ПОЛИУРЕТАНОВЫЙ КАТЕТЕР С АНТИМИКРОБНЫМ ПОКРЫТИЕМ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИМИКРОБНОГО ПОКРЫТИЯ НА ПОЛИУРЕТАНОВЫХ ИЗДЕЛИЯХ И СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПОЛИУРЕТАНОВЫХ КАТЕТЕРОВ С АНТИМИКРОБНЫМ ПОКРЫТИЕМ Российский патент 2012 года по МПК A61L27/14 A61L27/54 A61L29/06 A61L29/16 

Изобретение относится к области медицины, а именно к полиуретановым катетерам с антимикробным покрытием, а также к способам изготовления изделий из полиуретана (ПУ) с антимикробным покрытием, преимущественно, катетеров из ПУ для катетеризации сосудов.

Инфекции, связанные с катетеризацией сосудов, являются актуальной проблемой современной медицины. Важность этой проблемы определяется широким внедрением в практику здравоохранения методов интенсивной и инвазивной терапии, которые неразрывно связаны с необходимостью обеспечения сосудистого доступа, наиболее часто реализующегося с помощью катетеризации сосудов.

К числу эффективных методов, позволяющих добиваться снижения катетер-ассоциированных инфекций кровотока, относится создание катетеров с антимикробным действием.

Среди катетеров, широко применяемых в клиниках и больницах, предпочтение отдается катетерам на основе линейных полиуретанов, обладающим рядом преимуществ по сравнению с катетерами из силикона, поливинилхлорида, полиэтилена.

В известных из уровня техники аналогах, в которых описаны катетеры из ПУ и способы придания изделиям из ПУ антимикробных свойств, в том числе и сосудистым катетерам, их стенку катетеров импрегнируют (пропитывают) антисептическим средством - хлоргексидином (ХГ) и/или его солями: дигидрохлоридом, диацетатом, биглюконатом и др. (см. опубликованные заявки и патенты RU 2296587, ЕР 0379269, СА 1341224, CN 1225281, US 6719991, US 5902283, US 5624704, US 5409467).

Среди описанных в известных патентах способов в последние годы предпочтение отдается способу, представленному в патенте RU 2296587, где поставленная задача решается путем импрегнирования поверхности катетера ХГ и/или его солями за счет обработки катетеров в течение 14-180 минут водно-спиртовым раствором ХГ и/или его солей при температуре 20-60°C при содержании ХГ и/или его солей 1-5% (мас.), при составе раствора: этанол или метанол 85-75% (мас.), вода - остальное. Техническим результатом от использования данного изобретения явилось проявление антимикробной активности изделия и, соответственно, предотвращение бактериального заражения организма при нахождении изделия в теле пациента.

Несмотря на простоту последнего решения оно, однако, не лишено существенного недостатка, поскольку в нем не рассматривается влияния указанной выше обработки растворами ХГ и/или его солей на состояние наружной поверхности катетеров.

Между тем гладкость наружной поверхности является одной из важных характеристик сосудистых катетеров. По существующим нормам наружная поверхность катетеров должна быть гладкой, не допускается наличие наплывов и рисок, выводящих размеры катетеров за предельные размеры их диаметров более чем на 0,1 мм.

При применении известного способа обработки катетеров водно-спиртовыми растворами ХГ и/или его солей (см. патент RU 2296587) данный норматив, однако, часто не выдерживается. Особенно это явление заметно при повышенных концентрациях ХГ и/или его солей в растворах, используемых для обработки катетеров. В результате такого способа модификации катетеров на наружной поверхности образуются наплывы антисептика и шероховатость, легко определяемые визуально и органолептически. Шероховатость поверхности катетера инициирует развитие тромбоза сосудов. Во избежание такого опасного заболевания модифицированные катетеры подлежат отбраковке, которая может достигать 50%.

