СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(1-АДАМАНТИЛ)-1,2-ДИАМИНОБЕНЗОЛА Российский патент 2012 года по МПК C07C211/50 C07C209/74 

Предлагаемое изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола:

Амины и диамины каркасного строения проявляют различные виды биологической активности [Морозов И.С. Фармакология адамантанов. / И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева; Волгогр. мед. акад. - Волгоград, 2001. - 320 с.].

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола, состоящий из 3-х стадий [Синтез и превращения некоторых 5(6)-(1-адамантил)бензимидазолов Д.С.Зурабишвили, М.О.Ломидзе, А.О.Весквет, У.Кацмайер. Химия гетероциклических соединений №8, 2008, С. - 1172-1182]. На первой стадии синтеза взаимодействием 1-бромадамантана с ацетанилидом при температуре 75°С в среде нитробензола получают 1-(4-ацетоамидофенил)адамантан с выходом 80%. На второй стадии синтеза нитрованием в среде уксусной кислоты получают 1-(4-ацетоамидо-3-нитрофенил)адамантан с выходом 90%. На третьей стадии синтеза восстанавливают нитрогруппу водородом на никеле Ренея с выходом 98%. Суммарный выход целевого продукта составляет 70%. К основным недостаткам данного способа синтеза можно отнести многостадийность, образование большого количества кислых стоков, вследствие использования в качестве растворителя уксусной кислоты, а в качестве нитрующего агента - азотной кислоты. Кроме этого, в указанном способе в качестве растворителя используется высокотоксичный нитробензол, а восстановление проводится водородом под избыточным давлением на никеле Ренея.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющего проводить синтез в одну стадию без использования высокотоксичного растворителя.

Техническим результатом предлагаемого способа является уменьшение стадийности процесса, отсутствие значительного количества кислых стоков. В синтезе не используются высокотоксичные растворители (нитробензол), а также отсутствует пожароопасная и взрывоопасная стадия восстановления на никеле Ренея.

Предлагаемый технический результат в способе получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола:

достигается путем взаимодействия 1-бромадамантана с о-фенилендиамином при температуре 180°С в атмосфере азота в течение 8 часов при мольном соотношении: 1-бромадамантан: о-фенилендиамин 1:2-3.

Синтез проводили по нижеприведенной схеме:

Сущностью предлагаемого способа является то, что высокая регеоселективность процесса адамантилирования о-фенилендиамина наиболее вероятно объясняется согласованным совместным влиянием двух аминогрупп, а также невысокой поляризованностью связи C-Br в переходном состоянии. Адамантилирование о-фенилендиамина в орто-положение существенно затруднено в связи со стерическим фактором. Совместное согласованное влияние вышеперечисленных факторов приводит к протеканию процесса C-адамантилирования (т.е. протекание реакции по орбитальному контролю).

Для обоснования оптимальных условий проведения реакции нами исследовано влияние температуры, времени проведения реакции и соотношения 1-бромадамантан: о-фенилендиамин на выход целевого продукта.

При исследовании влияния температуры на выход 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола установлено, что при проведении реакции при температурах ниже 180°С в течение 8-часов удается получить выход целевого продукта не больше 15-20%. Невысокий выход целевого продукта связан с низкой конверсией исходного бромадамантана. При температурах выше 180°С наблюдается осмоление реакционной массы и выход целевого продукта также значительно снижается.

При проведении процесса при температуре 180°С в течение 8 часов удается получить 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола с выходом 76%. При исследовании влияния времени протекания реакции на выход целевого продукта установлено, что снижение времени уменьшает выход целевого продукта, а увеличение времени реакции не приводит к повышению выхода 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола.

При исследовании влияния мольного соотношения реагентов на выход целевого продукта установлено, что при проведении реакции при мольном соотношении 1-бромадамантана: о-фенилендиамина 1:1,5 и температуре проведения синтеза 180°С наблюдается снижение выхода до 36% вследствие неполной конверсии 1-бромадамантана в результате дезактивации о-фенилендиамина в связи с образованием бромгидрата о-фенилендиамина.

