СИНЕРГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2012 года по МПК A61K31/137 A61K31/167 A61P25/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фарамакологии, конкретно к синергической комбинации двух анальгетиков центрального действия, флупиртина и трамадола, или их соответствующих фармацевтически приемлемых солей для лечения боли.

Уровень техники

Боль различной этиологии остается важной проблемой для многих пациентов, находящихся в клинических учреждениях.

Лечение острой и хронической боли важно не только для здоровья пациента, но также для предупреждения длительных осложнений и болезненных состояний. Более того, острая боль может быстро перейти в хроническую боль, если ее не лечить. При хронической боли проблема остается, поскольку она часто не поддается лечению. Вредные эффекты и соображения безопасности, связанные со многими анальгетиками, ограничили применение данных агентов и способствовали тому, что боль не поддается лечению. Что касается лекарственных препаратов, которые наиболее часто используют для лечения боли, то анальгетики центрального действия (например, морфин, кодеин) связаны с угнетением дыхания, толерантностью и зависимостью, а наиболее традиционные нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAIDs) дают вредные эффекты в отношении желудочно-кишечного тракта.

Трамадол (транс-(+/-)2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил) циклогексанол) представляет собой анальгетик с двойным механизмом действия, который включает слабые агонистические эффекты в отношении опиоидного µ-рецептора, а также ингибирование повторного всасывания нейромедиатора (например, норадреналина). Трамадол обладает низкой аффинностью к опиоидным рецепторам, а также ингибирует вторичное всасывание норадреналина (NA) и серотонина (5-НТ) в болевых путях центральной нервной системы. Аффинность трамадола к µ-рецепторам ЦНС остается низкой, будучи в 6000 раз ниже, чем у морфина, и в 10 раз ниже, чем у кодеина (см. статьи Raffa et al., J Clin Pharm Ther, 2001, 26:257-64, Raffa et al., J Pharmacol Exp Ther, 1992, 260:275-85, Lee et al., Drugs 1993, 46:313-40). (+)-Трамадол и его метаболит являются селективными агонистами µ-рецепторов (см. Raffa et al. J Pharmacol Exp Ther, 1993, 267:331-40). (-)-Изомер в основном ингибирует повторное всасывание NA. Таким образом, два энантиомера являются комплементарными и синергическими (см. статьи Raffa et al., J Pharmacol Exp Ther, 1993, 267:331-40, Raffa, J Clin Pharm Ther, 2001, 26:257-64). То же относится к фармакодинамически активным основным метаболитам (см. статью Garrido et al., J Pharmacol Exp Ther, 2000, 295:352-9).

Эффективность трамадола показана при лечении острой и хронической боли различной природы (см., например, статьи Lewis and Han, Am J Health Syst Pharm, 1997, 15 марта, 54(6):643-52, Hoogewijs et al., Eug J Emerg Med, 2000, 7:119-23, Courtney and Cabraal, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2001, 127:385-8). В руководстве Всемирной Организации Здравоохранения по лечению пациентов с болью онкологической природы показано, что при пероральном приеме трамадол является эффективным анальгетиком при стадиях 2 и 3. Однако трамадол менее эффективен в отношении некоторых типов хронической боли, таких как боль в нижнем отделе спины (см. статью Lewis and Han, Am J Health Syst Pharm., 1997, 54(6):643-52).

Кроме анальгезии применение трамадола может давать комплекс симптомов (включая головокружение, сонливость, тошноту, запор, рвоту, потливость и зуд), близкий тому, который дают опиоиды (см. статью Silvasti et al. Eur J Anaesthesiol, 1999, 16:834-9). Аналогично другим опиатам/опиоидам трамадол вызывает угнетение дыхания (PDR, 2002). В исследованиях токсичности на грызунах клинические признаки интоксикации проявлялись в основном в виде нарушений поведения и судорог (см. статью Matthiesen et al., Toxicol Lett, 1998, 95:63-71). Соответственно, в более высоких дозах и в особенности у детей трамадол может вызвать судороги.