Задачей, решаемой изобретением, является достижение высокой антимикробной активности изделий из полиуретана, в том числе катетеров, при сохранении необходимой гладкости и, соответственно, высокой тромборезистентности катетеров как изделий, контактирующих с кровью.

Поставленная задача решается обработкой наружной поверхности изделий (катетеров) путем нанесения раствора ПУ (молекулярной массой от 10000 до 40000 ед.) в тетрагидрофуране (ТГФ), содержащего от 0,25 до 5% ХГ и/или его солей от массы ПУ. Концентрация ПУ в растворе может варьироваться в пределах 0,5-4%.

Техническим результатом от использования изделий, например, катетеров, полученных предлагаемым способом, является достижение высокой антимикробной активности при сохранении необходимой гладкости, обеспечивающей их высокую тромборезистентность.

Другим техническим результатом от использования изобретения является то, что для обработки катетеров не требуется специального нагрева или охлаждения раствора, содержащего антисептик.

Размер (толщина) антимикробного слоя может регулироваться количеством последовательных нанесений антимикробного раствора. Такая обработка позволяет создавать на наружной поверхности катетеров прочно удерживаемую гладкую пленку, содержащую определенное количество антисептика, который при использовании катетера высвобождается в окружающую среду в количествах, необходимых для предотвращения бактериального загрязнения катетера в течение временного интервала, соизмеримого с периодом катетеризации (от нескольких часов до нескольких недель).

Выше приведены значения молекулярной массы ПУ, которые позволяют получать покрытие требуемого качества. При значениях молекулярной массы ниже 10000 ед. образующиеся уретановые олигомеры переходят в вязкотекучее состояние и становятся непригодными для образования пленок. Это наглядно подтверждается экспериментальными данными, представленными в прилагаемой таблице (см. таблицу, позиция 1). Линейные ПУ с молекулярной массой более 40000 ед. не реализованы.

Выбор предельных значений концентрации ПУ в растворах также обусловлен рядом факторов. Так, использование растворов с концентрацией ПУ менее 0,5%, даже при максимальной молекулярной массе ПУ 40000 ед., делает процесс нетехнологичным. За счет низкой вязкости раствора нанесение его даже в количестве десяти раз не позволяет получить покрытия необходимой толщины, вследствие чего содержание антисептика в таком слое является недостаточным для проявления антимикробного действия. Добиться необходимого требуемой толщины слоя можно за счет очень большого числа (свыше десяти) нанесений раствора, вследствие чего процесс модификации катетера становиться длительным и трудоемким (см. таблицу, позиция 2). Использование растворов с концентрацией ПУ более 4%, даже при молекулярной массе ПУ 10000 ед., тоже осложняет процесс получения покрытия необходимого качества. За счет высокой вязкости раствора даже одноразовое нанесение приводит к образованию слоя, толщина которого не позволяет растворителю равномерно и быстро испаряться, что приводит к наплывам и шероховатости поверхности (см. таблицу, позиция 3).

Указанное выше содержание ХГ и/или его солей в растворе (0,25-5,0%) выбрано с учетом постепенного выделения антисептика с поверхности катетеров в количествах, обеспечивающих антимикробную активность изделия в течение периодов времени, соизмеримых с периодами катетеризации сосудов, т.е. от нескольких часов до нескольких недель. Дальнейшее увеличение содержания ХГ и/или его солей является нецелесообразным, поскольку не оказывает заметного влияния на антимикробный эффект.

Для иллюстрации предлагаемого изобретения сравнивали качество поверхности и антибактериальную активность модифицированных катетеров, полученных в соответствии с предлагаемым способом, и ближайшего прототипа.

Экспериментальные данные, иллюстрирующие заявленное изобретение, приведены в таблице «Антибактериальная активность in vitro и характеристика поверхности ПУ катетеров с антимикробным покрытием, полученных при различных параметрах модификации катетеров».

Сравнение качества поверхности катетеров осуществляли визуально и органолептически. Толщину слоя покрытия, а также равномерность покрытия по всей поверхности определяли с помощью микрометра.

