ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЙ ПРЕПАРАТ С РЕОЛОГИЧЕСКИМИ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ: СОСТАВ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/718 A61K31/765 A61P7/08 

Изобретение относится к медико-биологической промышленности и касается плазмозамещающего состава на основе поверхностно-активного вещества и гемодинамического агента и его применения в качестве реологического и гемодинамического средства, предназначенного для использования при кровопотере и лечения различных заболеваний.

В настоящее время нашли весьма широкое применение в быту, в фармации и медицине разнообразные поверхностно-активные вещества (ПАВ). Среди них выделяются своими возможностями по перспективному применению в медицине неионогенные ПАВ (НПАВ), так как обладают самой низкой среди ПАВ токсичностью. Наибольший интерес представляет применение НПАВ для медицинских целей. Среди НПАВ особый интерес представляют проксанолы и среди них проксанол-268.

Как известно, проксанолы являются синтетическим соединением. Это блок-сополимер оксида этилена и оксида пропилена. Свойства проксанолов достаточно подробно описаны в литературе [Шенфельд Н., 1982]. Неионогенные поверхностно-активные вещества имеют низкую токсичность. Поэтому в медицине они вначале нашли применение как стабилизаторы эмульсий медико-биологического назначения. Было установлено, что при определенной мол. массе и соотношении гидрофильного и гидрофобного блоков, равном 20/80, проксанолы хорошо растворяются в воде и отлично стабилизируют различные эмульсии.

Выбор проксанолов для целей внутривенного введения и, в частности, в составе перфторуглеродных эмульсий описаны в работе [Э.Ф.Илларионов, Е.И.Маевский, Ю.Э.Кирш и др. Сб-к: Фторуглеродные газопереносящие среды. Пущино, 1984, с.73-78]. Применение проксанолов в составе перфторуглеродных эмульсий хорошо известно, описано в многочисленных публикациях и может являться темой для отдельного исследования.

Зарубежным аналогом проксанолов является Плюроник F-68 (Pluronic F-68).

Хорошо известно применение плюроника F-68 для лечения жировой эмболии [Adams J.E., Owens G. et al. Surg. Forum. - 1959. - Vol.10. - p.585]. Раствор плюроника F-68 при внутривенном введении понижает поверхностное натяжение плазмы крови, улучшает микроциркуляцию, повышает артериальное давление и диурез. Взаимодействуя с клеточными мембранами, плюроник F-68 предотвращал агрегацию клеток крови [Hymes A.C., Safavian M.H., Gunter Т.J. surg. Res. - 1971. - Vol.11. - p.191-197]. Взаимодействуя с клеточными мембранами, плюроник F-68 повышал осмотическую резистентность эритроцитов [Janoff A.S., Mazovon D.L. et al. Amer.J.Hemat. - 1981. - Vol.10. - p.171-179]. Плюроник F-68 поддерживает незначительно онкотическое давление плазмы крови [Hymes A.C., Safavian M.H. et al. J. thorac. cardiovasc. Surg. - 1968. - Vol.56. - p.16-22]. Раствор плюроника F-68 при внутривенном введении заметно уменьшает вязкость крови без изменения гематокрита, улучшает микроциркуляцию. Описано также применение плюроника F-68 в качестве добавки в состав перфузионных сред, где ПАВ значительно продлевало время успешной перфузии изолированных органов. Взаимодействуя с клеточными мембранами, плюроник F-68 предотвращал агрегацию клеток крови [Paton B.S., Grover F.L. et al. Organ Perfusion and Preservation. Ed. J.C.Norman. - New York, 1968]. Защитные антигемолитические свойства структурированного водой примембранного пространства: с увеличением количества адсорбированного проксанола и ростом в связи с этим структурного барьера, препятствующего проникновению гемолитика, повышается защитный эффект, уменьшая, таким образом, распад эритроцитов. При больших концентрациях проксанола и в случае многослойной адсорбции полиоксиэтиленовые цепи начинают переплетаться между собой и согласно данным, приведенным в работе К.Трингера, выдавливают связанную воду, значительно уменьшая, таким образом, гидратацию адсорбированного слоя и изолируя клетки от внешних воздействий [Трингер К.С. Состояние и роль воды в биологических объектах. М., 1967, с.143-150]. Впервые о возможности применения НПАВ и проксанолов, в частности, для заживления ран сообщил М.С.Мударов [Мударов М.С.Стимуляция заживления асептических послеоперационных ран. Автореферат дисс.канд. М., 1976].