Распространенность применения опиодиов в клинике до некоторой степени ограничена их склонностью вызывать мышечную ригидность (скелетно-мышечную гипертонию, PDR 2002). Вызываемая опиоидами мышечная ригидность также выражена у лабораторных животных, как продемонстрировано Havemann et al. (см. Life Sci, 1982, 31:2319-22), Jerussi et al. (см. Pharmacol Biochem Behav, 1987, 28:283-9), Nickel et al. (cm. Arzn Forsch/Drug Res, 1990a, 40:909-11, Arzn Forsch/Drug Res, 1997, 47:1081-6). В исследованиях на животных получены данные о том, что трамадол, аналогично другим опиатам, может повышать тонус скелетных мышц (см. статьи Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res, 1990a, 40:909-11, Arzn Forsch/Drug Res, 1990b, 40:905-908, Arzn Forsch/Drug Res, 1997, 47:1081-6). Отсутствие у трамадола эффекта мышечной релаксации могло бы объяснить его более низкую эффективность при лечении болевого синдрома в нижней области спины. Это относится также к пациентам с острой скелетно-мышечной болью (см. статью Turturro et al., 1998).

Трамадол обладает потенциальной способностью вызывать психическую и физическую зависимость морфинового типа. Лекарственный препарат ассоциирован с острым желанием, поведением, связанным с поиском лекарства, и развитием толерантности. Описаны случаи злоупотребления и зависимости от трамадола (см. статью Senay et al., Drug Alcohol Depend, 2003, 69:233-41). Трамадол не следует употреблять опиоид-зависимым пациентам. Трамадол может возобновить физическую зависимость у пациентов, которые ранее были зависимы или постоянно принимали другие опиоиды.

Флупиртин представляет собой производное триаминопиридина и используется в качестве неопиоидного анальгетика со свойствами мышечного релаксанта. Показано, что флупиртин снижает тонус скелетных мышц в дозах, сравнимых с его антиноцицептивными эффективными дозами (см. статью Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res, 1990a, 40:909-11). Тип фармакодинамических эффектов флупиртина связан с его активностью открывания калиевых каналов, которая может также объяснить функциональную антагонистическую активность флупиртина в отношении NMDA. Кроме того, флупиртин активирует нисходящие норадренергические пути, модулирующие боль.

Поскольку диазепам и другие бензодиазепины широко используют в качестве мышечных релаксантов, очевидно сравнение фармакодинамических характеристик флупиртина с характеристиками бензодиазепинов. В исследованиях связывания рецептора аффинность специфического связывания [³Н]флунитризепама не обнаружена вплоть до концентрации 10 мкмоль/л (см. статью Nickel et al., Arzn Forsch/Drug Res, 1990b, 40:905-908). Имеются доказательства того, что флупиртин проявляет свою антиноцицептивную активность посредством активации норадренегических нисходящих путей (см. статью Szelenyi et al., Ann Emerg, 32:139-43). Недавние исследования показывают, что флупиртин активирует потенциал-независимые калиевые каналы (см. статью Kornhuber et al., J Neural Transm, 1999, 106:857-67). Кроме активации нисходящих норадренергических путей, модулирующих боль, данный эффект открывания калиевых каналов флупиртина может быть ответственным за его анальгетическую активность и активность релаксации скелетной мускулатуры.

Показано, что флупиртин обладает существенным антиэпилептическим потенциалом (см. отчет об исследованиях Kupferberg and Swinyard, Study Report, Report No. D-09998/FP2-01/00, 06 авг. 1980 г., Viatris AG). Данный эффект можно объяснить открыванием K⁺-канала и функциональными свойствами антагониста NMDA.

Кроме того, имеются данные о том, что флупиртин способен ослаблять симптомы отмены при злоупотреблении опиатами (см. статью Nickel and Szelenyi, Luzern, 17-19 августа 1993 г., Regional Anesthesia, 1993, 18:4).

