КАТЕТЕР Российский патент 2012 года по МПК A61M25/00 A61B5/155 A61B10/00 

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к катетеру, в частности катетеру для сбора множества образцов изнутри кровеносного сосуда по его длине. Настоящее изобретение дополнительно относится к соответствующим способам, в частности способу создания профиля данных для одного или более биомаркеров, выделяемых из стенки кровеносного сосуда, способу профилирования длины кровеносного сосуда для определения патологического или физиологического состояния стенки кровеносного сосуда и способу взятия пробы крови in vivo из кровеносного сосуда.

Из WO 2006/126002 известно взятие множества образцов крови из кровеносного сосуда по его длине. Образцы берутся из области рядом со стенкой сосуда и могут быть проанализированы для того, чтобы определить концентрации биомаркеров, которые там присутствуют, и следовательно, для определения положений нестабильной бляшки и т.д. вдоль кровеносного сосуда по длине части катетера для отбора пробы.

Хотя подобные предыдущие конфигурации очень полезны и эффективны, они создают трудности в зависимости от конфигурации катетера и местоположения и/или размера исследуемого сосуда. Например, не всегда удобно подводить собирающую образцы область катетера в положение рядом со стенкой сосуда, вследствие изменяющейся геометрии сосуда, и ограничений в позиционировании катетера. Настоящая заявка стремиться устранить данные трудности и улучшить непротиворечивость результатов и получить более тесную корреляцию между фактическими положениями источников биомаркеров и положениями, в которых такие биомаркеры изначально отбирают. Как уточняется ниже, это достигается посредством индуцирования потока из пограничного слоя в направлении собирающей образцы области.

Сущность изобретения

Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предоставлен катетер для взятия множества образцов изнутри кровеносного сосуда по его длине, причем катетер включает:

вытянутый центральный корпус, выполненный с возможностью введения в кровеносный сосуд и расположения вдоль него;

по меньшей мере, одну собирающую область, ограниченную вдоль вытянутого центрального корпуса, для сбора образцов в центральной области кровеносного сосуда; и

по меньшей мере, один смеситель, предоставленный радиально снаружи вытянутого центрального корпуса и выполненный с возможностью создавать поток крови из пограничного со стенкой кровеносного сосуда слоя в вытянутый центральный корпус для того, чтобы обеспечить возможность, по меньшей мере, одной собирающей области собирать образцы из пограничного слоя.

По меньшей мере, один смеситель предпочтительно создает поток крови в направлении собирающей области катетера для того, чтобы обеспечить возможность, по меньшей мере, одной собирающей области собирать образцы, репрезентативные для текучего материала, присутствующего в радиальной секции на 360 градусов, которая определяет объем между катетером и внутренней стенкой кровеносного сосуда.

Собранные образцы могут быть репрезентативны для всей площади поперечного сечения крови внутри сосуда, т.е. от центра вытянутого центрального корпуса до стенки кровеносного сосуда.

Посредством, по меньшей мере, одного смесителя компоненты, такие как биомаркеры, происходящие из стенки кровеносного сосуда и примыкающего пограничного слоя, могут быть быстро доставлены в собирающую область вдоль вытянутого центрального корпуса катетера для взятия пробы. В результате, образцы, взятые из катетера (который заранее был помещен в кровоток) будут более точно отражать фактическое положение источника данных компонентов, таких как биомаркеры. Кроме того, в результате доставки потока, по меньшей мере, в одну собирающую область более быстро и предоставления более короткого продольного смещения между фактическим источником биомаркера и зоной отбора образца для биомаркера определение становится более точным, прецизионным и чувствительным. Кроме того, продольное смещение становится более постоянным, тем самым обеспечивая возможность для надлежащей коррекции.

Термин "пограничный слой" используется для охвата всех типов пограничных слоев, включая как динамические пограничные слои, так и диффузионные пограничные слои.

Образцы крови, извлекаемые из сосуда, могут содержать в себе биомаркеры, которые могут быть определены, как любая характеристика, которую объективно измеряют и оценивают в качестве индикатора нормальных биологических или патологических процессов или фармакологических реакций на терапевтическое воздействие, при этом характеристики могли бы включать цельную кровь, клетки, клеточные компоненты, химические вещества и молекулы, такие как липиды, белки, нуклеиновые кислоты и продукты обмена веществ.

Могут быть использованы различные типы смесителя, например щетки, губки, пеноматериал, щитки, лопасти, лопатки, спиралеобразные секции и т.д. Однако предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один из смесителей представлял собой статический смеситель.

Это является преимуществом, потому что статический смеситель не требует наличия каких-либо подвижных частей и может увеличивать скорость распространения биомаркера (или любого компонента крови) по всему широкому диапазону режимов потока, от ламинарного до турбулентного. Как правило, артериальный кровоток является ламинарным, а распространение - очень медленным. Статический смеситель может быть использован для увеличения распространения биомаркеров, например, посредством разделения потока на два, причем получаемые в результате элементы текучей среды поворачиваются на 90° в противоположных направлениях друг к другу; при этом, при воссоединении, элементы текучей среды подвергаются физическому вращению по отношению друг к другу. Подобный процесс разделения, вращения и воссоединения приводит биомаркеры внутри потока на шаг ближе к собирающей области. Повторение процесса приводит биомаркеры еще ближе и увеличивает воздействие распространения на однородность текучей среды.

Хотя существует возможность предоставить смесители, которые в поперечном сечении являются относительно небольшими и, следовательно, могут быть передвинуты в положение внутри кровеносного сосуда в своем обычном состоянии, предпочтительно, чтобы указанный, по меньшей мере, один смеситель мог быть развернут из неактивного состояния, в котором, по меньшей мере, один смеситель расположен рядом с вытянутым центральным корпусом для введения в кровеносный сосуд, и мог быть развернут во множество активных состояний, в которых, по меньшей мере, указанный один смеситель находится дальше от вытянутого центрального корпуса для того, чтобы служить препятствием для пограничного слоя кровеносного сосуда.

Таким образом, в неактивном состоянии катетер имеет небольшую общую площадь поперечного сечения, облегчая введение в кровеносный сосуд и вдоль него. Затем смеситель может быть развернут в свое активное состояние для того, чтобы лучше перемешивать кровь внутри кровеносного сосуда.

Смеситель может также входить в соприкосновение (в зависимости от внутреннего диаметра сосуда в этой точке) и адаптироваться к стенке артерии. Это может служить для регулирования диаметра разворачивания смесителя в отсутствии какой-либо другой вынуждающей силы, например от оболочки.

Предпочтительно, смеситель способен разворачиваться с соответствующей протяженностью от вытянутого центрального корпуса для того, чтобы наилучшим образом служить препятствием для пограничного слоя, который находится вдоль стенки кровеносного сосуда (такого как артерия) и потенциально содержит в себе различные концентрации (по отношению к свободному кровотоку или объемному кровотоку) биомаркеров, выделяемых из стенки или поглощаемых стенкой, что может ожидаться в местах гетерогенной биологической активности. Для некоторых диаметров кровеносного сосуда это может означать, что смеситель выдвигается для того, чтобы встретиться со стенкой кровеносного сосуда, тогда как для большего диаметра кровеносных сосудов это может означать, что смеситель перемещается в положение, всего лишь близкое к стенке кровеносного сосуда.

Возможны варианты осуществления, в которых указанный, по меньшей мере, один смеситель выдвигается с одной стороны вытянутого центрального корпуса. В зависимости от природы смесителя может быть желательно, тогда, включить, по меньшей мере, еще один смеситель, который выдвигается с противоположной стороны вытянутого центрального корпуса. Однако предпочтительно, по меньшей мере, один смеситель выдвигается по окружности вокруг вытянутого корпуса по существу во всех радиальных направлениях. Таким образом, существует возможность эффективно перемешивать кровь смесителем из любого положения периферии кровеносного сосуда. Предпочтительно, по меньшей мере, один смеситель, таким образом, может создавать поток крови из пограничного слоя по всей периферии кровеносного сосуда.

Хотя смеситель может быть выполнен в виде единственного составного элемента, по меньшей мере, один смеситель может содержать соответствующее множество смесительных элементов, проходящих радиально от вытянутого центрального корпуса.

Существует возможность образования протяженности множества смесительных элементов, указанного, по меньшей мере, одного смесителя вместе по окружности вокруг вытянутого центрального корпуса по существу во всех радиальных направлениях.

Каждый смесительный элемент мог бы быть зафиксирован относительно вытянутого центрального корпуса. Однако необязательно каждый смесительный элемент шарнирно прикреплен к вытянутому центральному корпусу для того, чтобы поворачиваться в продольном направлении вытянутого центрального корпуса и в направлении, и в сторону от вытянутого центрального корпуса. Другими словами, каждый смесительный элемент поворачивается вокруг оси, перпендикулярной продольному направлению или, по меньшей мере, под углом к данному продольному направлению.

Таким образом, в действительности, каждый смесительный элемент может быть сложен в неактивное состояние, прижимаясь вплотную к наружной поверхности вытянутого центрального корпуса или близко к ней. Альтернативно, каждый смесительный элемент может быть повернут вверх и в сторону от вытянутого центрального корпуса в активное состояние. Протяженность, в которой смесительный элемент поворачивается в сторону от вытянутого центрального корпуса, может изменяться согласно диаметру или внутренней протяженности кровеносного сосуда, в который его вводят.

Каждый смесительный элемент мог бы быть образован из соответствующего составного элемента, обособленного от вытянутого центрального корпуса, и установлен в вытянутый центральный корпус посредством любого соответствующего поворотного механизма. Альтернативно, по меньшей мере, участок смесительного элемента в точке, в которой смесительный элемент прикрепляют к вытянутому центральному корпусу, изготавливают из соответствующего гибкого материала.

Необязательно, каждый смесительный элемент имеет форму лопатки, простирающейся в радиальном и касательном направлениях по отношению к вытянутому центральному корпусу.

Лопатка могла бы рассматриваться в виде ребра или щитка, который выдвигается наружу от продольной поверхности вытянутого центрального корпуса для того, чтобы нарушать кровоток в кровеносном сосуде и являться причиной перемешивания. Следовательно, смесительный элемент обладает продольной протяженностью, которая проходит, по меньшей мере, частично в радиальном направлении по отношению к вытянутому центральному корпусу. С другой стороны, поперечная протяженность смесительных элементов проходит в направлении параллельно касательным от наружной поверхности вытянутого центрального корпуса.

Существует возможность расположения под углом каждого смесительного элемента по отношению к продольной оси вытянутого центрального корпуса для того, чтобы принимать форму лопасти пропеллера и направлять кровоток в предварительно заданном направлении по окружности или спирали согласно направлению угла.

Необязательно, смесительные элементы расположены в следующих одно за другим положениях вдоль вытянутого центрального корпуса и, таким образом, разнесены продольно по длине вытянутого центрального корпуса. В следующих одно за другим положениях вдоль вытянутого центрального корпуса смесительные элементы могут быть расположены с соответствующими следующими один за другим углами вокруг вытянутого центрального корпуса.