Применение неионогенных ПАВ в медицинских и косметических целях

Известны патенты РФ, в которых проксанол используется как средство, стимулирующее репаративные процессы, и как биологически активный компонент для косметологии, стимулирующий процессы обмена веществ в покровных тканях. Это патент РФ №2026072, МКИ А61К 31/745, приоритет от 31.01.92 г. "Средство для стимуляции репаративных процессов" (Оксинойд О.Э., Сидляров Д.П., Захаров В.В., Николаев А.В., Ахсянов У.У., Литвиненко Ю.А., Краснопольский Ю.М., Темиров Ю.П.), заявитель и патентообладатель АО "Низар", опубл. 10.01.95 г., бюл. №1. Целью изобретения является ускорение репаративных процессов в ране. Цель достигается применением блок-сополимера оксида этилена и оксида пропилена. Представленные результаты показывают, что 20%-ный водный раствор блок-сополимера обладает наиболее выраженным, стимулирующим репарационные процессы эффектом, а снижение или увеличение концентрации блок-сополимера сопровождается уменьшением этого эффекта. В случае использования 10-30%-ных растворов процессы очищения ран, образования грануляционных тканей, появления краевой эпителизации протекали более активно, чем в контроле, без выраженных воспалительных реакций нагноения. Предлагаемый в качестве стимулятора блок-сополимер оксида этилена и оксида пропилена не является индивидуальным веществом и представляет собой смесь полимеров различной молекулярной массы, что зависит от условий полимеризации. Однако при соблюдении стандартных условий полимеризации достигаются воспроизводимые характеристики продукта. Практически наиболее удобно использовать блок-сополимер, обладающий молекулярной массой 3-25 кД и соотношением по массе оксипропиленовой и оксиэтиленовой частей 20/80, т.е. с теми характеристиками, которым отвечает этот продукт, выпускаемый промышленностью.

В результате патентного поиска был выявлен патент РФ №2063223, МКИ А61К 31/075, 31/23, "Способ иммуностимуляции в эксперименте", опубл. 10.07.96 г., бюл. №19. Изобретение относится к медицине, а именно иммунологии. Предлагаемые средства СТЕАРОКС-920 и ОС-20 (неионогенные ПАВ) позволяют стимулировать иммунную систему, супрессированную змеиными ядами или другими зоотоксинами. Это позволяет рекомендовать их как средства для корригирования показателей иммунного статуса лиц, подвергшихся укусам змей, каракурта, скорпиона и т.д. Вышеназванные НПАВ не являются проксанолами (СТЕАРОКС-920 - полиэтиленгликоль моностеарат, а ОС-20 - моноалкиловый эфир полиэтиленгликоля), однако известно, что проксанолы также воздействуют на иммунную систему. Поэтому нельзя исключить возможность их применения в качестве иммуностимуляторов при супрессированной змеиными ядами и другими зоотоксинами иммунной системе.

В патенте РФ №2033789, МКИ А61К 7/00, 31/765, приоритет от 20.07.92 г. "Биологически активное вещество косметических средств, стимулирующее процессы обмена веществ в покровных тканях" (Оксинойд О.Э., Сидляров Д.П., Захаров В.В.), заявитель и патентообладатель АО "Низар", опубл. 30.04.95 г., бюл. №12, предлагается использовать проксанолы для использования в косметологии, с целью стимулирования процессов обмена веществ в покровных тканях.