Флупиртин может быть эффективно использован при лечении болезненных нарушений, таких как боль, обусловленная эпизиотоимей (рассечением промежности), хирургическими или стоматологическими процедурами (см. статью McMahon et al., Postgrad Med J, 1987, 63(Suppl 3):81-5), посттравматическая боль, рак, ревматические заболевания (например, артроз, артрит), невралгия, дисменорея, боль у пожилых пациентов с остеопорозом (см. статью Ringe et al. Arzneimittelforschung, 2003, 53:496-502), мигрень, головная боль или головная боль напряжения (см. статью Worz et al., Fortschr Med, 1995, 113:463-8). Он может быть также использован при нарушениях, сопровождающихся повышенным тонусом скелетных мышц, таких как цервикобрахалгия, синдром нижнего отдела спины, ишиолюмбалгия. Кроме того, флупиртин следует рекомендовать при фасциально-мышечной боли вследствие его анальгетического и нормализующего мышечный тонус действия (см. статью Worz et al., Fortschr Med, 2000, 142:27-33).

Часто, используя один лекарственный препарат, трудно достигнуть полного контроля боли. На рынке имеется множество лекарственных препаратов, однако их клиническая применимость часто вызывает сомнения или ограничена вследствие их нежелательных эффектов. В ряде случаев обоснованные комбинации могут преодолевать возможные нежелательные эффекты моносоединений. Кроме того, существуют некоторые болезненные заболевания, которые часто сопровождаются повышенным тонусом скелетных мышц. Вследствие этого часто также бывает необходимо снижать повышенный тонус скелетных мышц. Терапия данных нарушений включает, например, применение бензодиазепинов, которые, однако, имеют выраженный потенциал злоупотребления и, вследствие этого, их применение очень ограничено.

Можно продемонстрировать улучшение в плане облегчения боли и минимизацию побочных эффектов при использовании мультимодальных анальгетических комбинаций. Значимые данные поддерживают комбинирование анальгетиков для лечения боли, и в ряде случаев они имеют гетерогенный фармакодинамический щадящий эффект. Комбинированные анальгетики с фиксированной дозой с показанной эффективностью и безопасностью широко используют для лечения боли (см., например, статьи McClellan and Scott, Drugs, 2003, 63:1079-86, Wilder-Smith et al. Anesth Analg, 2003, 97:526-33). Иногда комбинированное применение трамадола с NSAIDs, такими как диклофенак, по-видимому, менее эффективно, поскольку пероральный прием диклофенака значительно задерживает лечение переломов у крыс. Данный эффект следует сравнить с другими NSAIDs и лечением переломов у человека (см. статью Beck et al. Arch Orthop Trauma Surg, 2003, 123:327-32).

Вследствие этого проблемой, лежащей в основе настоящего изобретения, является представление комбинации лекарственных препаратов для лечения боли, обеспечивающей повышенную эффективность и пониженные побочные эффекты.

Раскрытие изобретения

Решение осуществляют посредством комбинации трамадола и флупиртина или их соответствующих фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение показывает, что, основываясь на фармакодинамических свойствах соединений, воздействующих на опиатный µ-рецептор (т.е. трамадола), и открывателя калиевых каналов флупиртина, антиноцицептивную/анальгетическую активность трамадола или флупиртина можно усилить комбинированием обоих лекарственных препаратов.

В комбинации меньшие количества лекарственных препаратов достаточны для получения такого же анальгетического эффекта, как если бы каждый из лекарственных препаратов был использован в виде монотерапии. Неожиданно анальгетический эффект комбинации имеет сверхаддитивную природу.

Путем использования меньших количеств обоих лекарственных препаратов побочные эффекты, ассоциированные с каждым из них, уменьшаются по числу и степени.

Кроме того, флупиртин снимает повышение тонуса скелетных мышц, типичный эффект опиоидов. К тому же флупиртин не вызывает какого-либо угнетения дыхания, типичного эффекта трамадола и/или других опиатов/опиодов. Более того, флупиртин способен уменьшать симптомы после отмены опиатов. Благодаря своему противосудорожному эффекту флупиртин может ослаблять возможное судорожное действие трамадола.

