СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2013 года по МПК C07J53/00 

Описание патента на изобретение RU2482123C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.

Динатриевая соль 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активное вещество, является ингибитором комплемента и представляет большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498].

Известен способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют бетулиновую кислоту и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.

К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.

Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в сульфатировании бетулиновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат бетулиновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С.91-93].

Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии. 3-Сульфат бетулиновой кислоты получен в кислой форме.

Задача изобретения - упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Технический результат изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO3.

Технический результат достигается тем, что в способе получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 3-4 часов с последующей обработкой реакционной смеси 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диоксан. К 1,4-диоксану при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры 5-10°C прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют бетулиновую кислоту, смесь нагревают до 30-50°C и перемешивают при этой температуре в течение 3-4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат бетулиновой кислоты в виде динатриевой соли.

Структурная формула и состав динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждены с использованием элементного анализа. Найдено, %: S 5,74; 5,45; C30H46O6SNa2. Вычислено, %: S 5,52, ПК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С-спектрами.

Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре 5-10°C прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. После того, как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями прибавляют 4,56 г (0,01 моль) бетулиновой кислоты, колбу нагревают на водяной бане до 30°C и поддерживают эту температуру в течение 4-х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя, разбавляют 50-60 мл ацетона, и 3-сульфат бетулиновой кислоты выделяют фильтрованием в виде натриевой соли. Выход продукта составил 5,6 г (97%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать динатриевую соль 3-сульфата бетулиновой кислоты простым экологичным способом. Кроме того, расширен арсенал сульфатирующих реагентов.

Похожие патенты RU2482123C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2482125C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-АЦЕТАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2482124C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2479588C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2013
  • Левданский Александр Владимирович
  • Полежаева Наталья Ивановна
  • Левданский Владимир Александрович
RU2537562C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2482126C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,28-ДИСУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2011
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
RU2461561C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ПРОПИОНАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2015
  • Левданский Владимир Александрович
  • Васильева Наталья Юрьевна
  • Левданский Александр Владимирович
  • Скворцова Галина Павловна
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2568643C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЦЕТАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2012
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
RU2477285C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-СУЛЬФАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2013
  • Левданский Александр Владимирович
  • Полежаева Наталья Ивановна
  • Левданский Владимир Александрович
RU2540085C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЦЕТАТА-28-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНА 2014
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2560710C1

Реферат патента 2013 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ 3-СУЛЬФАТА БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 4-5 часов с последующей обработкой реакционной смеси 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8, и выделением целевого продукта. Технический результат изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO4. 1 пр.

Формула изобретения RU 2 482 123 C1

Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы:

отличающийся тем, что сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 4-5 ч с последующей обработкой реакционной смеси 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2482123C1

Гришковец В.И
Хим
природ, соед
Металлический водоудерживающий щит висячей системы 1922
  • Гебель В.Г.
SU1999A1
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕТУЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ КОМПЛЕМЕНТА 2003
  • Каплун А.П.
  • Андия-Правдивый Ю.Э.
  • Буреева С.В.
  • Козлов Л.В.
  • Швец В.И.
RU2243233C1
Kitajima J
et al
Chem
& Pharm
Bull., v.38, #3, p.714-716
Garhreoht W
J
of Org
Chem
Автоматический сцепной прибор американского типа 1925
  • Д. Виллисон
SU1959A1
Fujioka T
et al
J
of Natural Prod
Прибор для охлаждения жидкостей в зимнее время 1921
  • Вознесенский Н.Н.
SU1994A1

RU 2 482 123 C1

Авторы

Левданский Владимир Александрович

Левданский Александр Владимирович

Даты

2013-05-20Публикация

2012-02-27Подача