Возможность и целесообразность применения блок-сополимера оксида этилена и оксида пропилена в составе косметических средств основана, в частности, на его способности улучшать процессы микроциркуляции крови в подкожной клетчатке и положительно влиять на обменные процессы в ней, что, в частности, подтверждается экспериментальными сведениями, приводимыми в патенте. Экспериментальные данные показывают, что эффект воздействия блок-сополимера оксида этилена и оксида пропилена на течение репаративных процессов более благоприятен, чем эффект облепихового масла: сополимер в большей степени стимулирует синтез оксипролина - предшественника коллагена и практически не отличается от облепихового масла по влиянию на биосинтез нуклеиновых кислот. Блок-сополимер оксида этилена и оксида пропилена проявил более высокую ранозаживляющую активность, чем метилурацил, солкосерил, коллагеновая губка, облепиховое масло. Кроме того, это соединение способствует регенерации не только глубоко пораженных тканей (травматические раны, ожоги и пр.), но и предотвращает развитие некротических процессов. При приготовлении косметических средств на водной основе количество блок-сополимера, достаточное для проявления его биологической активности, составляет 10-20%, а для проявления биологической активности в составе косметических средств на жировой основе - 20-30%. Известно, например, что оксиполипропиленовая часть придает блок-сополимеру гидрофобные свойства, и такие сополимеры предпочтительнее использовать в косметических средствах на жировой основе, а оксиполиэтиленовая часть придает блок-сополимеру гидрофильные свойства, и такие сополимеры предпочтительнее использовать в косметических препаратах на водной основе.

В патенте РФ №2033163, МКИ А61К 33/16, 7/00, приоритет от 20.07.92 г. "Средство, стимулирующее ранозаживление и/или улучшающее обмен веществ в покровных тканях" (Оксинойд О.Э., Сидляров Д.П., Захаров В.В.), заявитель и патентообладатель АО "Низар", опубл. 20.04.95 г., бюл. №11, проксанол применяется совместно с перфторуглеродами (ПФС), где выполняет роль и стабилизатора эмульсии ПФС. Изобретение относится к медицине и косметологии. Цель изобретения - расширить ассортимент лекарственных и косметических средств, обладающих ранозаживляющими и улучшающими обмен веществ свойствами. Блок-сополимер оксида этилена и оксида пропилена оказывает ранозаживляющий эффект в первой фазе раневого процесса за счет локального улучшения микроциркуляции в тканях, прилежащих к очагу повреждения, а также за счет непосредственной биостимуляции активности, усиливающей регенерацию тканей.

Известен также патент РФ №2020934, МКИ А61К 31/18, 31/045, 31/425, приоритет от 01.03.91 г. "Средство для лечения инфицированных ран" (Ляпунов Н.А., Калиниченко Н.Ф., Блатун Л.А., Башура Г.С., Малякова Н.Ф., Осолодченко Т.П., Георгиевский В.П., Хованская Н.П., Павлова В.В., Кошелев Ю.А., Фадейкина А.Г., Старобинец З.Г.), опубл. 15.10.94 г., бюл. №19. Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии. Для повышения антибактериальной активности и расширения спектра антибактериального действия антибактериальное средство содержит стрептоцид и нитазол, продукт конденсации окисей пропилена и этилена мол. м. 13000 (проксанол-268), 1,2-пропиленгликоль (ПЭО-400) при следующем соотношении компонентов, мас.%: стрептоцид 2-6; нитазол 1-3; проксанол-268, 20-30; 1,2-пропиленгликоль 37,5-42,7; ПЭО-400 18,0-37,5.

К этой группе относится и патент ЕР №0431884, МКИ А61K 31/77 от 12.06.91 г., Bull.91/24, "Non-toxic wound cleansing compositions" ("Нетоксичные дезинфицирующие раны композиции"), в котором описаны водные дезинфицирующие раны композиции, содержащие по крайней мере один неионогенный этиленоксидный/пропиленоксидный блок-сополимер и по крайней мере один электролит, и применение их для дезинфекции и/или лечения ран нетоксичным способом. В примерах были использованы Pluronic F-68, Pluronic 104, Pluronic L-64, Pluracare 10R-5, Tetronic 304, Tetronic 904, Tetronic 59R-4 и др.

Очень интересным нам представляется патент ЕР №0305470, МКИ А61K 31/77 от 11.11.92 г., Bull.92/46, "Anti-infective compounds and method of use ("Антиинфекционные компаунды и метод применения"), в котором предлагается применение неионогенных блок-сополимеров для изготовления фармацевтических композиций, вводимых в организм для уничтожения и подавления в росте бактерий и вирусов, вызванных инфекцией.

Патент РСТ WO 93/03738, МКИ А61K 31/745, 31/08, 04.03.93 г. "Method for treating vascular obstructions caused by abnormal cells" ("Метод лечения сосудистых препятствий, вызванных ненормальными клетками") описывает метод, который обеспечивает лечение ишемии, проистекающей от микрососудистого риска, вызванного ненормальными клетками в кровотоке, которые часто являются результатом осложнений малярии и лейкемии. Метод особенно полезен при лечении церебральной малярии. Метод заключается во введении животному или человеку с микрососудистым риском терапевтически эффективного количества поверхностно-активного сополимера.