Кроме того, активность релаксации скелетных мышц флупиртина снимает эффект повышения мышечного тонуса трамадола. К тому же известно, что трамадол может вызывать судороги. С другой стороны, известно также, что флупиртин обладает противосудорожной активностью. Таким образом, флупиртин может компенсировать возможную судорожную активность трамадола, приводя в результате к улучшенной приемлемости комбинации.

Известно, что трамадол может вызывать угнетение дыхания. Поскольку в комбинации с флупиртином доза трамадола может быть снижена, риск возможного угнетения дыхания, вызываемого трамадолом, значительно снижается.

Осуществление изобретения

Экспериментальные данные

1. Антиноцицептивные эффекты в отношении вызываемых ацетилхолином спазмов у мышей

Самцов мышей массой 22-24 г содержат в группах по 4 в стандартных условиях (температура 22±1°С, влажность: 40-50%, суточный ритм: 12/12 час) при свободном доступе к корму и воде. Все протоколы одобрены Комитетом охраны животных (Animal Health Committee), который отвечает за уход и надлежащее использование экспериментальных животных.

Брюшные сокращения (спазмы) вызываются внутрибрюшинной (i.p.) инъекцией ацетилхолина (ACh) (в форме хлорида, 5,5 мг/кг) в объеме 10 мл/кг. Сразу после этого мышей помещают в пластиковую клетку и подсчитывают число брюшных сокращений (спазмов) в течение 10 минут. Рассчитывают общее число брюшных сокращений/животное и число животных с сокращениями.

Лекарственные препараты готовят ежедневно. Все соединения вводят перорально. Трамадол гидрохлорид и флупиртин малеат вводят за 30 мин до инъекции ацетилхолина.

Значения ЕD₅₀ (средняя эффективная доза, вызывающая фармакологический эффект у 50% особей) оценивают либо по соотношению животных, защищенных от спазмов, и числа животных в группах, либо по среднему числу спазмов в каждой группе животных. Значения рассчитывают с использованием линейной регрессии. Статистический анализ разниц между рассчитанными и измеренными эффектами осуществляют с помощью теста Краскалла-Валлиса. Звездочки (*) указывают на уровень значимости р<0,05.

Оба препарата, флупиртин и трамадол, защищают животных от спазмов и существенно уменьшают число спазмов у мышей, не получающих анестезию. Соответствующие значения ED₅₀ суммированы в Таблице 1.

Таблица 1 Эффект перорально вводимых флупиртина и трамадола на вызываемые ацетилхолином спазмы у мышей   Значения ЕD₅₀ при пероральном приеме, рассчитанные на основе   Животных, защищенных от спазмов Уменьшения числа спазмов Флупиртин 27,25 21,00 Трамадол 4,87 4,14

В Таблицах 2 и 3 суммируют результаты, полученные после комбинированного перорального введения различных доз флупиртина и трамадола.

Таблица 2 Эффект комбинации флупиртина с трамадолом на вызываемые ацетилхолином спазмы у мышей Лечение Число животных без спазмов в % рассчитанное измеренное Флупиртин 5 мг/кг +Трамадол 1 мг/кг 39 60* Флупиртин 5 мг/кг +Трамадол 2 мг/кг 50 70* Флупиртин 5 мг/кг +Трамадол 4 мг/кг 73 90*

Таблица 3 Эффект комбинации трамадола с флупиртином на вызываемые ацетилхолином спазмы у мышей Лечение Число животных без спазмов в % рассчитанное измеренное Трамадол 2 мг/кг +Флупиртин 5 мг/кг 50 60^∗ Трамадол 2 мг/кг +Флупиртин 10 мг/кг 56 70^∗ Трамадол 2 мг/кг +Флупиртин 20 мг/кг 68 80^∗

Данные, представленные в Таблицах 2 и 3, ясно показывают, что антиноцицептивный эффект флупиртина усиливается сверхаддитивным образом трамадолом и наоборот, флупиртин также усиливает анальгетическую активность трамадола сверхаддитивным образом у мышей, не получающих анестезию.

