церия (III) (128 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) на бане сухой лед-ацетон добавляли бромид метилмагния (0,17 мл, 3М раствор в диэтиловом эфире), а затем полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После этого реакционный раствор нагревали во льду. В реакционный раствор добавляли раствор 4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (12 мг), полученного в (примере 5.30), в тетрагидрофуране, а затем полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем при 40°C в течение 2 часов. После этого в реакционный раствор добавляли воду (10 мл), смешанный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем к раствору полученного остатка в метаноле (1 мл) добавляли боргидрид натрия (0,98 мг), после чего перемешивали смесь в течение 1 часа. После этого в реакционный раствор добавляли воду (20 мл) и этилацетат (50 мл). Экстрагировали органический слой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли растворитель при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель; элюент: этилацетат:метанол = 95:5) для получения таким образом титульного соединения (1,3 мг) в виде желтого аморфного вещества.

[0795]

(Пример 5.32) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (13 мг) получали с использованием N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (20 мг), полученного на <стадии 7> (примера 5.16), и (2-фторфенил)бороновой кислоты (6,7 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0796]

(Пример 5.33) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез гидрохлорида (2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина

Титульное соединение получали с использованием 3-фторбензальдегида при помощи последовательности тех же способов, что описаны на <стадии 4> (примера 3.18), <стадии 1> (примера 5.1), <стадии 4> (примера 2.7) и <стадии 6> (примера 2.7), или эквивалентных способов.

<Стадия 2> Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (28 мг) получали с использованием гидрохлорида (2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (27 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.33), и 4-(4-дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 мг), полученной на <стадии 1> (примера 3.12), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0797]

(Пример 5.34) Синтез 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (16 мг) получали с использованием N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (20 мг), полученного на <стадии 7> (примера 5.16), и (2-метоксифенил)бороновой кислоты (7,3 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 7> (примера 3.15), или эквивалентного способа.

[0798]

(Пример 5.35) Синтез 4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (10 мг) получали с использованием метил-4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.8), и гидрохлорида 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (14 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0799]

(Пример 5.36) Синтез 4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (10 мг) получали с использованием метил-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (21 мг), полученного на <стадии 2> (примера 1.4), и гидрохлорида 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (18 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0800]

(Пример 5.37) Синтез 4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,1 мг) получали с использованием 4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (10 мг), полученного в (примере 5.33), и N-хлорсукцинимида (17 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

[0801]

(Пример 5.38) Синтез 4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде коричневого твердого вещества (129 мг) получали с использованием метил-1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (100 мг), полученного на <стадии 1> (примера 1.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 1.4), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг) получали с использованием метил-4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (25 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.38), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 5.8), или эквивалентного способа.

<Стадия 3> Синтез 4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (9,7 мг) получали с использованием 4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 мг), полученной на <стадии 2> (пример 5.38), и свободной формы (16 мг) гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина, полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0802]

(Пример 5.39) Синтез 4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (28 мг) получали с использованием 4-бром-2,5-диметилтиазола (61 мг) при помощи тех же способов, что описаны на <стадии 2> (примера 1.1) и <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентных способов.

<Стадия 2> Синтез 4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (11 мг) получали с использованием 4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (13 мг), полученной на <стадии 1> (примера 5.39), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (14 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0803]

(Пример 5.40) Синтез 4-(6-цианопиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(6-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,7 мг) получали с использованием 6-бромпиколиннитрила (0,73 г) и 4-йод-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1 г) при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 3.22), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(6-цианопиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,8 мг) получали с использованием 4-(6-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (15 мг), полученной на <стадии 1> (примера 5.40), и гидрохлорида 2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (20 мг), полученного на <стадии 3> (примера 5.1), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0804]

(Пример 5.41) Синтез 4-(4-цианотиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде густого серого твердого вещества (59 мг) получали с использованием 2-бромтиазол-4-карбонитрила (150 мг) при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(4-цианотиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (7,6 мг) получали с использованием 4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (13 мг), полученной на <стадии 1> (примера 5.41), и гидрохлорида 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

[0805]

(Пример 5.42) Синтез 4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде серого твердого вещества (16 мг) получали с использованием гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (23 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.33), и метил-4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата, полученного на <стадии 1> (примера 5.8), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0806]

(Пример 5.43) Синтез 4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде оранжевого твердого вещества (11 мг) получали с использованием метил-4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (20 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.11), при помощи того же способа, что описан на <стадии 1> (примера 5.8), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде бесцветного твердого вещества (9,6 мг) получали с использованием метил-4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (11 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.43), и гидрохлорида 2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (10 мг), полученного на <стадии 5> (примера 5.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0807]

(Пример 5.44) Синтез 4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез метил-4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Титульное соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (15 мг) получали с использованием метил-4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксилата (25 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.13), при помощи того же способа, что описан в (примере 5.30), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (11 мг) получали с использованием метил-4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (14 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.44), и гидрохлорида 2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (13 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.33), при помощи того же способа, что описан на <стадии 2> (примера 1.3), или эквивалентного способа.