Патент РСТ WO 92/19250, МКИ А61K 31/745, 12.11.92 г. "Method for treating hypothermia" ("Метод лечения гипотермии") дает описание метода, который обеспечивает лечение гипотермии и предохранение человека или животного от гипотермии. Это изобретение относится к методам предохранения человека или животного от повреждений во время гипотермии, аналогичной той, которая возникает при обводной хирургии. Поверхностно-активным сополимером может быть продукт конденсации оксида этилена и оксида пропилена.

Очень интересным и важным является статья S.M.Moghini, I.S.Muir, L.Illum, S.S.Davis and V.Kolb-Bachofen "Coating particles with a block co-polymer (poloxamine-908) suppresses opsonization but permits the activity of dysopsonins in the serum", Biochimica et Biophysica Acta, 1179 (1993) 157-165. В этой статье описано взаимодействие микросфер, непокрытых и покрытых оболочкой из блок-сополимера Poloxamine-908, с иммунной системой. Поверхности полистериновых микросфер (60 нм в диаметре) и коллоидные золотые частицы (17 нм в диаметре) были покрыты блок-сополимером полиоксиэтилена (ПОЭ) и полиоксипропилена (ПОП) - полоксамин-908. Полимер адсорбировался к микросферам строго через свои гидрофобные ПОП сегменты. Это оставило ПОЭ цепи в мобильном состоянии, так как они направлены наружу от поверхности и, таким образом, обеспечивают стабильность суспензии частиц от спрессовывающей агрегации. Была произведена сравнительная оценка очистки крови и биораспределения непокрытых и покрытых полоксамином-908 полистериновых меченых микросфер через 1 час после внутривенного введения крысам. Полоксаминовое покрытие значительно уменьшило аккумуляцию печенью микросфер и держало их в системной циркуляции. Это наблюдение было затем подтверждено электронной микроскопией, продемонстрировавшей, что Купфферовские клетки были отягощены непокрытым латексом, но лишь немногие частицы, покрытые полоксамином-908, были поглощены. Взаимодействие покрытых и непокрытых полоксамином частиц золота со свежеизолированными синусоидальными клетками печени крыс было исследовано с помощью электронного микроскопа. Накопление в Купфферовских клетках частиц золота после опсонизации с помощью (autologous) плазмы было в соответствии с предшествующим наблюдением, где доминатным опсонизационным активатором был иденфицирован как фибронектин. В противоположность этому, покрытие частиц золота полоксамином-908 перед опсонизацией плазмой предохраняло от адсорбции фибронектина на их поверхности. Таким образом, было продемонстрировано, что органоспецифические рецепторы, активные опсонины и дезопсонины плазмы регулируют вывод in vivo некоторых материалов из циркуляции. Покрытие полоксамином-908 модулирует вывод частиц, эффективно блокируя опсонизацию, но все же позволяя дисопсонизацию.

В связи с вопросом взаимодействия проксанолов на иммунную систему следует процитировать статью Dale E.Hammerschmidt, Gregory M.Vercellotti "Limitation of Complement Activation by Perfluorocarbon Emulsions: superiority of Lecithin-Emulsified Preparations" Biomat., Art. Cells, Art. Org., 16 (1-3), 431-438 (1988), в которой показано, что введение эмульсий ПФС, стабилизированных проксанолами (Pluronic F-68), вызывает активацию комплемента. Эмульсии на основе перфторадамантана, изготовленные с помощью высокоочищенного лецитина в качестве эмульгатора, вызывали существенно меньшую активацию комплемента, чем соответствующие эмульсии, изготовленные с помощью Pluronic F-68 в качестве эмульгатора. Технология эмульгирования, по-видимому, не играет роли. Эмульсия перфторадамантана, изготовленная с Pluronic F-68 в качестве эмульгатора, активирует систему комплемента в три раза выше, чем такая же эмульсия, изготовленная с помощью лецитина. Было также установлено, что при совместном применении в качестве эмульгатора смеси Pluronic F-68 и лецитина последний не предохраняет от активации комплемента независимо от последовательности введения в состав эмульсии.