2. Влияние трамадола и флупиртина на судороги у мышей, вызываемые субмаксимальной дозой пентетразола

Известно, что в более высоких дозах трамадол может вызывать судороги и в особенности у детей. В исследованиях токсичности на грызунах также продемонстрировано, что трамадол может вызывать судороги (см. статью Matthiesen et al., Toxicol. Lett., 1998, 95:63-7). Вследствие этого представляет интерес показать, что трамадол может влиять на судороги, вызываемые субсудорожными дозами пентилтетразола (пентетразола). Кроме того, заявителями исследован также эффект флупиртина на судороги, вызываемые пентетразолом.

Используют самцов мышей массой 22-24 г. Животных содержат в группах по 4 в стандартных условиях (температура 22°С, влажность 40-60%) при свободном доступе к корму и воде. Свет включают с 06.00 утра до 06.00 вечера. Эксперименты одобрены Комитетом по защите животных Университета, который отвечает за уход и надлежащее использование экспериментальных животных.

Судороги вызывают внутрибрюшинным введением пентетразола в субсудорожной дозе 30 мг/кг. Задержка первой судорожной реакции, интенсивность судорог и число животных с судорогами рассчитывают для первых 10 минут после внутрибрюшинной инъекции пентетразола. Трамадол (гидрохлорид) и флупиртин (малеат) дают внутрибрюшинно (за 15 мин до введения). Лекарственные препараты готовят ежедневно в 0,9% физиологическом растворе.

Таблица 4 Эффект трамадола и флупиртина на судороги, вызываемые субсудорожными дозами пентетразола (30 мг/кг внутрибрюшинно) у мышей (n=10) Лечение Интенсивность (подсчитанная) Число животных с судорогами Физиологический раствор - - 0,14 3 - Трамадол 20 мг/кг - 1,70^∗ 8^∗ - Трамадол 40 мг/кг - 3,00^∗ 10^∗ - - Флупиртин 10 мг/кг 0,20 2 - - Флупиртин 20 мг/кг 0,10 1 - Трамадол 20 мг/кг Флупиртин 10 мг/кг 0,30# 2# - Трамадол 20 мг/кг Флупиртин 20 мг/кг 0,30# 1#   Трамадол 40 мг/кг Флупиртин 10 мг/кг 0,40# 3#   Трамадол 40 мг/кг Флупиртин 20 мг/кг 0,30# 2# ^*значимый (р<0,05) (по сравнению с группой, леченной физиологическим раствором)
^*(р<0,05) (по сравнению с животными, леченными трамадолом)

Результаты, суммированные в Таблице 4, показывают, что, в противоположность флупиртину, Трамадол обладает просудорожными эффектами на модели острых судорог, вызываемых субсудорожными дозами пентетразола, и флупиртин противодействует данному эффекту трамадола. В комбинации флупиртин почти полностью ослабляет просудорожную активность трамадола.

3. Изменения в тонусе скелетных мышц у крыс, не получающих анестезию, после внутрибрюшинного введения трамадола и флупиртина в виде монопрепаратов и в комбинации

Подготовка эксперимента описана во всех деталях в вышеупомянутой публикации (см. статью Nickel et al., Arzn. Forsch./Drug Res, 1997, 47:1081-6). Вкратце, измерение тонуса скелетных мышц делают путем последовательной регистрации сопротивления мышц-сгибателей и разгибателей, которые противодействуют принудительному разгибанию и сгибанию конечности в голеностопном суставе. Изменения давления, вызываемые движениями конечности, постоянно регистрируют. Сигналы анализируют на персональном компьютере. Соответствующая компьютерная программа рассчитывает значения сопротивления сгибателей и разгибателей конечности в течение периодов регистрации по 10 минут.

Используют самцов крыс Sprague-Dawley массой 200-220 г. Животных содержат в группах по 2 в стандартных условиях (температура 22°С, влажность 40-60%) при свободном доступе к корму и воде. Свет включают с 06.00 утра до 06.00 вечера. Все протоколы одобрены Комитетом по защите животных, который отвечает за уход и надлежащее использование экспериментальных животных.