При увеличении избытка о-фенилендиамина до 2-кратного выход целевого продукта увеличивается до 55%, а при соотношении 1-бромадамантана: о-фенилендиамина 1:3 выход 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола достигает максимального значения и составляет 76%. При дальнейшем увеличении избытка о-фенилендиамина по отношению к 1-бромадамантану больше чем в 3 раза и температуре проведения синтеза 180°С наблюдается снижение выхода вследствие сложности разделения продукта реакции и исходного о-фенилендиамина.

Структуру 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола и его индивидуальность подтверждали следующими методами анализа.

ПМР-спектры снимали на ЯМР-спектрометре (Varian) "Mercury-300 ВВ", внутренний стандарт - ГМДС, при частоте 300.73 МГц, растворитель CCl₄.

Хроматомасс-спектральный анализ проводили на приборе "Saturn 2100 T/G C3900".

1. Синтез 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола

В трехгорловую колбу объемом 250 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром загружают 21,5 г (0,1 моля) 1-бромадамантана и 32,4 г (0,3 моля) о-фенилендиамина. Реакционную массу нагревают до температуры 170-180°С и перемешивают в течение 8 часов. После этого реакционную массу охлаждают, прибавляют 100 мл 15% НСl и 2 г активированного угля, нагревают в течение 2-х часов. Затем фильтруют на фильтре Шотта. Маточный раствор экстрагируют толуолом, водный слой подщелачивают 50 мл 20%-го раствора NaOH и экстрагируют 3 раза по 50 мл толуола. Органический слой сушат Nа₂SO₄, толуол отгоняют и продукт перегоняют под вакуумом, Т_кип 223-225°С/4 мм рт.ст. Выход 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола 18,1 г (76% от теоретического). Содержание основного вещества по данным хроматомасс-спектроскопии составляет 99.3%. Масс-спектр 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола m/е (I_отн): М⁺42 (100%); 199 (2%); 186 (5%); 185 (19%); 183 (1%); 182 (1%); 135 (1%); 170 (1%); 169 (5%); 168 (22%); 149 (1%); 148 (6%); 141 (2%); 133 (2%); 132 (1%); 130 (2%); 121 (3%); 117 (1%); 116 (1%); 115 (2%); 108 (2%); 104 (3%); 103 (2%); 94(1%); 93 (1%); 91 (2%); 80 (1%); 79 (2%); 78 (1%); 77 (4%); 67 (2%); 65 (1%); 63 (1%); 53 (2%); 52 (1%); 51 (2%); 50 (1%); 41 (2%).

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д.: 6.659-6.579 (м., 3Н, С₆H₅), 3.250 (уш. с., 4Н, NH₂), 1.997-1.679 (м., 15H, Ad).

2. Синтез 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола

Синтез проводят аналогично синтезу 1 за исключением использования 21,5 г (0,1 моля) 1-бромадамантана и 21,6 г (0,2 моля) о-фенилендиамина. Выход 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола 13 г (55% от теоретического).

Таким образом, разработанный способ получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола позволяет получать целевое соединение в одну стадию без использования высокотоксичного растворителя.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола, который проявляет различные виды биологической активности. Способ заключается во взаимодействии 1-бромадамантана и о-фенилендиамина при температуре 180°С в течение 8 часов, при мольном соотношении 1-бромадамантана: о-фенилендиамина 1:2-3. Способ позволяет получать 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензол в одну стадию из доступных реагентов, без использования высокотоксичных растворителей с высоким выходом (55-76%). 1 схема, 2 пр.

Способ получения 4-(1-адамантил)-1,2-диаминобензола,

с использованием 1-бромадамантана, отличающийся тем, что 1-бромадамантан взаимодействует с о-фенилендиамином при температуре 180°С в атмосфере азота в течение 8 ч при мольном соотношении: 1-бромадамантан : о-фенилендиамина 1:2-3.