Таким образом, когда смесительный элемент в первом положении вдоль вытянутого центрального корпуса является причиной отклонения кровотока по окружности, последующие смесительные элементы по длине вытянутого центрального корпуса располагаются в различных радиальных положениях для того, чтобы служить препятствием для различных частей поперечного сечения кровеносного сосуда вокруг вытянутого центрального корпуса. В частности, существует возможность перетекания отклоненного потока из одного смесительного элемента в смесительный элемент, расположенный в следующем продольном положении.

Необязательно, относительный угол вокруг вытянутого центрального корпуса между смесительными элементами в соседних положениях вдоль вытянутого центрального корпуса составляет по существу 90°.

Таким образом, после того, как каждый смесительный элемент разделяет или отклоняет кровоток вдоль кровеносного сосуда, следующий смесительный элемент смещается по существу на 90° для того, чтобы отклонить на 90° смещающий участок поперечного сечения кровеносного сосуда. Данная конфигурация действует особенно хорошо со смесительными элементами, имеющими радиальную протяженность, равную, по существу, 90°. Для самих смесительных элементов, имеющих меньшие радиальные протяженности, относительное положение между следующими смесительными элементами может быть с меньшим радиальным углом. Является предпочтительным, чтобы радиальная протяженность смесительных элементов немного превышала радиальный угол между ними, так что имеется некоторый нахлест следующих один за другим смесительных элементов, если смотреть в осевом направлении.

Необязательно, смесительные элементы расположены попарно, причем каждая пара смесительных элементов расположена в соответствующем положении вдоль вытянутого центрального корпуса, а отдельные смесительные элементы пары смесительных элементов находятся на противоположных соответствующих сторонах вытянутого центрального корпуса. Другими словами, пара смесительных элементов может включать один смесительный элемент, выдвигающийся выше вытянутого центрального корпуса, и еще один смесительный элемент, выдвигающийся ниже вытянутого центрального корпуса. В случае, когда следующие один за другим смесительные элементы расположены с соответствующими следующими один за другим углами, следующая пара смесительных элементов могла бы иметь один смесительный элемент выдвигающимся в одну сторону вытянутого центрального корпуса, а другой смесительный элемент выдвигающимся в другую сторону вытянутого центрального корпуса.

Существует возможность использовать только одну пару смесительных элементов. Однако необязательно, по меньшей мере, один смеситель включает в себя, по меньшей мере, две подобные пары смесительных элементов.

Это обеспечивает хороший компромисс между предоставлением избыточного количества смесительных элементов и приданием удовлетворительного перемешивания.

Дополнительные пары смесительных элементов могли бы быть предоставлены для дополнительного увеличения качества перемешивания. Несомненно, хорошие результаты могут быть достигнуты с 3, 4 или 6 парами.

Для того чтобы поместить смеситель в неактивном состоянии, существует возможность отклонять каждый из смесительных элементов для того, чтобы он находился по существу вплотную к наружной поверхности вытянутого центрального корпуса. Предпочтительно, форму и промежутки расположения смесительных элементов подбирают так, что когда они отклоняются таким образом, смесительные элементы в соседних положениях вдоль вытянутого центрального корпуса по существу не накладываются друг на друга. С данной конфигурацией профиль катетера является минимальным, улучшая, таким образом, перемещение катетера к намеченному участку.

Также возможно выполнять наружные участки смесительных элементов с возможностью сплющивания или профилирования, так что наложение соседних смесительных элементов не принимает чрезмерной радиальной глубины.

Собирающие области могут быть выполнены любым известным или соответствующим образом для сбора образцов. Однако, по меньшей мере, одна собирающая область включает в себя, по меньшей мере, один собирающий порт, расположенный в соответствующем положении вдоль вытянутого центрального корпуса для сбора соответствующего образца в этом положении. Образцы, собранные в этом положении, будут, конечно, в действительности представлять собой образец, собранный из пограничного слоя перед перемешиванием.

Существует возможность предоставлять катетеры с множеством различных наборов смесителей и собирающих областей. Например, для каждого смесителя может быть предоставлено множество собирающих областей. Аналогичным образом, каждая собирающая область могла бы включать множество собирающих портов. Однако в предпочтительном варианте осуществления между соседними смесителями предоставлен единственный собирающий порт. Собирающий порт может быть предоставлен в положении перед любым смесителем для того, чтобы предоставить образец неперемешанной крови, подлежащей анализу, для целей нормирования.

Собирающие порты могут представлять собой порты для взятия пробы любым известным или подходящим образом, например отверстие в карманы для взятия проб, которые могут необязательно включать абсорбирующий материал. Однако в одном варианте осуществления вытянутый центральный корпус включает в себя, по меньшей мере, одну полость, проходящую внутри вдоль вытянутого центрального корпуса, соединенную, по меньшей мере, с одним собирающим портом.

Полость образует объем, в который может поступать образец крови из соответствующего собирающего порта. Полость может быть предварительно наполнена физиологическим раствором или аналогом. Для того чтобы обеспечить возможность сбора образца в полости, может быть использовано естественное давление крови. Альтернативно, низкое давление может быть приложено к противоположному концу полости для того, чтобы втягивать кровь через соответствующий собирающий порт. Полость может быть покрыта антикоагуляционными материалами, например гепарином, фосфорилхолинами.

Необязательно, вытянутый центральный корпус включает в себя множество полостей, простирающихся внутри вдоль вытянутого центрального корпуса, соединенных с соответствующими собирающими портами. Таким образом, в одно и то же время может быть взято множество образцов, например один образец между каждым смесителем.

Для того чтобы снизить требования к перемешиванию для смесителей, существует возможность использовать смесители, которые всего лишь создают поток крови из пограничного слоя в вытянутый центральный корпус без необходимости перемешивания крови по всему поперечному сечению вокруг вытянутого центрального корпуса. Это означает, что поток крови из пограничного слоя с одной стороны кровеносного сосуда может присутствовать только на той же стороне вытянутого центрального корпуса. Чтобы обеспечить взятие образцов из данного потока крови, должна быть возможность обеспечить множество собирающих портов вокруг периферии вытянутого центрального корпуса. Однако в одном варианте осуществления, по меньшей мере, в одной собирающей области вытянутый центральный корпус включает в себя наружную стенку, имеющую обращенную наружу поверхность и обращенную внутрь поверхность, и внутренний корпус, в котором ограничен, по меньшей мере, один собирающий порт. Обращенная внутрь поверхность наружной стенки и внутренний корпус могут ограничивать кольцевую щель между ними. Сквозь наружную стенку между ее обращенной внутрь поверхностью и ее обращенной наружу поверхностью может быть ограничена кольцевая группа сквозных отверстий. Кольцевая щель может тогда образовать коллектор для снабжения, по меньшей мере, одного собирающего порта из множества радиальных направлений.

Другими словами, в вытянутый центральный корпус будет предоставлен поток крови из пограничного слоя в любом положении по периферии кровеносного сосуда. За счет предоставления сквозных отверстий, разделенных промежутками по всей периферии вытянутого центрального корпуса, должно всегда быть возможно, посредством, по меньшей мере, одного из данных сквозных отверстий, брать образец потока крови для включения образцов, репрезентативных для сегмента в 360° вокруг катетера.

По причине того, что все сквозные отверстия соединены с собирающим портом посредством коллектора, собирающий порт, таким образом, способен собирать надлежащей образец, даже если поток крови из пограничного слоя предоставлен к противоположной стороне вытянутого центрального корпуса относительно стороны собирающего порта.

Необязательно, катетер снабжен рукавом, внутри которого могут быть уложены вытянутый центральный корпус и, по меньшей мере, один смеситель. За счет вытягивания рукава могут быть открыты, по меньшей мере, один смеситель и, по меньшей мере, одна собирающая область.

В одном варианте осуществления открывание, по меньшей мере, одного смесителя обеспечивает возможность перемещения смесителя из его сложенного неактивного состояния в развернутое активное состояние. Предпочтительно, посредством перемещения рукава назад поверх вытянутого центрального корпуса смесители могут быть передвинуты назад в их сложенное неактивное состояние.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ создания профиля данных для одного или больше биомаркеров, выделяемых из стенки кровеносного сосуда, причем данный способ включает анализ множества образцов крови из кровотока, которые были перемешаны по существу поперек радиальной протяженности кровеносного сосуда для включения крови, присутствующей в пограничном слое на стенке кровеносного сосуда, при этом образцы крови берут в соответствующих местоположениях по длине кровеносного сосуда, при этом анализ включает стадии:

измерения уровня концентрации биомаркера в каждом образце крови;

определения первого поправочного коэффициента концентрации для каждого соответствующего образца крови для корректировки различий в объеме образцов и разбавления между различными образцами крови;

определения второго поправочного коэффициента концентрации для корректировки измеренного фонового уровня концентрации для биомаркера, присутствующего в системном кровообращении в кровотоке;

для каждого образца крови, применения соответствующего первого и второго поправочного коэффициента концентрации к измеренному уровню концентрации биомаркера в каждом образце крови для определения скорректированного уровня концентрации биомаркера; и

создания профиля данных скорректированных уровней концентрации для биомаркера по длине кровеносного сосуда.

Необязательно, способ дополнительно включает стадию анализа, по меньшей мере, одного образца крови, собранного из вышерасположенного местоположения для определения второго поправочного коэффициента, подлежащего применению к измеренным уровням концентрации биомаркера.

Необязательно, образцы крови анализируют для измерения концентрации контрольной точки в системном кровообращении в кровотоке, имеющем известную или измеренную концентрацию, посредством чего для каждого образца крови рассчитывают соответствующий первый поправочный коэффициент для корректировки различий между измеренной концентрацией контрольной точки в образце крови и измеренной концентрацией в системном кровообращении.

Необязательно, образцы крови берут изнутри коронарной артерии, а по меньшей мере, один образец крови берут из дуги аорты.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ профилирования длины кровеносного сосуда для определения патологического состояния или физиологического состояния стенки кровеносного сосуда, включающий стадии:

введения в кровеносный сосуд гибкого сосудистого катетера, имеющего секцию корпуса, снабженную множеством собирающих кровь портов, для сбора образцов по длине кровеносного сосуда;

развертывания, по меньшей мере, одного смесителя радиально снаружи корпуса катетера, причем смеситель перемешивает за счет этого кровь по существу поперек радиальной протяженности кровеносного сосуда для включения крови, присутствующей в пограничном слое на стенке кровеносного сосуда;

сбора крови в собирающих кровь портах после, по меньшей мере, одного смесителя;

анализа крови, собранной с помощью собирающих кровь портов катетера для определения профиля данных уровней концентрации одного или более биомаркеров по длине кровеносного сосуда.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ взятия пробы крови in vivo из кровеносного сосуда, включающий стадии:

введения в кровеносный сосуд гибкого катетера, имеющего секцию корпуса, снабженную множеством собирающих кровь портов для сбора образцов по длине катетера;

развертывания, по меньшей мере, одного смесителя радиально снаружи корпуса катетера, причем смеситель перемешивает за счет этого кровь, текущую в кровеносном сосуде, по существу поперек радиальной протяженности кровеносного сосуда; и

сбора крови в одном или более собирающих кровь портах, расположенных после смесителя для последующего анализа.