Лекарственные препараты (трамадол гидрохлорид, флупиртин малеат) готовят в физиологическом растворе ежедневно и вводят внутрибрюшинно.

Статистический анализ разниц между рассчитанными и измеренными эффектами осуществляют с помощью одностороннего ANOVA (вариационный анализ). Звездочки (*) показывают уровень значимости р<0,01.

В более ранних исследованиях продемонстрировано дозозависимое повышение тонуса скелетных мыщц при внутрибрюшинном введении трамадола (см. статью Nickel et al. Arzn Forsch/Drug Res, 1990, 40:909-11). Флупиртин (в дозе 5-10 мг/кг, внутрибрюшинно) полностью снимает вызываемую трамадолом ригидность скелетных мышц у крыс, не получающих анестезию (см. Таблицу 5).

Таблица 5 Эффект трамадола и флупиртина на тонус скелетных мышц крыс, не получающих анестезию, при внутрибрюшинном введении Лечение Изменение мышечного тонуса (в % по сравнению с плацебо) Трамадол 20 мг/кг - +12% Трамадол 40 мг/кг - +47% Трамадол 20 мг/кг Флупиртин 10 мг/кг -14% Трамадол 40 мг/кг Флупиртин 10 мг/кг -12%

Данные, представленные в Таблице 5, ясно показывают, что трамадол повышает тонус скелетных мышц. Флупиртин способен уменьшать ригидность скелетных мышц, вызываемую трамадолом.

4. Рвотные эффекты трамадола и флупиртина у собак

Используют беспородных собак обоих полов массой до 15 кг. С вечера им не дают корм, но не ограничивают воду. Тест-соединения вводят животным, не получающим анестезию, путем медленной инфузии через подкожную вену. Рвотные реакции (позывы на рвоту, сильное слюноотделение, рвота с рвотными массами) мониторируют в течение 60 мин после введения лекарственного препарата (см. работу Borison and Wang, 1953). Все собаки получают 14 мг/кг трамадола внутривенно при повторе с интервалом в одну неделю. Собак с положительной реакцией отбирают и используют в дальнейших экспериментах.

Как показано в Таблице 6, трамадол вызывает рвотную реакцию у всех собак. Флупиртин в дозе 7 мг/кг внутривенно вызывает рвоту у 3 из 5 собак. При введении трамадола в комбинации с флупиртином (дают сразу после введения трамадола) рвотная реакция, вызываемая трамадолом, существенно снижается или полностью снимается.

Таблица 6 Эффект флупиртина на вызываемую трамадолом рвоту у беспородных собак, не получающих анестезию (n=5) Лечение Рвотная реакция^∗     Физиологический раствор Ни у одной из 5 собак 0% Трамадол, 14 мг/кг, i.v.¹ У 5 из 5 собак^∗∗ 100% Флупиртин, 7 мг/кг, i.v. У 3 из 5 собак 60% Флупиртин, 7 мг/кг, i.v.+Трамадол, 14 мг/кг, i.v.1 У 1 из 5 собак 20% Флупиртин, 1 мг/кг, i.v.+Трамадол, 14 мг/кг, i.v.1 Ни у одной из 5 собак 0% ^*рвотную реакцию мониторируют в течение первых 60 мин после введения лекарственного препарата
^**данных собак, дающих реакцию, используют абсолютно во всех экспериментах
¹ - внутривенно

Данные, представленные в Таблице 6, ясно показывают неожиданный "противорвотный" эффект флупиртина, когда его дают в комбинации с трамадолом, вводимым в высокой вызывающей рвоту дозе 14 мг/кг.

Комбинация трамадола и флупиртина или их соответствующих солей демонстрирует повышенную эффективность со сверхаддитивным эффектом при лечении боли в более низких дозах, чем каждое соединение в виде монопрепарата. Одновременно снижаются побочные эффекты, такие как судороги, повышенный мышечный тонус и рвота.