Таким образом, выявлены следующие направления применения проксанолов в медицинских целях:

- для предотвращения и лечения жировой эмболии;

- для улучшения микроциркуляции (уменьшение вязкости крови без изменения гематокрита, понижение поверхностного натяжения плазмы крови);

- для предотвращения агрегации клеток крови (агрегации тромбоцитов, гемолиза эритроцитов);

- для повышения осмотической резистентности эритроцитов;

- для повышения артериального давления и диуреза;

- для трансплантации в качестве добавки в состав перфузионных сред для продления времени успешной перфузии изолированных органов;

- для лечения в травматологии мозга в качестве добавки в состав перфузионных сред;

- для стимуляции заживления асептических послеоперационных ран;

- для стимуляции процессов обмена веществ в покровных тканях (стимуляция репаративных процессов);

- в качестве биологически активного вещества косметических средств, стимулирующего процессы обмена веществ в покровных тканях (улучшение процессов микроциркуляции крови в подкожной клетчатке и положительное влияние на обменные процессы в ней);

- в качестве основы антибактериального вещества;

- для лечения сосудистых препятствий, вызванных патологическими клетками в кровотоке;

- для предохранения и лечения от повреждений во время гипотермии;

- в качестве средств, воздействующих на иммунную систему;

- в качестве антиинфекционной композиции, вводимой в организм для уничтожения и подавления в росте бактерий и вирусов, вызванных инфекцией;

- в качестве нетоксичной дезинфицирующей раны композиции;

- установлены противоопухолевые свойства проксанолов;

- установлены тромболитические свойства проксанолов;

- в качестве эмульгатора для стабилизации жировых и перфторуглеродных эмульсий;

- в качестве биологически активной составной части перфторуглеродных эмульсий (кровезамещающие, перфузионные и кардиоплегические составы).

Наиболее близким к предложенному является патент ЕР №0498470, МКИ А61K 31/77, 37/54, 12.08.92 г., Bull.92/33. "An inject able pharmaceutical composition for the protection of tissue damaged by ischemia" ("Фармацевтическая композиция, вводимая в организм для предохранения от повреждений, вызванных ишемией"), в котором описывается применение поверхностно-активных сополимеров как основного компонента препарата для создания фармацевтической композиции, вводимой внутривенно в организм для предохранения тканей от повреждений, вызванных ишемией.

Однако главным недостатком прототипа является невозможность введения в кровеносное русло большого количества водорастворенного поверхностно-активного вещества, в связи с отсутствием в его составе гемодинамического агента, удерживающего воду в кровеносном русле и препятствующему отеку ткани. В качестве гемодинамического агента могут выступать такие вещества, как альбумин, плазма, декстраны. Этот серьезнейший недостаток уменьшает эффективность применения прототипа, в связи с развитием отека и последующим тяжелым осложнением, особенно при большой кровопотере и соответственно высокой потребности введения проксанольного препарата.

Целью настоящего изобретения является создание плазмозамещающего средства на основе поверхностно-активного вещества - блок-сополимера окиси этилена и пропилена, оказывающего реологические и гемодинамические действия и проявляющего при этом комплекс благоприятных действий, свойственных проксанолам, способного вводиться внутривенно в большом объеме и не оказывать при этом негативных действий.

Поставленная цель достигается тем, что плазмозамещающее средство для медико-биологических целей, включающее поверхностно-активное вещество, согласно изобретению содержит: смесь на основе блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гемодинамического агента гидроксиэтилкрахмала в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и физиологически приемлемый электролитный раствор.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что содержание блок-сополимера окиси этилена и пропилена составляет от 0,1% до 40%.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что содержание гидроксиэтилкрахмала составляет от 1% до 20%.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используется блок-сополимер окиси этилена и пропилена с молекулярной массой 1-20 кД.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что в качестве гемодинамического агента используется гидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 40-200 кД.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемого электролитного раствора используются растворы: натрия хлорида, калия хлорида, натрия фосфата, натрия гидрокарбоната.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что электролитный раствор содержит: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Состав плазмозамещающего средства, отличающийся тем, что в предпочтительном первом варианте содержится: 4% блок-сополимер окиси этилена и пропилена с молекулярной массой 13 кД, 6% гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 200 кД, натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Средство на основе состава из блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала с физиологически приемлемым электролитным раствором, отличающееся тем, что предназначено для использования в качестве синтетического плазмозамещающего средства с реологическим и гемодинамическим действием, в качестве инфузионного, перфузионного, дезинфекционного, парентерального, иммунотропного, кардиопротекторного и косметического средства и средства для лечения различных заболеваний, также может использоваться в качестве наружного средства для косметических и лечебной мазей или кремов для ран, язв, других наружных заболеваний.