Краткое описание чертежей

Изобретение будет более отчетливо понятно из следующего описания, данного исключительно посредством примера, со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:

Фигура 1 схематично иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения;

Фигура 2 схематично иллюстрирует альтернативный вариант осуществления;

Фигура 3 схематично иллюстрирует альтернативный вариант осуществления;

Фигуры 4 (а) и (b) схематично иллюстрируют альтернативные варианты осуществления;

Фигура 5 иллюстрирует предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения;

Фигура 6 иллюстрирует вариант осуществления, аналогичный Фигуре 5 в поперечном сечении;

Фигура 7 схематично иллюстрирует смесительный элемент для использования с настоящим изобретением;

Фигура 8 схематично иллюстрирует альтернативный смесительный элемент для использования с настоящим изобретением;

Фигура 9 схематично иллюстрирует альтернативный смесительный элемент для использования с настоящим изобретением;

Фигура 10 схематично иллюстрирует смесительный элемент, уложенный в сложенное положение;

Фигура 11 схематично иллюстрирует смесительные элементы, сложенные примыкающими друг к другу;

Фигура 12 схематично иллюстрирует два смесительных элемента, сложенных вместе;

Фигуры 13(а)-(е) иллюстрируют складывание проволочных конструкций для использования с настоящим изобретением;

Фигуры 14(а)-(е) иллюстрируют складывание проволочных конструкций Фигур 13(а)-(е) с разных точек зрения;

Фигура 15 схематично иллюстрирует пример конструкции смесителя;

Фигура 16 схематично иллюстрирует пример прилаживания смесительных элементов;

Фигура 17 схематично иллюстрирует альтернативный пример прилаживания смесительного элемента;

Фигура 18 схематично иллюстрирует трубку с множеством полостей;

Фигуры 19(а)-(е) иллюстрируют поперечные сечения трубок с множеством полостей, подходящих для использования в вариантах осуществления настоящего изобретения;

Фигура 19(f) иллюстрирует поперечное сечение альтернативной трубки с множеством полостей, подходящей для использования в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения;

Фигура 20 схематично иллюстрирует коллектор для использования в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения;

Фигура 21 схематично иллюстрирует оболочку для герметизации коллектора;

Фигура 22 схематично иллюстрирует оболочку для герметизации поднятого участка катетера;

Фигуры 23(а)-(с) иллюстрируют соответственно для одной и той же протяженности кровеносного сосуда три различные отдельные/группы или другие комбинации молекул или биомаркеров, соответствующих различным стадиям развития бляшек;

Фигуры 24 (а) и (b) иллюстрируют концентрацию биомаркера, присутствующего в центральной области кровеносного сосуда по причине бляшки, где не происходит или происходит небольшое перемешивание внутри кровеносного сосуда; а

Фигуры 25(а) и (b) иллюстрируют концентрацию биомаркера, присутствующего в центральной области кровеносного сосуда по причине бляшки, где используется перемешивание внутри кровеносного сосуда.

Подробное описание

Настоящее изобретение касается предоставления, по меньшей мере, одного смесителя на катетере для взятия образцов внутри кровеносного сосуда. По меньшей мере, один смеситель предназначен для создания потока крови из наружных участков кровеносного сосуда во внутреннюю центральную область кровеносного сосуда, где образцы могут быть собраны с помощью катетера. Например, множество образцов может быть взято по длине кровеносного сосуда, такого как коронарная артерия, и данные образцы проанализированы для обнаружения биомаркеров и тем самым идентификации нестабильных бляшек и других явлений с высвобождением биомаркеров в поток крови кровеносного сосуда. Подобные явления могут представлять собой поврежденную эпителиальную ткань, залеченную эпителиальную ткань и, в целом, любой локализованный процесс, в котором происходят биологические или фармакологические процессы, например реакция ткани на стентирование, измерения поглощения лекарственных веществ из высвобождающих лекарственные вещества стентов, реакция ткани на балонную ангиопластику, имплантация стентов и любой другой естественный процесс или хирургическая процедура, которые могут являться причиной локализованной реакции тканей. В частности, желательно создавать поток из пограничного слоя на стенке кровеносного сосуда в центральную область кровеносного сосуда. Таким образом, биомаркеры, являющиеся результатом бляшки из стенок кровеносного сосуда, могут быть отобраны и обнаружены с помощью катетера независимо от радиального местоположения катетера внутри кровеносного сосуда.

Фигура 1 схематично иллюстрирует протяженность кровеносного сосуда 2, в который был введен катетер 10. Катетер 10 включает в себя вытянутый центральный корпус 12, имеющий множество собирающих областей 14 по своей длине. В данном проиллюстрированном варианте осуществления каждая собирающая область 14 включает в себя соответствующий собирающий порт 166 для сбора отдельного образца. Однако собирающие области 14 могут альтернативно быть выполнены с другими известными средствами взятия образцов или в действительности могут включать больше, чем один собирающий порт для сбора соответствующих образцов.

Как проиллюстрировано, по длине катетера 10 также предоставлено множество смесителей 18. В частности, смесители предоставлены радиально снаружи вытянутого центрального корпуса 12. Смесители 18 простираются в области кровеносного сосуда 2, по меньшей мере, близко к наружной стенке кровеносного сосуда 2 и пограничному слою на этой стенке.

Достаточно иметь только один смеситель 18 перед множеством собирающих областей 14. Однако с каждым дополнительным смесителем перемешивание крови внутри кровеносного сосуда 2 улучшается, так что результаты взятия пробы в центральной области кровеносного сосуда могут также быть улучшены. Следовательно, желательно предоставлять множество смесителей 18, при этом наиболее предпочтительно их распределяют поочередно между соседними собирающими областями, так что каждая следующая собирающая область представляет собой взятие пробы с лучшим перемешиванием объема крови.

Фигура 1 иллюстрирует высвобождающую биомаркер струю 4, например, являющуюся результатом бляшки на стенке кровеносного сосуда 2. Биомаркеры, высвобождаемые в пограничный слой, будут иметь тенденцию, в спокойном состоянии, оставаться в этом пограничном слое, так что оптимальное взятие пробы с помощью катетера с собирающими областями в центральной области кровеносного сосуда 2 может быть труднодостижимо.

Существует возможность, что катетер (например, на проволочном направителе) смещен относительно центра. Как станет очевидно ниже, смесители могут иметь вторую функцию смещения катетера в центр кровеносного сосуда (например, за счет присущей им упругости/жесткости, действующей против любой силы смещения относительно центра проволочного направителя).

С конструкцией, такой как проиллюстрирована на Фигуре 1, где предоставлено множество следующих один за другим смесителей 18, совсем не важно, чтобы каждый смеситель обеспечивал 100% перемешивание. Необходимо понимать, что для смесителя 18, имеющего 50% эффективность, перемешиваемый участок крови в следующих одна за другой собирающих областях будет перемешиваться в процентных выражениях, равных 50, 75, 87,5, 93,8, 96,9, 98,4. Аналогичным образом, для смесителей с эффективностью, равной 75%, перемешивание будет происходить с процентным выражением, равным 75, 93,8, 98,4, 99,6, 99,9, 100, а для смесителей с 90% эффективностью с процентным выражением, равным 90, 97,5, 99,4, 99,8, 100, 100.

Беря в расчет данные пропорции перемешивания, будет возможно спрогнозировать, откуда по длине катетера 12 выделяется высвобождающая биомаркер струя 4. Разумеется, в случае, когда высвобождающая биомаркер струя 4 и связанная с ней бляшка располагаются где-то по длине катетера 12, собирающие области 14 перед высвобождающей биомаркер струей не будут предоставлять образец какого-либо биомаркера совсем (или, по меньшей мере, будут предоставлять образец только на фоновом уровне).

В одном варианте осуществления перед всяким смесителем 18 предоставлена собирающая область, так что для того, чтобы предоставить показание любых фоновых уровней, может быть взят неперемешанный образец крови. При выполнении стандартизации данных, полученных из образцов, очень предпочтительна дополнительная вышерасположенная собирающая область.

Схематично проиллюстрированные смесители 18 Фигуры 1 могут быть выполнены многими различными путями, например в виде статических смесителей для ламинарного потока или турбулентных смесителей. Статический смеситель представляет собой смеситель, который достигает перемешивания за счет пребывания в покое. Он не добавляет системе энергию. Он может работать как в ламинарном, так и в турбулентном потоке. Смеситель, который действует при турбулентном потоке, может представлять собой статический смеситель и требует, чтобы внутри потока имелось достаточно энергии для генерирования турбулентной рециркуляции. В смесителе, который индуцирует турбулентность в качестве основного механизма для перемешивания, он может это делать за счет сдвига жидкости или добавления энергии в виде дополнительного потока или механизированного движущегося элемента. Предпочтительно, статический смеситель оптимизирован для перемешивания ламинарного потока, но в идеале функционирует со всеми типами потока, т.е. ламинарным и турбулентным (определяемым наилучшим образом в виде чисел Рейнольдса от 1×10^-6 до 10,000). Термин ламинарный и турбулентный в данной заявке является смешанным, поскольку турбулентный поток может фактически считаться ламинарным, если изменяется масштаб анализа, т.е. путь турбулентного потока может рассматриваться как состоящий из множества ламинарных отрезков, идущих в различных направлениях. Следовательно, в масштабе коронарных артерий, хотя импульсы от сердца могут считаться "турбулентными", характеристика результирующего потока внутри данной артерии наилучшим образом рассматривается как ламинарная.

Независимо ни от чего в некоторых вариантах осуществления смесители можно развертывать из первого сложенного и неактивного состояния во второе развернутое и активное состояние. В частности, в некоторых вариантах осуществления смесители 18 сначала находятся в сложенном неактивном состоянии, в котором они расположены близко к наружной поверхности вытянутого центрального корпуса 12, так что общая площадь поперечного сечения, представляемая катетером 10, относительно небольшая. Это обеспечивает возможность более легкого введения катетера 10 в кровеносный сосуд 2. Как только катетер 10 был введен в требуемую область кровеносного сосуда 2, смесители 18 затем перемещают в их развернутое и активное состояние. В таком состоянии смесители 18 вытягиваются наружу в направлении наружных областей кровеносного сосуда 2, а общая площадь поперечного сечения, представляемая катетером 10, увеличивается.

Существует возможность образовать смеситель из пеноматериала, и Фигура 2 схематично иллюстрирует катетер 20, имеющий развернутые смесители 28 из пеноматериала.

Фигура 3 схематично иллюстрирует конфигурацию, в которой катетер 30 использует смесители 38, сконструированные из множества волокон или щетинок. Волокна или щетинки простираются радиально от вытянутого центрального корпуса 32.

Является предпочтительным, что смесители способны функционировать внутри кровеносных сосудов множества различных внутренних диаметров. В связи с этим желательно, чтобы смесители в развернутом состоянии выдвигались в диапазоне диаметров. Для кровеносных сосудов небольшого диаметра смесители 18, 28, 38 выдвигаются от вытянутого центрального корпуса 12, 22, 32 и касаются стенки кровеносного сосуда 2. Для достижения необходимого перемешивания смесителям достаточно выдвигаться в область, близкую к стенке кровеносного сосуда 2 и всего лишь служить препятствием для пограничного слоя. Кровеносные сосуды не имеют равномерных размеров и могут суживаться. Желательно, чтобы катетер был в состоянии функционировать по длине кровеносного сосуда независимо от внутреннего диаметра. Следовательно, посредством использования разворачиваемых смесителей смесители могут разворачиваться с различными протяженностями, чтобы касаться или выдвигаться близко к стенке кровеносного сосуда, независимо от внутреннего диаметра кровеносного сосуда в этой точке, в пределах определенного диапазона.