Вследствие этого комбинацию, соответствующую изобретению, можно использовать при лечении болезненных нарушений различной природы, таких как рак, ревматические заболевания (например, артроз, артрит), головная боль (напряжения), мигрень, болезненные скелетно-мышечные нарушения с гипермиотонией и пониженной подвижностью, например выпадение диска, выпячивание диска или другие повреждения межпозвоночных дисков, например межпозвоночный хондроз и остеохондроз, миелопатия шейки матки, вертебральная дисплазия, цервикобрахалгия, синдром нижнего отдела спины и ишиолюмбалгия, а также возникающие в результате повреждений спинного мозга, остеопороз, ригидность/спастичность, невропатия/невралгия (например, фасциально-мышечная боль, невралгия тройничного нерва, невралгия при опоясывающем герпесе), зубная боль, посттравматическая боль (например, при переломе костей), при послеоперационном лечении и лечении синдрома нижнего спастического парапареза или тетрапареза (например, нижнего параспазма, трансверзального миелита, рассеянного склероза, врожденной нижней спастической параплегии (параплегии Струмпела), нарушений кровообращения в спинном мозге, церебрального паралича с нижним спастическим парезом) или при лечении желчной или почечной колики.

Соединения комбинации, соответствующей изобретению, можно ввести одновременно или последовательно либо в фиксированной комбинации. Препараты можно давать вместе в одной дозированной форме. В другом случае они могут быть введены как два препарата, которые могут быть одинаковыми или различными. Препараты можно давать в одно и то же время (одновременно), либо их вводят близко или отдаленно по времени, например, если флупиртин дают вечером, то трамадол дают утром.

Комбинацию, соответствующую изобретению, можно вводить перорально, ректально, внутривенно, чрескожно, подкожно или внутрикожно.

Комбинация трамадола и флупертина или их соответствующих фармацевтически приемлемых солей может быть приготовлена, например, в виде таблеток, сиропов, капель, капсул, препарата с контролируемым высвобождением, лепешек, пеллет, порошка, гранулята или шипучих составов. При употреблении таблетки можно использовать любой фармацевтический носитель, рутинно применяемый в твердых составах. Примеры данных носителей включают стеарат магния, каолин, тальк, желатин, акацию, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Состав сиропа будет в основном состоять из суспензии или раствора соединения или его соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде с вкусовой добавкой или красителем. Когда композиция представлена в форме капсулы, подходит любая рутинная инкапсуляция, например, с использованием вышеупомянутых носителей в оболочке твердой желатиновой капсулы. Когда композиция представлена в форме капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, может предусматриваться любой фармацевтический носитель, рутинно используемый для приготовления дисперсий и суспензий, например водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и включенный в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Для того чтобы увеличить продолжительность фармакодинамического эффекта, один или оба компонента комбинированного препарата также могут быть замедленного действия. Кроме того, комбинация может быть введена ректально с использованием суппозиториев.

Активные ингредиенты комбинации, соответствующей изобретению, можно давать от 1 до 8 раз в день, что достаточно для проявления желательной активности. Предпочтительно, когда активные компоненты дают один или четыре раза в день, более предпочтительно два раза в день.

Что касается количества вводимого лекарственного препарата, то трамадол можно вводить в соответствии с утвержденной маркировкой в количестве от 50 до ≥400 мг/день для взрослого человека, предпочтительно 100-400 мг/день в зависимости от интенсивности боли. Флупиртин можно вводить в соответствии с утвержденной маркировкой в количестве 100-800 мг/день, предпочтительно 200-400 мг/день.

Что касается количества лекарственного препарата, вводимого в форме с замедленным действием, то трамадол можно вводить в соответствии с утвержденной маркировкой в количестве от 100 до 400 мг/день для взрослого человека, предпочтительно 50-200 мг/день в зависимости от интенсивности боли. Флупиртин можно вводить в соответствии с утвержденной маркировкой в количестве от 100 до 600 мг/день, предпочтительно от 100 до 200 мг/день.