Средство на основе состава из блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала с физиологически приемлемым электролитным раствором, отличающееся тем, что может использоваться для внутривенного, внутриартериального, перорального, внутриполостного применения и перед употреблением может разводиться любым совместимым раствором или составом, также совместимым противовирусным, противобактериальным, противогрибковым составом или коллоидным серебром, или иной средой.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства на основе блок-сополимер окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала имеет широкий диапазон различных физико-химических и медико-биологических свойств за счет входящих в состав активных компонентов.

Гидроксиэтилкрахмал (оксиэтилкрахмал) - коллоидный раствор, обладающий высоким коллоидно-осмотическим давлением и способный связывать и удерживать воду. Гидроксиэтилированный крахмал - высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы. Источником получения ГЭК служит нативный крахмал (аминопектин), который подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой, а также гидроксиэтилированию, при котором свободные гидроксильные группы остатков глюкозы замещаются гидроксиэтиловыми группами. За счет способности связывать и удерживать воду гидроксиэтилкрахмал обладает способностью увеличивать объем циркулирующей крови на 85-100% от введенного объема (плазмозамещающее действие устойчиво сохраняется в течение 4-6 ч). Гидроксиэтилкрахмал восстанавливает нарушенную гемодинамику, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови (за счет снижения показателя гематокрита), уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов. Сходство структуры гидроксиэтилкрахмала со структурой гликогена объясняет высокий уровень переносимости и практическое отсутствие побочных реакций.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства на основе блок-сополимер окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала может использоваться в качестве синтетических плазмозамещающих средств с усиленными реологическими и гемодинамическими свойствами и вводится в больших объемах без осложнений, связанных с отеками тканей и органов.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства на основе блок-сополимер окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала может использоваться в качестве препарата, улучшающего микроциркуляцию, восстанавливающего нарушенную гемодинамику, уменьшающего вязкость плазмы, снижающего агрегацию тромбоцитов и препятствующего агрегации эритроцитов.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства на основе блок-сополимер окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала может использоваться в качестве синтетических плазмозамещающих средств: для предотвращения и лечения жировой эмболии; для стимуляции заживления асептических послеоперационных ран и стимуляции репаративных процессов; для лечения сосудистых патологий; в качестве состава, воздействующего на иммунную систему.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства на основе блок-сополимер окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала может использоваться в качестве синтетических плазмозамещающих средств с противоопухолевыми и тромболитическими свойствами.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства может использоваться в качестве синтетического перфузионного дезинфекционного, парентерального, иммунотропного, кардиопротекторного средства.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства может использоваться для наружного применения в качестве основы водорастворимых лечебных мазей или кремов для нанесения, орошения, смачивания долго незаживляющих ран, язв, других наружных заболеваний.

Предлагаемый состав плазмозамещающего средства может использоваться для наружного применения в качестве основы косметических водорастворимых мазей или кремов для ухода за кожей.

Таким образом, все представленные положительные факторы плазмозамещающего средства на основе блок-сополимер окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала способствуют более эффективному и безопасному использованию проксанольных препаратов и расширяют области их применения.

Подробное описание изобретения

Получение состава

Пример 1. Получение плазмозамещающего состава 1% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 1% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 2 грамма блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 2 грамма гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 1% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 1% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать в качестве плазмозамещающего средства с реологическими и гемодинамическими свойствами при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 2. Получение плазмозамещающего состава 2% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 2% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 4 грамма блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 4 грамма гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 2% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 2% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать в качестве плазмозамещающего средства с реологическими и гемодинамическими свойствами при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 3. Получение плазмозамещающего состава 4% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 4% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 8 грамм блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 8 грамм гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 4% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 4% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать в качестве плазмозамещающего средства с реологическими и гемодинамическими свойствами при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 4. Получение плазмозамещающего состава 4% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 6% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 8 грамм блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 12 грамм гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 4% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 6% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать в качестве плазмозамещающего средства с реологическими и гемодинамическими свойствами при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 5. Получение плазмозамещающего состава 10% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 10% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 20 грамм блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 20 грамм гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 10% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 10% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать в качестве перфузионного, дезинфекционного, парентерального, иммунотропного, кардиопротекторного средства.