В определенных конфигурациях смесители обеспечивают необходимое перемешивание независимо от направления потока. Также в случае, когда смесители перегибаются от вытянутого центрального корпуса в направлении стенок кровеносного сосуда, необходимо понимать, что они будут под углом в направлении или в сторону от направления потока. В действительности, со смесителями в развернутом состоянии, так что их дистальные концы, или кончики, соприкасаются со стенками кровеносного сосуда, если вытянутый центральный корпус перемещают внутрь кровеносного сосуда, существует возможность отклонения смесителей, так чтобы они перемещались между состояниями с обращением в направлении и обращением в сторону от направления потока. Ввиду этого предпочтительные конфигурации смесителей действуют для перемешивания потока независимо от того, обращены ли смесители в поток текучей среды или обращены в сторону от потока текучей среды.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения используются статические смесители, причем в них предлагается наилучшая возможность для совпадения требований размеров, разворачивания, перемешивания и технологичности.

Желательно обеспечивать полное перемешивание, посредством чего любой биомаркер распространяется как по окружности, так и радиально через объемный кровоток в кровеносном сосуде.

В других технологических областях были предложены смесители для текучей среды, использующие наборы спиралеобразных секций, причем каждая спиралеобразная секция обладает противоположным направлением закручивания по отношению к соседней спиралеобразной секции.

Фигуры 4 (а) и (b) иллюстрируют две возможные конфигурации для статических смесителей.

Каждый из смесителей Фигур 4 (а) и (b) включает множество смесительных элементов, которые выдвигаются радиально от вытянутого центрального корпуса.

В смесителе 48 Фигуры 4(а) четыре смесительных элемента 44, 45, 46 и 47 расположены по длине вытянутого центрального корпуса 42 катетера 40. Каждый смесительный элемент 44, 45, 46, 47 имеет спиралеобразную и винтовую форму для того, чтобы вращать поток текучей среды, когда он перемещается в продольном сечении вытянутого центрального корпуса 42. Как проиллюстрировано, каждый смесительный элемент поворачивается на 360°, и каждый смесительный элемент поворачивается в противоположном направлении к любому смесительному элементу, соседнему с ним. Таким образом, пока один смесительный элемент заставляет поток текучей среды вращаться в одном направлении, когда этот поток текучей среды достигает следующего смесительного элемента, текучая среда вынуждена изменять свое течение и течь в противоположном направлении. Необходимо понимать, что в качестве смесителя 44 могло бы быть использовано любое количество смесительных элементов, но что используют предпочтительно два или больше смесительных элемента. Необходимо также понимать, что в других конфигурациях могли бы быть использованы аналогичные смесительные элементы, которые поворачиваются больше или меньше чем на 360°.

В определенных конфигурациях, таких как проиллюстрированы на Фигуре 4 (а), направленный наружу поток текучей среды из одного смесительного элемента направлен в сторону поверхности смесительного элемента следующего смесительного элемента. В проиллюстрированном варианте осуществления Фигуры 4 (а) это достигается посредством одного набора чередующихся смесительных элементов 44, 46, смещенных с поворотом по отношению к другому набору чередующихся смесительных элементов 45, 47 на 90°.

В конфигурациях Фигуры 4 (b) смесительные элементы 44, 45, 46, 47 конфигурации Фигуры 4 (а) заменены парами смесительных элементов 54, 55, 56 и 57.

В конфигурациях Фигуры 4(b) спиралеобразная, спиральная или винтовая секция заменена двумя диаметрально противоположными, но относительно наклоненными плоскими секциями. Рассматривая пару смесительных элементов 54, первый смесительный элемент 54а выдвигается с одной стороны вытянутого центрального корпуса 52 катетера 50 в виде 180° сектора для заполнения половины внутреннего пространства кровеносного сосуда. Первый смесительный элемент 54а проходит через диаметр вытянутого центрального корпуса 52, но находится под углом по отношению к плоскости, перпендикулярной оси вытянутого центрального корпуса 52. С другой стороны, второй смесительный элемент 54b из пары смесительных элементов 54, представляя собой аналогичным образом сектор, проходящий через диаметр вытянутого центрального корпуса 52, находится под углом противоположно плоскости, перпендикулярной оси вытянутого центрального корпуса 52. Таким образом, пара смесительных элементов 54 функционирует по большому счету наподобие 360° спирали или винтовой линии.

Предпочтительно, по меньшей мере, один из первого и второго смесительных элементов 54а, 54b находится в виде сектора немного больше 180°, так что имеется некоторый нахлест пары смесительных элементов, если смотреть в осевом направлении.

Как и в варианте осуществления Фигуры 4(а), является предпочтительным, что выход потока одной пары смесительных элементов 54 течет к противоположной стороне следующей пары смесительных элементов 55. Следовательно, как проиллюстрировано на Фигуре 4(b), чередующиеся пары смесительных элементов 54, 56 расположены по отношению к другому набору чередующихся пар смесительных элементов 55, 57 с углом смещения, равным 90°, вокруг оси вытянутого центрального корпуса 52.

Фигура 5 иллюстрирует дополнительную конфигурацию, где смесительные элементы расположены попарно. Однако в конфигурации Фигуры 5 отдельные смесительные элементы пар смесительных элементов представляют собой дугообразные секторы меньше чем 180°. Смесительные элементы столь же эффективны, являясь причиной вращения потока текучей среды вокруг катетеров и являясь причиной противоположного обратного вращения в различных участках смесителя по длине катетера.

Фигура 5 иллюстрирует смеситель, не являющийся спиралеобразным. Смесительные элементы, или ребра, не наклонены по отношению к оси вытянутого центрального корпуса (за исключением того, что они немного загнуты).

Как обсуждалось выше, необходимо, чтобы смесители могли разворачиваться из сложенных положений, близких к вытянутому центральному корпусу катетера, в развернутые положения, простирающиеся наружу в сторону от вытянутого центрального корпуса в направлении наружной периферии кровеносного сосуда.

За счет конструирования смесительных элементов на Фигурах 4(а) и (b) и Фигуре 5 из подходящих материалов, по меньшей мере, где они прикреплены к вытянутому центральному корпусу, существует возможность сложения данных смесительных элементов вплотную к наружной поверхности вытянутого центрального корпуса. Однако необходимо, чтобы была возможность складывать смесители более компактным образом, чем возможно в данных конфигурациях. Необходимо понимать, что протяженность смесительных элементов конфигураций Фигур 4(а) и (b) означает, что сами смесительные элементы необходимо деформировать для того, чтобы сложить вплотную к наружной поверхности их соответствующих вытянутых центральных корпусов.

Фигура 5 иллюстрирует один вариант осуществления настоящего изобретения, обеспечивая возможность хорошего перемешивания и эффективного сложения смесителей перед развертыванием. Фигура 6 по существу иллюстрирует конфигурацию Фигуры 5 в поперечном сечении, но вместе с собирающим портом типа, который будет описан более подробно ниже, в частности со ссылкой на Фигуру 20.

Как проиллюстрировано, смесительные элементы расположены попарно, при этом отдельные смесительные элементы 124а, 124b пары 124 расположены на противоположных сторонах вытянутого центрального корпуса 122 катетера 120. Отдельные смесительные элементы проходят радиально и по окружности от вытянутого центрального корпуса 122 и образуют лопатки или ребра, которые должны проходить к внутренней наружной периферии кровеносного сосуда. Смесительные элементы принимают форму секторов относительно небольшой угловой протяженности, например в области 90°. Каждый отдельный смесительный элемент может быть в целом плоским и придерживаться плоскости, проходящей через диаметр центрального вытянутого корпуса 122. В состоянии покоя противоположные смесительные элементы пары смесительных элементов могут проходить наружу перпендикулярно оси вытянутого центрального корпуса 122 и лежать в общей плоскости. Фигура 5 иллюстрирует смесительные элементы, отклоненные в одном продольном направлении, тогда как Фигура 6 иллюстрирует данные смесительные элементы, отклоненные в противоположном продольном направлении.

В проиллюстрированном варианте осуществления соседние пары смесительных элементов проходят от вытянутого центрального корпуса 122 в разных радиальных направлениях. В проиллюстрированном варианте осуществления чередующиеся пары смесительных элементов проходят в одном радиальном направлении, тогда как перемежающиеся пары смесительных элементов проходят в другом радиальном направлении, предпочтительно под 90° к первому чередующемуся набору смесительных элементов. Таким образом, в поперечном сечении Фигуры 6 видно поперечное сечение через противоположные смесительные элементы 124а и 124b, тогда как смесительный элемент 125b не виден, а виден только смесительный элемент 125а позади вытянутого центрального корпуса 122.

Преимущество конфигурации Фигур 5 и 6 состоит в том, что отдельные смесительные элементы можно легко размещать по длине вытянутого центрального корпуса 122 и заворачивать частично вокруг его периферии.

Необходимо понимать, что хотя вариант осуществления Фигур 5 и 6 включает в себя шесть пар смесительных элементов с отдельными смесительными элементами, имеющими радиальную протяженность приблизительно 90°, и чередующимися парами смесительных элементов, расположенных друг относительно друга под углом приблизительно 90°, возможны другие аналогичные конфигурации с использованием смесительных элементов другой угловой протяженности, с использованием различного числа смесительных элементов в какой-либо одной группе и с использованием разных количеств групп смесительных элементов по длине вытянутого центрального корпуса 122. В связи с этим является предпочтительным, чтобы радиальная протяженность, по меньшей мере, одного из смесительных элементов немного превышала радиальный угол между чередующимися парами, так чтобы имелось некоторое наложение смесительных элементов следующих чередующихся пар, если смотреть в осевом направлении. Например, смесительный элемент, имеющий сектор, равный 100°, мог бы подойти для данной конфигурации.

Конфигурация обеспечивает возможность предоставить разворачиваемый статический смеситель, включающий в себя, по меньшей мере, два смесительных элемента, которые остаются зафиксированными внутри кровеносного сосуда для того, чтобы последовательно разделять, вращать и воссоединять поток текучей среды, и для того, чтобы осуществлять перемешивание поперек радиуса кровеносного сосуда. Вследствие симметричности конфигурации это будет работать с потоком текучей среды в любом направлении. Также это будут работать с изменяющимися размерами угла смесительных элементов, другими словами, степенью, в которой смесительные элементы складываются в направлении вытянутого центрального корпуса 122. Последовательно расположенные группы смесительных элементов индуцируют вращающиеся в обратном направлении потоки внутри объемного потока текучей среды. Посредством прикрепления смесительных элементов к вытянутому центральному корпусу 122 и шарнирного их крепления около оси вытянутого центрального корпуса 122 и кровеносного сосуда, смесительные элементы могут быть сложены с возможностью приспособления смесителя к диапазону диаметров кровеносных сосудов. Другими словами, для небольших диаметров кровеносных сосудов, смесительные элементы будут находиться под углом в направлении поверх вытянутого центрального корпуса 122, но для кровеносных сосудов большего размера, смесительные элементы могут простираться прямо в сторону от вытянутого центрального корпуса 122, может быть не контактируя со стенками кровеносного сосуда, но всего лишь создавая помехи для пограничного слоя напротив данных стенок.