[0808]

(Пример 5.45) Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (137 мг) получали с использованием метил-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (180 мг), полученного на <стадии 1> (примера 2.2), при помощи того же способа, что описан на <стадии 3> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (16 мг) получали с использованием 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (14 мг), полученной на <стадии 1> (примера 5.45), и гидрохлорида 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 6> (примера 5.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 3> Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (2 мг) получали с использованием N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (8 мг), полученного на <стадии 2> (примера 5.45), и пирролидина (0,5 мл) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0809]

(Пример 5.46) Синтез 1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде беловато-коричневого твердого вещества (18 мг) получали с использованием 1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (16 мг), полученной на <стадии 1> (примера 4.10), и гидрохлорида 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (15 мг), полученного на <стадии 6> (примера 5.16), при помощи того же способа, что описан на <стадии 4> (примера 1.1), или эквивалентного способа.

<Стадия 2> Синтез 1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде светло-желтого аморфного вещества (7,8 мг) получали с использованием N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (16 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.46), и пирролидина (0,5 мл) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0810]

(Пример 5.47) Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

<Стадия 1> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбонилхлорида

В смешанный раствор метиленхлорида (5 мл) и N,N-диметилформамида (5 мкл), содержащий 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (210 мг), полученную на <стадии 1> (примера 3.3), добавляли оксалилхлорид (0,85 мл), а затем полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. После этого реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного титульного соединения (230 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

<Стадия 2> Синтез N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамида

В раствор 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбонилхлорида (35 мг), полученного на <стадии 1> (примера 5.47), и триэтиламина (0,06 мл) в метиленхлориде (1 мл) при 0°C добавляли гидрохлорид 2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-амина (38 мг), полученный на <стадии 6> (примера 5.16). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. После этого в реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл), а затем смешанный раствор очищали путем ЖХ/МС для получения таким образом титульного соединения (29 мг) в виде белого твердого вещества.

<Стадия 3> Синтез 1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Титульное соединение в виде белого аморфного вещества (4,4 мг) получали с использованием N-(2-бром-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (13 мг), полученного на <стадии 2> (примера 5.47), и пирролидина (0,2 мл) при помощи того же способа, что описан в (примере 4.1), или эквивалентного способа.

[0811]

Предполагается, что конкретные варианты реализации, предложенные в настоящем описании, иллюстрируют некоторые варианты реализации настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение, описанное и заявленное в настоящем описании, не ограничено объемом указанных вариантов реализации. Предполагается, что любые данные эквивалентные варианты реализации включены в объем настоящего изобретения. Фактически, на основании приведенного выше описания специалистам в данной области техники должно быть понятно, что настоящее изобретение включает различные модификации, а также модификации, описанные в настоящем описании. Предполагается, что указанные модификации также включены в объем прилагаемой формулы изобретения.

[0812]

Структуры конечных соединений, синтезированных в описанных выше (примере 1.1)-(примере 5.47), показаны на следующих чертежах (структурная формула 1-структурная формула 10). Данные ЯМР (таблица 4-таблица 12) и данные ЖХ/МС (таблица 13-таблица 16) конечных соединений, описанных в указанных примерах, также показаны в следующих таблицах.

[0813]

Кроме того, структуры промежуточных соединений, синтезированных в отдельных примерах, показаны на следующих чертежах (структурная формула 11-структурная формула 19). Данные ЯМР (таблица 17-таблица 20) и данные ЖХ/МС (таблица 21-таблица 24) промежуточных соединений также показаны в следующих таблицах.

Что касается промежуточных соединений, то следует отметить, что соединение, полученное на<стадии 1> (примера 1.1), например, обозначено как (пример 1.1-1).

