СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,28-ДИСУЛЬФАТА БЕТУЛИНА Российский патент 2012 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Описание патента на изобретение RU2461561C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.

Дисульфат бетулина - биологически активное вещество, является ингибитором комплемента и представляет большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates". // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498].

Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения дисульфата бетулина, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют бетулин и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.

К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.

Задача изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза дисульфата бетулина.

Технический результат изобретения - улучшение экологичности способа за счет замены токсичных реагентов пиридина и уксусного ангидрида одним менее токсичным реагентом.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 3,28 - дисульфата бетулина сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 50-60°C в течение 3-4 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 15-20°C, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диоксан. К 1,4-диоксану при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры 0-5°C прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс вводят бетулин, смесь нагревают до 50-60°C и перемешивают при этой температуре в течение 3-4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C и при перемешивании выливают в 2-кратный объем 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием. Оставшийся раствор концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают дисульфат бетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составляет 6,2 г (96%).

Структурная формула и состав натриевой соли 3,28-дисульфата бетулина подтверждены с использованием элементного анализа, ИК- и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектре снятом в KBr в области 1221 см-1 наблюдается интенсивная полоса поглощения характерная валентным колебаниям S=O. В ЯМР 1H (CD3OD) спектре 3,28-дисульфата бетулина в области 3,95 м.д. присутствуют сигналы протона при C3 атоме углерода, а в области 4,25 м.д. сигналы двух протонов при C28 атоме углерода, в области 4,72 м.д. и 4,60 м.д. присутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при C29 атоме углерода.

Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре 5°C прибавляют по каплям 2 мл хлорсульфоновой кислоты. После того, как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулина, нагревают колбу на водяной бане до 60°C и поддерживают эту температуру в течение 4-х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 20°C и при перемешивании выливают в стакан, содержащий 100 мл 75%-ного водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Наблюдается выпадение в осадок неорганической соли, ее отделяют фильтрованием, а оставшийся раствор концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают дисульфат бетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составляет 6,2 г (96%).

Похожие патенты RU2461561C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,28-ДИСУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2011
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Соколенко Вильям Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2468031C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,28-ДИСУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2013
  • Левданский Александр Владимирович
  • Полежаева Наталья Ивановна
  • Левданский Владимир Александрович
RU2539297C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,28-ДИСУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2013
  • Левданский Александр Владимирович
  • Васильева Наталья Юрьевна
  • Левданский Владимир Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2520971C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2482125C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2482124C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЦЕТАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2014
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2560710C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ПРОПИОНАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2015
  • Левданский Владимир Александрович
  • Васильева Наталья Юрьевна
  • Левданский Александр Владимирович
  • Скворцова Галина Павловна
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2568643C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-СУЛЬФАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2013
  • Левданский Александр Владимирович
  • Полежаева Наталья Ивановна
  • Левданский Владимир Александрович
RU2540085C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
RU2482123C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2482126C1

Реферат патента 2012 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,28-ДИСУЛЬФАТА БЕТУЛИНА

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 50-60°C в течение 3-4 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 15-20°C, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора. Технический результат изобретения - улучшение экологичности способа за счет замены токсичных реагентов. 1 н.п.ф-лы, 1 пр.

Формула изобретения RU 2 461 561 C1

Способ получения 3,28-дисульфата бетулина формулы:

отличающийся тем, что сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 50-60°C в течение 3-4 ч, затем реакционную смесь охлаждают до 15-20°C, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2461561C1

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕТУЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ КОМПЛЕМЕНТА 2003
  • Каплун А.П.
  • Андия-Правдивый Ю.Э.
  • Буреева С.В.
  • Козлов Л.В.
  • Швец В.И.
RU2243233C1
BUREEVA S
et al
J.Bioorg
and med
Chem
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
ЩИТОВОЙ ДЛЯ ВОДОЕМОВ ЗАТВОР 1922
  • Гебель В.Г.
SU2000A1

RU 2 461 561 C1

Авторы

Левданский Владимир Александрович

Левданский Александр Владимирович

Даты

2012-09-20Публикация

2011-07-28Подача