Со смесительными элементами, сложенными вплотную к вытянутому центральному корпусу, вокруг катетера 120 могут быть расположена концентрическая оболочка или рукав. Оболочка или рукав могут быть извлечены из катетера 120 для того, чтобы открыть смесительные элементы и обеспечить возможность отклонить смесительные элементы наружу из сложенного положения в активное положение. После того, как катетер был использован, оболочка или рукав могут затем быть сдвинуты назад поверх смесительных элементов, вызывая их отклонение назад в направлении вытянутого центрального корпуса 122 и укладывание внутрь оболочки или рукава в их сложенных положениях.

В одном варианте осуществления смесительные элементы функционируют независимо от того, обращены ли они в поток текучей среды или в сторону от него. Вследствие этого для функционирования смесителя не важно, как смесительные элементы выступают из оболочки или рукава. В действительности, если катетер 120 перемещают в осевом направлении внутри кровеносного сосуда, так что смесительные элементы вынуждены отклоняться между ориентацией под углом в поток текучей среды или в сторону от него и другим из в поток текучей среды или в сторону от него, функционирование смесителя не осложняется.

В одном варианте осуществления смесительные элементы являются гибкими. Таким образом, необязательно, смесительные элементы изготавливают с достаточной упругостью для обеспечения необходимого сочетания как упругости, так и податливости, чтобы обеспечить безопасное и эффективное использование внутри кровеносного сосуда. Необязательно, это обеспечивает, что наиболее наружный диаметр смесительного элемента, при разворачивании, приходит в тесное соответствие с наиболее наружным диаметром кровеносного сосуда без его повреждения или, по меньшей мере, близко подходит к стенке кровеносного сосуда для того, чтобы служить препятствием для его пограничного слоя. В дополнение, как упоминалось выше, подобные разворачиваемые смесительные элементы могут, вследствие их упругости, действовать для поджимания катетера в центральное положение внутри кровеносного сосуда.

Элементы смесителя могут быть сконструированы многими различными путями с использованием множества различных материалов, в то же время соответствуя также основным требованиям изобретения. Является предпочтительным, чтобы была возможность для разворачивания и функционирования смесительных элементов в кровеносных сосудах, имеющих внутренние диаметры в диапазоне, равном от 2,3 до 4,0 мм, а более предпочтительно от 2,0 до 5,0 мм.

Необязательно, смесительные элементы изготавливают из материалов, которые демонстрируют достаточную устойчивость для обеспечения возможности разворачивания смесительных элементов (например, при стягивании оболочки) за счет растяжения (наподобие изгибания наружу от вытянутого центрального корпуса), пока смесительный элемент не достигнет полного развертывания или, альтернативно, не войдет в контакт с внутренней стенкой кровеносного сосуда. Необязательно, смесительные элементы изготавливают из материалов, которые, при развертывании, проявляют жесткость достаточную для противостояния потоку крови. Однако они должны быть достаточно мягкими, чтобы не истирать или повреждать эндотелиальный слой (внутреннюю стенку) кровеносного сосуда. Необязательно также, смесительные элементы изготавливают из материалов, которые обеспечивают возможность стягивания смесителя, когда он подвергается действию стягивающего усилия со стороны оперирующего хирурга, например, перемещающего оболочку или рукав поверх развернутых смесительных элементов и приводящего их в сложенное состояние.

Подходящие материалы являются предпочтительно биосовместимыми и включают эластомерные материалы для использования в медицине, такие как силиконы, уретаны, термопластичные вулканизированные эластомеры и т.д. Также возможно использовать не эластомерные материалы для использования в медицине посредством регулирования их геометрии, например площади их поперечного сечения, чтобы обеспечить надлежащие характеристики жесткости. Для изготовления смесительных элементов могут быть использованы материалы, которые могут быть получены литьем под давлением, отлиты, получены посредством послойного формирования трехмерных объектов по их компьютерным образам (напыление, стереолитография и т.д.), подвергнуты механической обработке или наплавлены.

Смесительные элементы могут быть образованы из единственных материалов, таких как отлитые под давлением эластомеры, или могут быть нарезаны и согнуты из металлической трубки, например, изготовленной из металла с памятью формы или полимера (например, нитинола). В связи с этим Фигура 7 иллюстрирует профиль ребра, врезанного в стенку трубки, а затем сложенного, чтобы образовать ребро или лопатку, образующую смесительный элемент.

Смесительные элементы могут также быть изготовлены как составные, с различными материалами, используемыми для различных частей смесительного элемента. Фигура 8 иллюстрирует корень, мачту или подмосток 130, например, изготовленные из проволоки, такой как гибкая или с памятью формы, или сверх упругая проволока. Он связывает основной корпус 132 смесительного элемента с вытянутым центральным корпусом катетера. Основной корпус 132 может быть изготовлен из другого материала, в частности, который может адаптироваться к внешней границе трубки. Он может быть снабжен кончиком 134, сконструированным из очень мягкого эластомера, чтобы минимизировать любое повреждение стенки кровеносного сосуда. Основной корпус или парус может быть отлит под давлением, отлит или штампован.

Фигура 9 иллюстрирует конфигурацию, где основной корпус 132 образован из полимерной пленки, обернутой вокруг подмостка 136, который выдвигается, чтобы образовать корень или мачту, и предпочтительно имеет память формы, и образует сверх упругий проволочный каркас или подмосток.

Фигура 10 схематично иллюстрирует основной корпус 132 смесительного элемента в его сложенном состоянии и с расположением между вытянутым центральным корпусом 122 и наружной оболочкой 140. Как проиллюстрировано, гибкая конструкция смесительного элемента обеспечивает возможность его адаптации к наружной поверхности или стенке вытянутого центрального корпуса 122.

Как следует из Фигуры 10, необходимо понимать, что в некоторых вариантах осуществления различные смесительные элементы не наложены друг на друга. В связи с этим существует возможность использовать профилированные кромки, такие как проиллюстрированы на Фигуре 11, чтобы предотвратить нахлест смесительных элементов, когда смесительные элементы стягиваются вплотную к наружной поверхности вытянутого центрального корпуса.

Также возможно использовать изменяемую толщину ребра, чтобы минимизировать общую толщину смесительных элементов при помещении в оболочку. Например, как проиллюстрировано на Фигуре 12, в областях нахлеста смесительных элементов 132а и 132b предоставлен более тонкий профиль ребра.

Фигуры 13(а)-(е) и 14(а)-(е) иллюстрируют проволочную конструкцию, такую как упомянута со ссылкой на Фигуру 9. Развернутое состояние проиллюстрировано на Фигурах 13(а) и 14(а). Последующие Фигуры переходят к полностью сложенному состоянию внутри оболочки, как проиллюстрировано на Фигурах 13(е) и 14(е). Фигуры 13(а)-(е) иллюстрируют вид с торца катетера с проволоками 136 и оболочкой 140, тогда как Фигуры 14(а)-(е) иллюстрируют вид сбоку катетера с проволоками 136 и оболочкой 140.

Как проиллюстрировано, каждая проволочная конструкция 136 способна складываться в оболочку 140 за счет стягивания проволочной конструкции 136 перед ней. Как описано выше со ссылкой на Фигуру 9, проволоки могут действовать в качестве каркаса для гибкой тонкой пленки и, следовательно, действовать в качестве смесительных элементов.

Для конструирования катетера со смесительными элементами существуют различные возможности.

Смесительные элементы могли бы быть образованы по отдельности, а затем отдельно вставлены в наружную стенку вытянутого центрального корпуса. Например, для прикрепления смесительных элементов к вытянутому центральному корпусу могли бы быть использованы склеивающие вещества, термическое соединение, горячепрессовая посадка или ультразвуковая сварка.

Каждый смеситель мог бы быть образован в виде отдельного блока, включающего все смесительные элементы. Например, смеситель, включающий смесительные элементы, мог бы быть отлит под давлением поверх стержня надлежащего диаметра, затем извлечен и приклеен к вытянутому центральному корпусу.

Фигура 15 схематично иллюстрирует множество смесительных элементов 124, отлитых под давлением поверх трубки 122. Как проиллюстрировано, смеситель отлит под давлением непосредственно поверх вытянутого центрального корпуса 122, но аналогичным образом смеситель мог бы быть отлит под давлением на формирующий стержень, а затем перенесен в вытянутый центральный корпус 122.

В конфигурациях Фигуры 16 отдельные смесительные элементы 124 или пары смесительных элементов 124 прикреплены к вытянутому центральному корпусу 122 посредством трубки, ленты или другой соединительной конструкции 150, например термоусадочной трубки или трубки горячей посадки с клеевым швом. Данная конструкция могла бы фактически быть частью трубной конструкции.

Для смесительных элементов, таких как описаны со ссылкой на Фигуры 8 и 9, имеющих мачты, корни и т.п., например, изготовленные из проволок, состоящих из материалов с памятью формы или сверх упругими свойствами (например, металлов, таких как Нитинол, или полимеров с памятью формы, которые предоставляются такими компаниями, как mNemoscience GmbH), существует возможность предоставлять проемы 152 в вытянутом центральном корпусе 122, в которые данные корни 130 могут быть вставлены и зафиксированы, как проиллюстрировано на Фигуре 17. Альтернативно, смесительные элементы и их корни могли бы быть вставлены в вытянутый центральный корпус 122 путем отливки под давлением. Другими словами, вытянутый центральный корпус 122 формируют вокруг корня 130 смесительного элемента.

Как проиллюстрировано на Фигуре 7, также является возможным вырезать отдельные смесительные элементы из стенки вытянутого центрального корпуса и изогнуть на необходимый угол. При изготовлении из полимера с памятью формы или металла это могло бы быть запрограммировано с необходимыми характеристиками жесткости и развертывания.

Как обсуждалось выше, предложено использовать оболочку, такую как оболочка 140, для удерживания смесительных элементов в их сложенном состоянии. Однако смесительные элементы могли бы альтернативно быть самосрабатывающими с использованием эффектов памяти формы с помощью как металлов с памятью формы, так и полимеров с памятью формы.

Как упоминалось выше, описанные смесители могли бы быть использованы с любым подходящим катетером для взятия множества образцов. Однако предпочтительный вариант осуществления сконструирован с использованием вытянутого центрального корпуса, который образован из трубки с множеством полостей. В частности, вытянутый центральный корпус предпочтительно включает в себя и ограничивает множество вытянутых проходов или полостей по своей длине, каждый из которых может быть соединен с собирающим портом и использоваться для сбора соответствующего образца.

В качестве части вытянутого центрального корпуса катетера могло бы быть использовано множество различных конструкций трубок с множеством полостей. Фигура 18 схематично иллюстрирует трубку с множеством полостей.

Фигуры 19(а)-(е) иллюстрируют множество различных конфигураций трубок с множеством полостей, подходящих для использования с технологиями введения катетеров по проводнику (OTW).