Микробиологическую оценку антибактериальной активности изделия осуществляли согласно модифицированному методу Kirby-Bauer.

В качестве тест-штамма был выбран St. aureus (золотистый стафилококк). Посевная доза бактерий 10⁶ КОЕ/мл. На поверхность засеянных чашек Петри помещали по 3-4 сегмента катетера длиной 10 мм из каждой испытуемой группы изделия. Все образцы инкубировали при 37°С в течение 24 ч, после чего измеряли диаметры зон задержки роста бактерий вокруг образцов изделия.

При этом для выявления продолжительности сохранения антибактериальной активности изделия образцы, вокруг которых имелись зоны задержки роста (даже минимальные), ежедневно переносились в свежезасеянные чашки до полного отсутствия зон подавления роста микроорганизмов.

Результаты проведенной оценки катетеров, представленные в таблице, наглядно подтверждают преимущества предлагаемого способа получения антимикробного покрытия.

Пример практической реализации изобретения см. таблицу позиция 12. По предлагаемому способу для получения антимикробного раствора осуществляют растворение гранул ПУ с молекулярной массой 25000 ед. в ТГФ в количествах, необходимых для получения 2% раствора полимера. Параллельно осуществляется растворение ХГ в ТГФ. Количество ХГ определяется количеством ранее взятого ПУ и составляет 2,5% от его массы, ТГФ берется в том же количестве, что и для растворения ПУ. При получении гомогенных растворов их смешивают. Полученный 1% антимикробный раствор наносят на катетер (чаще посредством окунания), после чего катетер сушат при комнатной температуре под вытяжным устройством в течение 3-8 мин для удаления основного количества ТГФ. Затем осуществляют повторное нанесение раствора и сушку катетера. Для условий, принятых в позиции 12, как правило, достаточно четырех нанесений.

Аналогично осуществляют действия по изготовлению катетеров с антимикробным покрытием, приведенными в таблице, позиции 3-21.

Заявленный способ применим также для изготовления других изделий из ПУ, для которых актуальна задача предотвращения микробного загрязнения.

Изобретение относится к медицине. Описаны полиуретановый катетер с антимикробным покрытием, способ получения антимикробного покрытия на полиуретановых изделиях и способ изготовления полиуретановых катетеров с антимикробным покрытием. Для достижения высокой антимикробной активности при сохранении необходимой гладкости, обеспечивающей их высокую тромборезистентность, модифицируют поверхность изделия, например полиуретанового катетера, хлоргексидином и/или его солями, при этом модификацию осуществляют путем нанесения 0,5-4% раствора полиуретана молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5% (мас.) относительно массы полиуретана, с последующим испарением тетрагидрофурана. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Полиуретановый катетер с антимикробным покрытием, полученным нанесением на него антимикробного покрытия путем модификации поверхности катетера хлоргексидином и/или его солями, отличающийся тем, что модификация осуществлена путем нанесения 0,5-4%-ного раствора полиуретана молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5 мас.% относительно массы полиуретана, с последующим испарением тетрагидрофурана.

2. Способ получения антимикробного покрытия на полиуретановых катетерах путем модификации поверхности изделия хлоргексидином и/или его солями, отличающийся тем, что модификацию осуществляют путем нанесения 0,5-4%-ного раствора полиуретана молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5 мас.% относительно массы полиуретана, с последующим испарением тетрагидрофурана.

3. Способ изготовления полиуретановых катетеров с антимикробным покрытием, заключающийся в изготовлении катетера из полиуретана и в последующем нанесении на него антимикробного покрытия путем модификации поверхности катетера хлоргексидином и/или его солями, отличающийся тем, что модификацию осуществляют путем нанесения 0,5-4%-ного раствора полиуретана молекулярной массой от 10000 до 40000 ед. в тетрагидрофуране, содержащего хлоргексидин и/или его соли в количестве 0,25-5 мас.% относительно массы полиуретана, с последующим испарением тетрагидрофурана.