СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(АДАМАНТИЛ-1)-БЕНЗОЛСУЛЬФОХЛОРИДА Российский патент 2002 года по МПК C07C309/86 

Изобретение относится к области серосодержащих производных ариладамантана, а именно, к одностадийному способу получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида (I). Сульфохлорид (I) может быть использован в качестве синтона в синтезе многих типов физиологически активных веществ, в частности, сульфаниламидных препаратов, практически значимых соединений включения [J. C. S. Per. Тr. II, 1979, 7, 1011-1019] , а также в химии противоопухолевых препаратов [R. Oct. Chem. , 1971, 45, 11, 1899-1905] , благодаря особенностям структуры адамантанового ядра, связанным с большим объемом, симметрией и значительной липофильностью его молекулы.

Известен единственный способ получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида путем взаимодействия 1-бромадамантана с бензолом и хлорсульфоновой кислотой в среде хлороформа при минусовой температуре (-15-0^oС) и молярном соотношении 1: 1: 3 соответственно [Авт. свид. СССР 1766913 (1990), Бюл. изобрет. 37 (1992)] .

Схема синтеза 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида по этому методу включает стадию получения 1-бромадамантана с использованием большого (6-7-кратного) избытка агрессивного и высокотоксичного вещества - брома [H. Stetter, M. Schwarz, A. Hirschhorn, Chem. Ber. , 1959, 92, 1629-1635] . Взаимодействие брома с адамантаном протекает при высокой температуре (105^oС), сопровождается бурным выделением газообразного бромистого водорода и длится 5 часов. Выделение 1-бромадамантана из реакционной смеси требует предварительной нейтрализации избыточного свободного брома, которая осуществляется путем многократного промывания разбавленной большим объемом СС1₄ реакционной смеси раствором гидросульфата натрия и водой. Окончательную очистку продукта проводят сублимацией в вакууме при 90-100^oС. Выход 1-бромадамантана 85%. С учетом этой стадии выход 4-(адамантил-1)бензолсульфохлорида по известному способу составляет не более 76,5%.

Задачей настоящего изобретения является разработка одностадийного безопасного и технологичного способа получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида.

Поставленная задача достигается предлагаемым одностадийным способом получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида с использованием хлорсульфоновой кислоты и бензола, отличающимся тем, что адамантан подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой и бензолом.

Процесс ведут в среде галогенсодержащего растворителя, например хлороформа, при 0-30^oС, предпочтительно комнатной, и молярном соотношении адамантан: бензол: хлорсульфоновая кислота (1,0-2,5): 1: (4,0-6,0). После прекращения выделения НСl продукт извлекают путем обработки реакционной смеси обычным способом. Выход 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида в зависимости от условий реакции составляет 35-84%, т. пл. 188-190^oС (ацетон). Строение продукта подтверждено методами ЯМР ¹Н и ¹³С, ИК-спектроскопией и элементным анализом.

Достоинствами предлагаемого способа являются:
- сокращение количества стадий за счет исключения стадии синтеза 1-бромадамантана;
- доступность реагентов;
- экономичность (исключение дорогостоящего реагента - 1-бромадамантана);
- простота аппаратурного оформления (реакция проводится в одном реакторе практически в одну стадию);
- возможное проведение процесса при комнатной температуре.

Процесс может быть легко адаптирован для производства других 4-(адамантил-1)-фенилтиосодержащих соединений без выделения промежуточного 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида.

Таким образом, предлагается принципиально новый одностадийный способ получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида непосредственно из адамантана, бензола и хлорсульфоновой кислоты. На этом примере впервые осуществлена одностадийная полигетерофункционализация арена посредством реакции бензола с комплексным электрофильным реагентом, генерируемым in situ при взаимодействии адамантана с СlSO₃Н. Установлено, что комплексный электрофильный реагент AdH-HSO₃Cl в мягких условиях в отсутствие какого-либо катализатора обладает способностью хемо- и региоселективного (адамантил-1)сульфохлорирования бензола с образованием 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида с высоким выходом. Предлагаемый способ позволяет разработать эффективную экологически чистую технологию получения целевого 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида, который может найти широкое применение в синтезе разнообразных адамантилфенилтиосодержащих биологически активных соединений.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. К суспензии 17,03 г (0,125 моль) адамантана в 25 мл хлороформа при интенсивном перемешивании и 15-20^oС прикапывают 20 мл (0,3 моль) хлорсульфоновой кислоты, затем 4,5 мл (0,05 моль) бензола. По завершении реакции (прекращение выделения НС1; ТСХ пластинки Silufol, элюент: петр. эфир эфир 1: 1, проявление J₂) смесь выливают на воду, продукт экстрагируют СНСl₃, органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют, остаток перекристаллизовывают и получают 12,98 г (83,5% на бензол) целевого 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида, т. пл. 188-190^oС (ацетон). Найдено (%): С, 61.64; Н, 6.24; Cl, 11.44; S, 10.35. C₁₆H₁₉ClO₂S. Вычислено (%): С, 61.82; Н, 6.16; Cl, 11.41; S, 10.32. Спектр ЯМР ¹Н, Bruker WM-250, 250 MHz (CDCl₃, δ, м. д. ): 1.80 (уш. с, 6Н, Ad), 1.95 (уш. с. , 6Н, Ad), 2.16 (уш. с. , 3Н, Ad), 7.60 (д. , 2Н, аром. , ³J 8.3 Гц), 7.98 (д. , 2Н. аром. , ³J 8.3 Гц). ИК-спектр, Specord М-80 (пресс. KBr): V_as(SO₂) 1368 см^-1, V_s(SO₂) 1180 см^-1.

Пример 2. К смеси 6,81 г (0,05 моль) адамантана и 16 мл хлороформа при 25^oС прикапывают 20 мл (0,3 моль) хлорсульфоновой кислоты и 4,5 мл (0,05 моль) бензола и продолжают реакцию до прекращения выделения НСl. Реакционную смесь обрабатывают как в примере 1 и получают 5,36 г (35% на бензол) целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида, который используется в качестве полупродукта для синтеза биологически активных веществ. Способ состоит во взаимодействии адамантана с хлорсульфоновой кислотой и бензолом. Настоящий способ позволяет сократить количество стадий процесса и проводить его при комнатной температуре.

Способ получения 4-(адамантил-1)-бензолсульфохлорида с использованием бензола и хлорсульфоновой кислоты, отличающийся тем, что адамантан подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой и бензолом.