Как проиллюстрировано, трубка с множеством полостей включает в себя множество полостей 160, расположенных по окружности по периферии вытянутого центрального корпуса, причем каждая полость подходит для соединения с соответствующим соединительным портом и сбора соответствующего образца. В проиллюстрированном варианте осуществления центральное вытянутое отверстие 162 также предоставлено для приема проволочного направителя для катетера.

Как проиллюстрировано, возможно множество различных конфигураций. Фигуры 19(а)-(е) иллюстрируют вытянутые соответствующим образом центральные корпуса, имеющие десять полостей с диаметром, равным 200 мкм, 8 полостей с диаметром, равным 240 мкм, 5 полостей с диаметром, равным 400 мкм, 8 полостей с диаметром, равным 400 мкм, и 10 полостей с диаметром, равным 400 мкм. Выбор для предпочтительного варианта осуществления зависит от приоритета между скоростью сбора, продольного пространственного разрешения и общей площади поперечного сечения полости. Приоритетами должны являться минимизация диаметра (в идеале подходящего для использования в 2,00 мм (6F) или меньшем направляющем катетере), затем максимизация разрешения и допуска расширенного времени для сбора достаточного объема. Для использования в сочетании с 2,00 мм (6F) направляющим катетером наружный диаметр катетера в сложенном положении должен быть меньше чем 1,5 мм.

Фигура 19(f) иллюстрирует, схематично, альтернативную конфигурацию трубки с множеством полостей, подходящую для использования с технологиями введения катетеров с быстрой заменой (Rx). В данной конфигурации собирающие полости 160 смещены по отношению к полости 163 проволочного направителя. С данной конфигурацией полость проволочного направителя может иметь выходное отверстие для соответствующего быстро сменного проволочного направителя, посредством чего проволочный направитель может выходить без пересечения какой-либо из собирающих полостей 160.

Отдельные полости 160 могут быть соединены непосредственно с соответствующими собирающими портами в наружной поверхности вытянутого центрального корпуса, например, как было схематично проиллюстрировано на Фигуре 1. Однако могут быть использованы смесители, которые обеспечивают эффективное радиальное перемешивание только на одной стороне вытянутого центрального корпуса для того, чтобы переносить биомаркеры из пограничного слоя кровеносного сосуда в вытянутый центральный корпус. С подобными конфигурациями, если случится, что соединительный порт будет расположен с противоположной стороны вытянутого центрального корпуса к источнику биомаркеров, подлежащих отбору, то может возникнуть понижение эффективности взятия пробы.

Фигура 20 иллюстрирует одну конфигурацию, в которой собирающая область включает в себя наружную стенку 170, окружающую центральный вытянутый корпус 164, для того, чтобы ограничить кольцевую щель или коллектор 172 между наружной стенкой 170 и вытянутым центральным корпусом 164. Сквозь наружную стенку 170 предоставлены сквозные отверстия 174 с расположениями по всей окружности наружной стенки 170, так что коллектор 172 сообщается с текучей средой за пределами наружной стенки 170. Это также проиллюстрировано на Фигуре 6. В наружной поверхности вытянутого центрального корпуса предоставлен собирающий порт 166, сообщающийся с соответствующей полостью 160. Собирающий порт 166 способен собрать образец из текучей среды в коллекторе 172. Однако поскольку коллектор 172 сообщается с текучей средой со всей периферии катетера посредством сквозных отверстий 174, собирающий порт 166 таким образом способен собирать образцы биомаркеров, даже если они выделяются из противоположной стороны катетера.

Фигура 20 иллюстрирует конфигурацию, где для сбора образцов в соответствующей собирающей области предоставлен только один собирающий порт 166. Однако также возможно соединение других полостей 160, проиллюстрированных на Фигуре 20, с собирающими портами в одной и той же собирающей области. Например, две диаметрально противоположные полости 160 могли бы обе соединяться с соответствующими собирающими портами в одной и той же собирающей области.

Фигура 21 схематично иллюстрирует конфигурацию с использованием наружной стенки 170, где единственная оболочка 140 используется для разворачивания и ограничения смесительных элементов 124 и может также плотно закрывать сквозные отверстия 174 коллектора. Оболочка 140 удерживает смесительные элементы 124 в нажатом состоянии и входит в соприкосновение с поднятой наружной стенкой 170.

Фигура 22 схематично иллюстрирует аналогичную конфигурацию без использования коллектора, где собирающий порт 166 всего лишь поднят и выдвинут на уровень для зацепления оболочкой 140.

В некоторых конфигурациях может быть необходимо плотно закрывать сквозные отверстия 174 или собирающие порты 166 оболочкой 140. Однако это не существенно в других конфигурациях, потому что взятие пробы может регулироваться регулирующими давление полостями.

Полости и объем внутри оболочки могут быть заполнены физиологическим раствором для того, чтобы предотвратить высвобождение пузырьков, когда оболочку втягивают, а систему разворачивают. Необходимо отметить, что давление крови, как правило, достаточное, чтобы направлять кровь в открытые полости и будет преодолевать любое присущее воздушное давление/атмосферное давление внутри полостей. Однако должно быть возможно втягивать образцы с использованием отрицательного давления (по отношению к воздушному/атмосферному давлению); это может увеличить скорость потока.

Получив образцы с помощью катетера, данные образцы могут быть извлечены для анализа любым общепринятым способом. Существует возможность извлечения образцов из полостей, с использованием всасывания с другого конца. В одном предпочтительном варианте осуществления собирающие порты 166 или сквозные отверстия 174 могут иметь размер и форму, подходящие для приема стандартной лабораторной пипетки. В случае, когда наружная стенка 170 используется с множеством сквозных отверстий 174, может быть необходимо всего лишь закрыть все, кроме одного сквозного отверстия 174, для того, чтобы извлечь образец из сквозного отверстия 174, которое остается открытым.

Теперь следует описание того, как может быть проанализировано множество образцов.

После того, как катетер для получения множества образцов был введен в кровеносный сосуд, такой как коронарная артерия, существует возможность получить изображение положения катетера в кровеносном сосуде.

Катетер может быть введен в кровеносный сосуд с использованием общепринятых методик Чрескожного Коронарного Воздействия (PCI). Соответственно, катетеры согласно данному изобретению могут быть введены посредством стандартного PCI оборудования, включая интродукторы, проволочные направители и направляющие катетеры. Подобное введение может быть через технологии по проводнику (OTW) или посредством быстрой замены (Rx), последняя из которых является предпочтительной.

Исследуемые участки внутри кровеносного сосуда при исследовании могут быть идентифицированы практикующим врачом, использующим известные методики. Например, практикующий врач может ввести контрастную среду для того, чтобы создать изображение кровеносного сосуда и для определения исследуемых участков. Альтернативно или дополнительно, могли бы быть использованы стандартные инструменты создания изображений, такие как внутрисосудистое ультразвуковое исследование или система локализации бляшек InfraRedx. После идентификации представляющих интерес участков катетер для получения множества образцов может быть введен, как описано выше. В случае инструментов создания изображений, которые были введены в кровеносный сосуд по проволочному направителю, катетер может быть введен, следуя за тем же самым проволочным направителем, после извлечения инструмента создания изображений.

Катетер может быть доставлен внутрь кровеносного сосуда с использованием стандартных рентгеновских методик и может быть снабжен рентгеноконтрастными метками, обеспечивая возможность регистрации положения катетера и каждого собирающего порта, например в виде изображения. Рентгеноконтрастные метки могут быть расположены в ключевых точках отсчета, как, например, в кончике оболочки и в собирающих кровь областях. Необязательно, зона рентгеноконтрастной метки может быть расположена примыкающие к каждому собирающему кровь порту.

С такими данными позже становится возможно наложить результаты любого анализа образцов на изображение кровеносного сосуда.

Когда необходимо проанализировать образцы для коронарной артерии, является предпочтительным, чтобы общая длина взятия пробы была достаточна для включения большей части длины коронарной артерии, а когда это возможно, образца объемного потока из дуги аорты. Следовательно, является предпочтительным, чтобы катетер был введен заранее в коронарную артерию и аорту, таким образом, перед взятием образцов.

Многочисленные образцы крови, полученные из катетера, могут быть протестированы на множество белков. В качестве примера могут быть выбраны белки, которые связаны каким-то образом с разными стадиями сердечно-сосудистого заболевания. Подобные стадии могут включать здоровый эндотелий, предварительную потерю функции эндотелия, раннее воспаление, позднее воспаление, истончение колпачка, нестабильную бляшку, истечение тромботических молекул, разрыв бляшек, кальцификацию бляшек и стабилизацию бляшек. Примеры возможных молекул, которые слабо связаны с данными различными стадиями, включают:

- молекулу внутриклеточной адгезии и молекулу адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

- Растворимый CD40L

- любую из семейства матричных металлопротеиназ

- Растворимый Е-селектин

- Моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 типа

- Моноцитарный колониестимулирующий фактор

- Р-Селектин

- Е-Селектин

- Катепсин S

- Нейтрофил-эластаза

- Эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула 1 типа

- Межклеточная адгезивная молекула 1 типа

- Молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

- Тканевый Фактор

- Связанный с беременностью белок плазмы А

- Белок, связывающий инмулиноподобный фактор роста

- Неоптерин

- Растворимый Р-Селектин

- IL-1, IL-6, IL-7 (интерлейкины)

- Холин

- Белки Теплового Шока

- Липополисахариды Хламидия-Пневмоние

- Разложенный интерстициальный коллаген из бляшки (Тип I +111)

- Фактор некроза опухоли альфа

- Миелопероксидаза.

Многочисленные образцы крови, полученные из катетера, также можно было бы протестировать на мРНК. мРНК представляет собой нуклеиновую кислоту, которая используется в качестве временного кодирования изготовления белка - она представляет собой биологический объект, который управляет образованием белка по коду ДНК. Существует возможность либо отыскивать сигнал экспрессии гена, который дает команду клеткам для изготовления белка или отыскивать сам белок.

Вместе с катетером, извлеченным из своего собирающего участка, отдельные образцы могут быть извлечены и сохранены в отдельных контейнерах для образцов, соответствующих и со ссылкой на длину, в пределах которой образцы были собраны.

За счет данного подхода возможен такой анализ, что чувствительность не будет поставлена под угрозу.

В одной предпочтительной системе предложен приблизительно 12-кратный коэффициент разбавления. Таким образом, для извлекаемых образцов, равных 2 мкл, предложено доливать образцы 23 мкл буфера для анализа согласно соответствующим протоколам анализов.

В одной системе предложено использовать многоканальную платформу Luminex (торговая марка) для определения целей.

Согласно данной конфигурации множество различных классов 6 мкм шариков инкубируют с разбавленным образцом и представляющие интерес белки связывают с помощью антител, прикрепленных к шарикам. Связанные белки затем обнаруживают шарик за шариком в специализированном проточном цитометре. В виде части данного процесса существует возможность использовать многоканальные тесты LINCOplex (торговая марка), которые предоставлены Linco Research Inc. Это обеспечивает возможность определения одновременно множества белков с низкими уровнями пикограмм/мл.