Пример 6. Получение плазмозамещающего состава 14% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 12% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 28 грамм блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 24 грамма гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 14% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 12% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать для наружного применения в качестве основы водорастворимых лечебных мазей или кремов для нанесения, орошения, смачивания долго незаживляющих ран, язв, других наружных заболеваний.

Пример 7. Получение плазмозамещающего состава 18% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 16% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 36 грамм блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 32 грамма гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 18% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 16% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать для наружного применения в качестве основы косметических водорастворимых мазей или кремов для ухода за кожей.

Пример 8. Получение плазмозамещающего состава 20% блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 20% гидроксиэтилкрахмала.

В 100 мл апирогенной воды растворяют 40 грамм блок-сополимера окиси этилена и пропилена и 40 грамм гидроксиэтилкрахмала. После этого в полученный концентрированный раствор активных ингредиентов добавляют дважды концентрированный электролитный раствор.

Конечная рецептура (лекарственная форма) плазмозамещающего препарата имела следующий состав: 20% блок-сополимера окиси этилена и пропилена; 20% гидроксиэтилкрахмала; натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

Полученный состав можно использовать для наружного применения в качестве основы водорастворимых лечебных мазей или кремов для нанесения, орошения, смачивания долго незаживающих ран, язв, других наружных заболеваний.

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается плазмозамещающего состава с реологическими и гемодинамическими свойствами на основе блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала и его применения в медицинской и косметической области. Сущность изобретения заключается в создании плазмозамещающего состава с усиленными реологическими и гемодинамическими свойствами из смеси двух активных ингредиентов: поверхностно-активного вещества - проксанола - блок-сополимера окиси этилена и пропилена с молекулярной массой от 1 до 20 кД и гемодинамического агента - гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой от 40 до 200 кД в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно, с приемлемым электролитным раствором. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Состав плазмозамещающего средства для медико-биологических целей, включающий поверхностно-активное вещество, согласно изобретению содержит: смесь на основе блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гемодинамического агента гидроксиэтилкрахмала в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно и физиологически приемлемый электролитный раствор.

2. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что содержание блок-сополимера окиси этилена и пропилена составляет от 0,1% до 40%.

3. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что содержание гидроксиэтилкрахмала составляет от 1% до 20%.

4. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используется блок-сополимер окиси этилена и пропилена с молекулярной массой 1-20 кД.

5. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что в качестве гемодинамического агента используется гидроксиэтилкрахмал с молекулярной массой 40-200 кД.

6. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемого электролитного раствора используются: натрия хлорид, калия хлорид, натрия фосфат, натрия гидрокарбонат.

7. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что электролитный раствор содержит: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

8. Состав плазмозамещающего средства по п.1, отличающийся тем, что в предпочтительном первом варианте содержится: 4% блок-сополимера окиси этилена и пропилена с молекулярной массой 13 кД, 6% гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 200 кД, натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л.

9. Средство на основе состава по п.1 из блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала с физиологически приемлемым электролитным раствором, отличающееся тем, что предназначено для использования в качестве синтетического плазмозамещающего средства с реологическим и гемодинамическим действием, в качестве инфузионного, перфузионного, дезинфекционного, парентерального, иммунотропного, кардиопротекторного и косметического средства и средства для лечения различных заболеваний, также может использоваться в качестве наружного средства для косметических и лечебной мазей или кремов для ран, язв, других наружных заболеваний.

10. Средство на основе состава по п.1 из блок-сополимера окиси этилена и пропилена и гидроксиэтилкрахмала с физиологически приемлемым электролитным раствором по п.9, отличающееся тем, что может использоваться для внутривенного, внутриартериального, перорального, внутриполостного применения и перед употреблением может разводиться любым совместимым раствором или составом, также совместимым противовирусным, противобактериальным, противогрибковым составом или коллоидным серебром, или иной средой.