Следующие фармацевтические дозированные формы являются примерами представления комбинации, соответствующей изобретению, без его ограничения.

Комбинация включает 1 часть флупиртина и 1 часть трамадола. Однократная доза для трамадола составляет 10-50 мг/дозу. Однократная пероральная доза флупиртина составляет 50-100 мг/дозу. Комбинацию можно принимать от одного до восьми раз в день.

Комбинация с замедленным высвобождением содержит 1 часть флупиртина с замедленным действием и 1 часть трамадола с замедленным действием. Однократная доза трамадола составляет 50-200 мг/дозу. Однократная пероральная доза флупиртина составляет 100-200 мг/дозу. Комбинацию можно принимать от одного до двух раз в день.

Предложены: применение комбинации флупиртина и трамадола или их физиологически приемлемых солей при массовом соотношении флупиртина к трамадолу от 10:1 до 1:14 для лечения боли и применение той же комбинации для получения лекарственного средства для перорального, ректального, внутривенного, чрескожного, или подкожного либо внутрикожного введения для лечения болей. Показана повышенная эффективность (синергизм) комбинации при лечении боли и неожиданный «противорвотный» эффект флупиртина в сочетании с вызывающей рвоту высокой дозой трамадола. Также в результате введения комбинации снижаются такие побочные эффекты, как судороги, повышенный мышечный тонус и рвота. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Применение комбинации флупиртина и трамадола или их физиологически приемлемых солей при массовом соотношении флупиртина к трамадолу от 10:1 до 1:14 для лечения боли.

2. Применение по п.1 для лечения боли, вызванной повышенным тонусом скелетных мышц.

3. Применение по п.1 для лечения боли при онкологическом заболевании.

4. Применение по п.1 для лечения ревматической боли, такой как при артрозе или артрите.

5. Применение по п.1 для лечения боли, вызваннной болезненными скелетно-мышечными нарушениями с гипермиотонией и пониженной подвижностью, в частности выпадением диска, выпячиванием диска или другими повреждениями межпозвоночных дисков, например межпозвоночным хондрозом и остеохондрозом; миелопатией шейки матки, вертебральной дисплазией, цервикобрахалгией, синдромом нижнего отдела спины и ишиолюмбалгией, а также возникающими в результате повреждений спинного мозга, остеопороза, ригидности/спастичности.

6. Применение по п.1 для лечения боли, вызванной невралгией/невропатией, например фасциально-мышечной болью, невралгией тройничного нерва, невралгией при опоясывающем герпесе.

7. Применение по п.1 для лечения хронической или эпизодической (связанной с напряжением) головной боли или мигрени.

8. Применение по п.1 для лечения послеоперационной или посттравматической боли, например перелома костей и зубной боли.

9. Применение по п.1 для лечения боли, вызвананной синдромом нижнего спастического парапареза или тетрапареза, например нижним параспазмом, трансверзальным миелитом, рассеянным склерозом, врожденной нижней спастической параплегией (параплегией Струмпела), нарушениями кровообращения в спинном мозге, церебральным параличом с нижним спастическим парезом.

10. Применение по п.1 для лечения боли, вызвананной желчной или почечной коликой.

11. Применение по любому из пп.1-10, в котором дневная доза для трамадола составляет от 50 до 400 мг/день, предпочтительно от 100 до 400 мг/день, а дневная доза флупиртина составляет от 100 до 800 мг/день, предпочтительно от 200 до 400 мг/день.

12. Применение комбинации флупиртина и трамадола или их физиологически приемлемых солей при массовом соотношении флупиртина к трамадолу от 10:1 до 1:14 для получения лекарственного средства для перорального, ректального, внутривенного, чрескожного, или подкожного, либо внутрикожного введения для лечения болей.

13. Применение по п.12, в котором дневная доза для трамадола составляет от 50 до 400 мг/день, предпочтительно от 100 до 400 мг/день, а дневная доза флупиртина составляет от 100 до 800 мг/день, предпочтительно от 200 до 400 мг/день.