Таким образом, извлеченные и разбавленные образцы анализируют, чтобы отыскать белок или нуклеиновую кислоту, или лекарственные вещества, с использованием максимально многоканального теста, так что внутри каждого образца могут быть измерены многие анализируемые вещества. Системы для белкового анализа, такие как система Luminex, будут обеспечивать возможность анализа до 100 белков с чувствительностью, равной приблизительно один пикограмм/мл.

В качестве части предпочтительного анализа извлеченных образцов данные анализа нормируют по контрольному анализируемому веществу, такому как белок, присутствующий в каждом образце. Контрольный белок представляет собой белок, имеющий концентрацию, которая, как ожидается, может быть постоянной на всей протяженности кровеносного сосуда, в котором был использован катетер. В частности, это белок, который не выделяется или поглощается в данной области кровеносного сосуда. Примеры, особенно для коронарных артерий, включают сывороточный альбумин или гамма глобулин. Данный дополнительный "контрольный" белковый анализ будет выполнен для каждого отдельного образца, извлекаемого из катетера.

Данные из любого одного анализа могут быть использованы для определения массы конкретного белка в этом соответствующем образце посредством сравнения точки образца на графике относительно предварительно заданной контрольной кривой. По причине того, что концентрация контрольного белка может быть принята постоянной в каждом образце, то определенная масса будет прямо пропорциональна количеству проанализированного объема образца.

Таким образом, данные, получаемые для каждого биомаркера для всех образцов, извлекаемых из катетера, могут быть нормированы посредством ссылки на контрольный белок.

В одной системе значение величины коррекции определяют посредством вычисления среднего всех контрольных значений из всех извлекаемых образцов. Данные отдельного биомаркера могут тогда быть нормированы со ссылкой на данное значение величины коррекции. Необязательно, каждое контрольное значение образца выражают в виде доли среднего контрольного значения.

Значение величины коррекции может затем быть использовано для регулирования данных всех белков во всех образцах, так что существует возможность для корректировки колебаний в объеме, поступаемом из катетера. В частности, это достигается посредством умножения каждого значения исходных данных на поправочный коэффициент.

Следующая таблица иллюстрирует данные для серий из восьми образцов (А-Н) для анализа.

Кровь, извлекаемая и анализируемая, например, в лунке титрационного микропланшета А В С D Е F G Н Контрольное количество белка из анализа 17 15 16 17 19 21 16 17 Среднее контрольное количество по всем ячейкам 17,25 17,25 17,25 17,25 17,25 17,25 17,25 17,25 Поправочный коэффициент 1,01 1,15 1,08 1,01 0,91 0,82 1,08 1,01 Исходные данные для концентрации Биомаркера 1 из анализа 140 159 179 190 185 182 170 160 Скорректированная концентрация Биомаркера 1 142 183 193 193 168 150 183 162 Исходные данные для концентрации Биомаркера 2 из анализа 4000 3790 3800 3960 4250 4700 3900 3870 Скорректированная концентрация Биомаркера 2 4059 4359 4097 4018 3859 3861 4205 3927

Как проиллюстрировано, исходные данные доступны для контрольного белка, а также для биомаркеров 1 и 2. Таким образом, для образца А, для контрольного белка получено значение 17, значение 140 получено для биомаркера 1, а значение 4,000 получено для биомаркера 2. Другие значения контрольного белка получены для других образцов. Например, образец Е имеет значение 19 для контрольного белка. Используя данное значение для контрольного белка, будет возможно нормировать исходные данные образца Е 185 для биомаркера 1 и 4,250 для биомаркера 2 относительно образца А. В частности, для образца Е исходные данные биомаркера могли бы быть умножены на 17/19.

Как проиллюстрировано, в данной конфигурации средняя контрольная величина получена для всех образцов за счет усреднения отдельных справочных значений для контрольного белка по всем образцам. Посредством сравнения фактических отдельных справочных значений для соответствующих образцов со средними контрольными величинами, для каждого образца получают отдельные поправочные коэффициенты. Поправочные коэффициенты могут затем быть применены к исходным данным биомаркера для того, чтобы нормировать эти данные по всем образцам.

Скорректированные значения для биомаркеров/молекул могут быть представлены посредством любого пользовательского интерфейса, либо в цифровом виде или графически. Пользователь может затем настроить по требованию использование этих данных. В частности, молекулярные концентрации можно было бы сравнивать с наиболее вышерасположенным портом для образцов и выражать в виде относительной разницы.

В случае, когда катетер был введен в коронарную артерию, предпочтительно наиболее вышерасположенный собирающий порт берет образцы из дуги аорты. Тогда возможно показать отличие крови внутри коронарной артерии по отношению к крови, поступающей в коронарную артерию. Образцы, взятые из частей катетера, которые были расположены рядом с соответствующими частями коронарной артерии, показывают увеличение конкретных молекул и, таким образом, высвобождение данных молекул внутри этих областей коронарной артерии по сравнению с уровнями в системном кровообращении.

Катетер может быть снабжен рентгеноконтрастными метками для облегчения корреляции областей гетерогенности биомаркера с местоположением катетера внутри кровеносного сосуда во время захвата. Это обеспечивает возможность идентификации локализованных областей биологической или химической гетерогенности в кровеносном сосуде.

В одной конфигурации различная информация, содержащая биомаркеры, может быть отображена непосредственно относительно положений вдоль кровеносного сосуда, например коронарной артерии.

Как упоминалось выше, катетер может быть снабжен рентгеноконтрастными метками. С помощью изображения кровеносного сосуда, такого как коронарная артерия, доступные значения отдельного биомаркера могут быть наложены на изображение, либо в цифровом выражении, или графически. Существует возможность предоставить устройство и дисплей для обработки данных надлежащим образом и таким способом предоставить данные. Также могут быть предоставлены соответствующие компьютерные программы/программное обеспечение, которые могут быть загружены и запущены для достижения данного эффекта.

Фигура 23 схематично иллюстрирует пример отображения данных, связанных с изображением кровеносного сосуда, такого как коронарная артерия.

Фигуры 23(а), (b) и (с) иллюстрируют соответственно для одной и той же протяженности кровеносного сосуда три различные отдельные/группы или другие сочетания молекул или биомаркеров, связанных с различными стадиями эволюции бляшки. Стадии различных бляшек, найденных в результате обнаруженного высвобождения, показаны в положениях относительно протяженности кровеносного сосуда.

Кровеносный сосуд схематично показан на участке переноса с сериями наложенных на него кассет, при этом каждая кассета отображает местоположение взятия пробы.

Различные молекулы могут быть проанализированы и связаны со стадиями в развитии бляшек для того, чтобы создать профиль оценки риска. В проиллюстрированном примере показаны ранняя стадия, нестабильная и стабильная бляшки. Данные различные стадии могут быть проиллюстрированы в различных соответствующих формах, например, с различными соответствующими яркостями или цветами. Яркость или цвет в каждом примере могут затем показывать величину высвобождения и, следовательно, масштаб угрозы какой-либо бляшки.

Предложено, что данная технология могла бы быть использована для определения эффективности клинической терапии. В частности, количество и протяженность реально нестабильных бляшек можно было бы оценивать в течение времени.

Подход мог бы также быть использован для разработки оригинальных биомаркеров. Подход обеспечивает возможность накопления и интерпретации точной молекулярной информации. Молекулярные данные могут быть получены и проанализированы в многочисленных моментах времени на протяжении лечения пациента (а в действительности множества пациентов). Таким образом, становится возможным создание корреляции между молекулярным выражением и исходом болезни. Посредством использования данной информации, становится возможно идентифицировать молекулы, имеющие статус предсказания биомаркера.

Анализ может также быть использован для предоставления информации, касающейся влияния местного инструментального лечения, такого как агентирование или ангиопластика. В частности, существует возможность тестировать и анализировать молекулы, связанные с повреждением, такой как воспалительные процессы или высвобождение материала эндотелиальной стенки. Затем возможно предоставить точную оценку протяженности и местоположения повреждения и, при повторном использовании, его покрытия.

Фигуры 24(а) и (b) и 25(а) и (b) иллюстрируют соответственно концентрацию биомаркера, присутствующего в центральной области С кровеносного сосуда V по причине бляшки Р.

Фигура 24 иллюстрирует случай, когда внутри кровеносного сосуда V смешивание не происходит или происходит в небольшой степени. Как проиллюстрировано на Фигуре 24(а), концентрация биомаркера принимает форму пера, сносимого, а затем постепенно расширяющегося внутри потока крови в кровеносном сосуде V. Как проиллюстрировано на Фигуре 24(b), когда перо достигает центра С кровеносного сосуда V, обнаруженная концентрация биомаркера очень быстро повышается до относительно высокой концентрации. Однако обнаруженная концентрация затем почти немедленно начинает падать. В действительности, поскольку перо распространяется вдоль кровеносного сосуда, обнаруженная концентрация будет постепенно падать до концентрации, когда биомаркер равномерно распределяется по поперечному сечению кровеносного сосуда, как обозначено пунктирной линией Е.

Фигура 25 (а) иллюстрирует в некоторой степени схематично, как биомаркер распределяется в потоке крови в сосуде V, когда используется перемешивание. В частности, в зависимости от эффективности перемешивания, биомаркер будет очень быстро распространяться по всему поперечному сечению кровеносного сосуда и достигать равномерного распределения, обозначенного на Фигуре 25(b) пунктирной линией Е. Когда распределение биомаркера сначала достигает центральной области С, он будет уже значительно перемешан и, следовательно, не будет иметь высокую концентрацию, обсуждавшуюся выше для Фигуры 24. Фактически, он вероятно только немного превышает равномерное распределение Е перед быстрым понижением до данного равномерного распределения.

В каждом примере с неперемешиванием или перемешивание будет видно, что обнаруженное сначала положение биомаркера находится всегда после фактической бляшки Р. Для примера с неперемешиванием Фигуры 24 длина смещения значительно больше, а также прогнозируемость данного смещения ниже.

Для каждого случая предложено введение дополнительной стадии между получением данных скорректированной концентрации для биомаркеров и отображением данной информации, например, как проиллюстрировано на Фигуре 23. В частности, предложено введение дополнительной коррекции относительно смещения. Принимая во внимание факторы, такие как диаметр кровеносного сосуда, скорости потока и свойства катетера, становится возможно смещение отображенных концентраций, так чтобы они располагались по отношению к изображению кровеносного сосуда в положениях более репрезентативных для фактических положений любой бляшки и т.д.

По причине того, что, как упоминалось выше, смещение для перемешанного потока значительно более короткое и более прогнозируемое, перемешанный поток обладает значительными преимуществами. При корректировке смещения для перемешанного потока, можно принимать во внимание характеристики перемешивания. В частности, точность локализации высвобождения биомаркера по отношению к положению в артерии может быть увеличена посредством использования знания способа, посредством которого смесители пересекают и отклоняют поток из пограничных слоев кровеносного сосуда в собирающие порты вдоль вытянутого центрального корпуса катетера.

До сих пор учитывали только фактически обнаруженные (и скорректированные) значения. Однако, когда необходимо проанализировать образцы, которые были взяты из катетера, использующего перемешивание, такие фактические значения в целом меньше и предоставляют для идентификации пользователем больше стадий изменения, чем пик.