[0814]

Структурные формулы 1

[Формула 116]

[0815]

Структурные формулы 2

[Формула 117]

[0816]

Структурные формулы 3

[Формула 118]

[0817]

Структурные формулы 4

[Формула 119]

[0818]

Структурные формулы 5

[Формула 120]

[0819]

Структурные формулы 6

[Формула 121]

[0820]

Структурные формулы 7

[Формула 122]

[0821]

Структурные формулы 8

[Формула 123]

[0822]

Структурные формулы 9

[Формула 124]

[0823]

Структурные формулы 10

[Формула 125]

[0824]

[0825]

[0826]

[0827]

[0828]

[0829]

[0830]

[0831]

[0832]

[0833]

[0834]

[0835]

[0836]

[0837]

Структурные формулы 11

[Формула 126]

[0838]

Структурные формулы 12

[Формула 127]

[0839]

Структурные формулы 13

[Формула 128]

[0840]

Структурные формулы 14

[Формула 129]

[0841]

Структурные формулы 15

[Формула 130]

[0842]

Структурные формулы 16

[Формула 131]

[0843]

Структурные формулы 17

[Формула 132]

[0844]

Структурные формулы 18

[Формула 133]

[0845]

Структурные формулы 19

[Формула 134]

[0846]

[0847]

[0848]

[0849]

[0850]

[0851]

[0852]

[0853]

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) р представляет собой целое число от 0 до 3; q представляет собой целое число от 0 до 1; Z представляет собой N или CR⁵; каждый R¹ независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, винильную группу, гидроксиэтильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу или ацетильную группу, R² представляет собой метильную группу; каждый R³ независимо представляет собой атом фтора или атом хлора; R⁴ представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиролидинильную группу или морфолинильную группу, причем фенильная группа, пиридильная группа, пиролидинильная группа и морфолинильная группа, представляющие собой R⁴, необязательно замещены одной-двумя группами, выбранными из атома фтора, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и метоксиметильной группы; R⁵ представляет собой атом водорода, атом фтора; кольцо А, представленное частичной структурной формулой (II), представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая имеет структуру, в которой пиразольное кольцо непосредственно связано по положению 4 с положением α по отношению к атому азота 5-6-членной моноциклической гетероарильной группы, и выбрано из группы гетероарилов, указанной в формуле изобретения; R⁶ представляет собой метильную группу; и конденсированное кольцо В, представленное частичной структурной формулой (III). Изобретение также относится к соединению, представленному формулой (I-b), соединению, представленному формулой (I-d), к индивидуальным соединениям, к фармацевтическим композициям, к агенту для предотвращения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, связанного с PDE10, к ингибитору PDE10, к способу лечения, к соединению, представленному формулой (I’). Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 10 (PDE10). 12 н. и 22 з.п. ф-лы, 59 табл., 181 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

р представляет собой целое число от 0 до 3;

q представляет собой целое число от 0 до 1;

Z представляет собой N или CR⁵;

каждый R¹ независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, винильную группу, гидроксиэтильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу или ацетильную группу,

R² представляет собой метильную группу;

каждый R³ независимо представляет собой атом фтора или атом хлора;

R⁴ представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиролидинильную группу или морфолинильную группу,

причем фенильная группа, пиридинильная группа, пиролидинильная группа и морфолинильная группа, представляющие собой R⁴, необязательно замещены одной-двумя группами, выбранными из атома фтора, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и метоксиметильной группы;

R⁵ представляет собой атом водорода, атом фтора;

кольцо А, представленное частичной структурной формулой (II):

представляет собой 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая имеет структуру, в которой пиразольное кольцо непосредственно связано по положению 4 с положением α по отношению к атому азота 5-6-членной моноциклической гетероарильной группы, и выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

R⁶ представляет собой метильную группу; и

конденсированное кольцо В, представленное частичной структурной формулой (III):

выбрано из группы, состоящей из:

2. Соединение, представленное формулой (I-b):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

р представляет собой целое число от 0 до 2;

q представляет собой целое число от 0 до 1;

Z представляет собой N или CR⁵;

каждый R¹ независимо представляет собой метильную группу, этильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу,

R² представляет собой метильную группу;

каждый R³ независимо представляет собой атом фтора или атом хлора;

R⁴ представляет собой фенильную группу, пиролидинильную группу или морфолинильную группу,

при этом фенильная группа, пиролидинильная группа или морфолинильная группа, представляющие собой R⁴, необязательно замещены одной-двумя группами, выбранными из атома фтора, метильной группы и метоксигруппы;

R⁵ представляет собой атом водорода;

кольцо А', представленное частичной структурной формулой (II'):

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

и

R⁶ представляет собой метильную группу.