С точки зрения этого также предложено брать разницу скорректированных значений концентрация для биомаркеров.

В случае, когда используют перемешивание, очень быстро достигают концентрации перемешивания биомаркера. Для сравнения, в случае, когда перемешивание не используют, концентрация в какой-то степени может изменяться. Принимая разницу значений, может быть получено очень четкое показание начального определения биомаркера. Полученные в результате различные значения могут быть отображены, как проиллюстрировано на Фигуре 23 и, дополнительно, могут быть скорректированы для смещения способом, обсуждавшимся выше.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к катетеру, в частности катетеру для сбора множества образцов изнутри кровеносного сосуда по его длине, и к соответствующим способам, в частности способу создания профиля данных для одного или более биомаркеров, выделяемых из стенки кровеносного сосуда, способу профилирования длины кровеносного сосуда для определения патологического или физиологического состояния стенки кровеносного сосуда, и способу взятия пробы крови in vivo из кровеносного сосуда. Катетер включает в себя вытянутый центральный корпус, по меньшей мере, одну собирающая область, ограниченную вдоль вытянутого центрального корпуса для сбора образцов в центральной области кровеносного сосуда, и по меньшей мере, один смеситель, предоставленный радиально снаружи вытянутого центрального корпуса. Указанный корпус выполнен с возможностью введения в кровеносный сосуд и расположения вдоль него. По меньшей мере, один смеситель проходит по окружности вокруг указанного корпуса по существу во всех радиальных направлениях. Смеситель выполнен с возможностью служить препятствием для потока крови вдоль кровеносного сосуда, чтобы создавать поток крови из пограничного со стенкой кровеносного сосуда слоя по всей периферии кровеносного сосуда в указанный корпус для того, чтобы обеспечить возможность указанной, по меньшей мере, одной собирающей области собирать образцы из пограничного слоя. Изобретения обеспечивают улучшение непротиворечивости результатов и получение более тесной корреляции между фактическими положениями источников биомаркеров и положениями, в которых такие биомаркеры изначально отбирают. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 25 ил., 1 табл.

1. Катетер (10) для взятия множества образцов изнутри кровеносного сосуда (2) по его длине, причем катетер включает:
вытянутый центральный корпус (12, 42, 52, 122, 164), выполненный с возможностью введения в кровеносный сосуд (2) и расположения вдоль него;
по меньшей мере, одну собирающая область (14), ограниченную вдоль вытянутого центрального корпуса (12) для сбора образцов в центральной области кровеносного сосуда; и
по меньшей мере, один смеситель (18, 28, 38, 44-47, 54-57, 124, 125), предоставленный радиально снаружи вытянутого центрального корпуса (12) и проходящий по окружности вокруг вытянутого центрального корпуса, по существу, во всех радиальных направлениях, выполненный с возможностью служить препятствием для потока крови вдоль кровеносного сосуда (2), чтобы создавать поток крови из пограничного со стенкой кровеносного сосуда (2) слоя по всей периферии кровеносного сосуда в вытянутый центральный корпус (12) для того, чтобы обеспечить возможность указанной, по меньшей мере, одной собирающей области (14) собирать образцы из пограничного слоя.

2. Катетер по п.1, в котором указанный, по меньшей мере, один смеситель (18) представляет собой статический смеситель.

3. Катетер по п.1, в котором указанный, по меньшей мере, один смеситель (18) может быть развернут из неактивного состояния, в котором указанный, по меньшей мере, один смеситель расположен рядом с вытянутым центральным корпусом (12) для введения в кровеносный сосуд (2), в активное состояние, в котором указанный, по меньшей мере, один смеситель (18) находится дальше от вытянутого центрального корпуса (12) для того, чтобы служить препятствием для пограничного слоя кровеносного сосуда (2).

4. Катетер по п.1, в котором указанный, по меньшей мере, один смеситель содержит соответствующее множество смесительных элементов (18, 28, 38, 44-47, 54-57, 124, 125), проходящих радиально от вытянутого центрального корпуса (12).

5. Катетер по п.4, в котором каждый смесительный элемент (124, 125) шарнирно прикреплен к вытянутому центральному корпусу (122) для того, чтобы поворачиваться в продольном направлении вытянутого центрального корпуса и в направлении и в сторону от вытянутого центрального корпуса.

6. Катетер по п.4, в котором каждый смесительный элемент имеет форму лопатки (132), проходящей в радиальном и касательном направлениях по отношению к вытянутому центральному корпусу (122).

7. Катетер по п.4, в котором смесительные элементы (54-57, 124, 125) расположены в следующих одно за другим положениях вдоль вытянутого центрального корпуса (52, 122) и с соответствующими следующими один за другим углами вокруг вытянутого центрального корпуса.

8. Катетер по п.7, в котором относительный угол вокруг вытянутого центрального корпуса между смесительными элементами (124а, 124b, 125а, 125b) в соседних положениях вдоль вытянутого центрального корпуса (122) составляет, по существу, 90°.

9. Катетер по п.7, в котором смесительные элементы (124а, 124b, 125а, 125b) расположены попарно (124, 125), причем каждая пара смесительных элементов расположена в соответствующем положении вдоль вытянутого центрального корпуса (122), при этом отдельные смесительные элементы из пары смесительных элементов находятся на противоположных соответствующих сторонах вытянутого центрального корпуса.

10. Катетер по п.9, в котором указанный, по меньшей мере, один смеситель включает в себя, по меньшей мере, две пары смесительных элементов(124, 125).

11. Катетер по п.7, в котором смесительные элементы разнесены и имеют такую форму, что, когда смесительные элементы (124а, 124b, 125а, 125b) в соседних положениях вдоль вытянутого центрального корпуса (122) отклоняются для того, чтобы находиться, по существу, параллельно наружной поверхности вытянутого центрального корпуса, смесительные элементы в соседних положениях, по существу, не перекрываются.

12. Катетер по п.1, в котором указанная, по меньшей мере, одна собирающая область (14) включает в себя, по меньшей мере, один собирающий порт (16, 166), локализованный в соответствующем положении вдоль вытянутого центрального корпуса (12, 164), для сбора соответствующего образца в этом положении.

13. Катетер по п.12, в котором вытянутый центральный корпус (164) включает в себя, по меньшей мере, одну полость (160), проходящую внутри вдоль вытянутого центрального корпуса, связывающая с указанным, по меньшей мере, одним собирающим портом (16, 166).

14. Катетер по п.13, в котором вытянутый центральный корпус включает в себя множество полостей (160), проходящих внутри вдоль вытянутого центрального корпуса, связывающих с соответствующими собирающими портами (16,166).

15. Катетер по п.12, в котором в указанной, по меньшей мере, одной собирающей области, вытянутый центральный корпус (164) включает в себя наружную стенку (170), имеющую обращенную наружу поверхность и обращенную внутрь поверхность, и внутренний корпус, в котором ограничен указанный, по меньшей мере, один собирающий порт (166), при этом обращенная внутрь поверхность наружной стенки (170) и внутренний корпус ограничивают кольцевую щель между ними, а сквозь наружную стенку между обращенной внутрь поверхностью и обращенной наружу поверхностью определена кольцевая группа сквозных отверстий (174), так что кольцевая щель образует коллектор (172), снабжающий указанный, по меньшей мере, один собирающий порт (166) из множества радиальных направлений.

16. Катетер по п.1, включающий в себя множество смесителей (18), расположенных по длине центрального корпуса (12), в котором собирающие области (16) ограничены между указанными смесителями.

17. Катетер по п.16, в котором собирающая область (16) ограничена на одном конце катетера (10) для того, чтобы при использовании находиться перед любым смесителем (18).

18. Катетер (120) по п.1, дополнительно содержащий рукав, внутри которого могут быть размещены вытянутый центральный корпус (122) и указанный, по меньшей мере, один смеситель (124,125), причем рукав является выдвижным для того, чтобы открывать указанный, по меньшей мере, один смеситель и указанную, по меньшей мере, одну собирающую область (16).

19. Способ создания профиля данных для одного или более биомаркеров, выделяемых из стенки кровеносного сосуда (2), с использованием катетера по любому из пп.1-18, причем данный способ включает анализ множества образцов крови из кровотока, которые были перемешаны, по существу, поперек радиальной протяженности кровеносного сосуда (2) для включения крови, присутствующей в пограничном слое в стенке кровеносного сосуда, причем образцы крови берут в соответствующих местоположениях по длине кровеносного сосуда, при этом анализ включает стадии:
измерения уровня концентрации биомаркера в каждом образце крови;
определения первого поправочного коэффициента концентрации для каждого соответствующего образца крови для корректировки различий в объеме образцов и разбавления между различными образцами крови;
определения второго поправочного коэффициента концентрации для корректировки измеренного фонового уровня концентрации для биомаркера, присутствующего в системном кровообращении в кровотоке;
применения для каждого образца крови, соответствующего первого и второго поправочного коэффициента концентрации к измеренному уровню концентрации биомаркера в каждом образце крови для определения скорректированного уровня концентрации биомаркера; и
создания профиля данных скорректированных уровней концентрации для биомаркера по длине кровеносного сосуда.

20. Способ по п.19, включающий стадию анализа, по меньшей мере, одного образца крови, собранного из вышерасположенного местоположения для определения второго поправочного коэффициента, подлежащего применению к измеренным уровням концентрации биомаркера.

21. Способ по п.19 или 20, в котором образцы крови анализируют для измерения концентрации контрольной точки в системном кровообращении в кровотоке, имеющем известную или измеренную концентрацию, посредством чего расчитывают соответствующий первый поправочный коэффициент для каждого образца крови для корректировки различий между измеренной концентрацией контрольной точки в образце крови и измеренной концентрацией в системном кровообращении.

22. Способ профилирования длины кровеносного сосуда для определения патологического состояния или физиологического состояния стенки кровеносного сосуда с использованием катетера по любому из пп.1-18, включающий стадии:
введения в кровеносный сосуд гибкого сосудистого катетера, имеющего секцию корпуса, снабженную множеством собирающих кровь портов, для сбора образцов по длине кровеносного сосуда;
развертывания, по меньшей мере, одного смесителя радиально снаружи корпуса катетера, причем смеситель перемешивает за счет этого кровь, по существу, поперек радиальной протяженности кровеносного сосуда для включения крови, присутствующей в пограничном слое на стенке кровеносного сосуда;
сбора крови в собирающих кровь портах после указанного, по меньшей мере, одного смесителя;
анализа крови, собранной с помощью собирающих кровь портов катетера для определения профиля данных уровней концентрации одного или более биомаркеров по длине кровеносного сосуда.

23. Способ взятия пробы крови in vivo из кровеносного сосуда с использованием катетера по любому из пп.1-18, включающий стадии:
введения в кровеносный сосуд гибкого катетера, имеющего секцию корпуса, снабженную множеством собирающих кровь портов для сбора образцов по длине катетера;
развертывания, по меньшей мере, одного смесителя радиально снаружи корпуса катетера, причем смеситель перемешивает за счет этого кровь, текущую в кровеносном сосуде, по существу, поперек радиальной протяженности кровеносного сосуда; и
сбора крови в одном или более собирающих кровь портах, расположенных после смесителя для последующего анализа.