3. Соединение, представленное формулой (I-d):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

р представляет собой целое число от 0 до 3;

q представляет собой целое число от 0 до 1;

Z представляет собой N или CR⁵;

каждый R¹ независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, цианогруппу, метильную группу, трифторметильную группу или метокси группу,

R² представляет собой метильную группу;

R³ представляет собой атом фтора;

R⁴ представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу или пиролидинильную группу,

при этом фенильная группа, пиридинильная группа или пиролидинильная группа, представляющие собой R⁴, необязательно замещены одной группой, выбранной из атома фтора, метильной группы и трифторметильной группы;

R⁵ представляет собой атом водорода; и

кольцо А'', представленное частичной структурной формулой (II''):

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

4. Соединение, выбранное из:

1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(2-метилтиазол-4-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(2-(2,5-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(3-фтор-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(тиазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-4-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(5-хлор-2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиразии-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(о-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(R)-N-(6-фтор-2-(2-трифторметил)пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(R)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(R)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(R)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-винилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-бром-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-цианотиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-(2-этоксиэтил)-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-бром-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-[-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-((R)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3-цианопиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-(1-гидроксиэтил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(6-цианопиридин-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-цианотиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-циклопропил-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-циклопропил-4-метилтиазол-2-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-ацетил-2-метилтиазол-4-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

5. Соединение, выбранное из:

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-этилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(R)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(R)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

6. Соединение по п. 5, представляющее собой

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

7. Соединение по п. 5, представляющее собой

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

8. Соединение по п. 5, представляющее собой

(S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

9. Соединение по п. 5, представляющее собой

(S)-4-(4-(дифторметил)-5-метилтиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(2-метилпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

10. Соединение по п. 5, представляющее собой

(R)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

11. Соединение по п. 5, представляющее собой

(R)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

12. Соединение по п. 5, представляющее собой

(S)-4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

13. Соединение по п. 5, представляющее собой

(S)-N-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

14. Соединение по п. 5, представляющее собой

4-(4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

15. Соединение по п. 5, представляющее собой

4-(5-хлор-4-(дифторметил)тиазол-2-ил)-1-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

16. Соединение, выбранное из:

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(4-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-фтор-2-метоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлорпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-метокси-5-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5,6-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2,5,6-триметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(5-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(6-метоксипиразин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-(о-толил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

2,2,2-трифторацетата 4-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

17. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

18. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

19. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

20. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

21. Соединение по п. 16, представляющее собой

4-(2,5-диметилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

22. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

23. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(3-метилпиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

24. Соединение по п. 16, представляющее собой

4-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

25. Соединение по п. 16, представляющее собой

4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

26. Соединение по п. 16, представляющее собой

N-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль, или оптические изомеры.

27. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с PDE10, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли.

28. Фармацевтическая композиция для лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, связанного с PDE10, выбранного из группы, состоящей из психического расстройства и состояния, и нарушения моторной функции, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое является эффективным для лечения указанного заболевания или состояния.

29. Фармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что заболевание или состояние, связанное с PDE10, представляет собой по меньшей мере одно заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из (1) параноидальной, гебефренической, кататонической, недифференцированной или остаточной шизофрении, (2) шизофреноформного расстройства, (3) параноидального или депрессивного шизоаффективного расстройства, (9) болезни Хантингтона, (10) дискинезии, связанной с терапией с использованием агониста дофамина и (11) болезни Паркинсона.

30. Агент для предотвращения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, связанного с PDE10, выбранного из группы, состоящей из психического расстройства и состояния, и нарушения моторной функции, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-26, его фармацевтически приемлемую соль.

31. Ингибитор PDE10, состоящий из одного или более соединений по любому из пп. 1-26, их фармацевтически приемлемых солей.

32. Способ лечения по меньшей мере одного заболевания или состояния, связанного с PDE10, выбранного из группы, состоящей из психического расстройства и состояния, нарушения моторной функции, включающий введение по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-26, его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного заболевания или состояния, субъекту, нуждающемуся в лечении указанного заболевания или состояния.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что заболевание или состояние, связанное с PDE10, представляет собой по меньшей мере одно заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из (1) параноидальной, гебефренической, кататонической, недифференцированной или остаточной шизофрении, (2) шизофреноформного расстройства, (3) параноидального или депрессивного шизоаффективного расстройства, (4) параноидального расстройства, (9) болезни Хантингтона, (10) дискинезии, связанной с терапией с использованием агониста дофамина и (11) болезни Паркинсона.

34. Соединение, представленное формулой (I’):

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

р представляет собой целое число от 0 до 3;

L представляет собой гидроксильную группу, атом хлора или метоксигруппу;

каждый R¹ независимо представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, винильную группу, циклопропильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, этоксиэтильную группу, этоксивинильную группу или ацетильную группу,

R² представляет собой метильную группу;

кольцо А, представленное частичной структурной формулой (II):

выбрано из группы гетероарилов, состоящей из:

при условии, что если кольцо А представлено формулой (II-31), р представляет собой целое число от 1 до 3; и

R⁶ представляет собой метильную группу.