СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/66 A61K31/395 A61P1/06 

Изобретение относится к медицине, а может быть применено при лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Известен способ лечения воспалительных заболеваний кишечника преднизолоном (1. - P.Korrea et al. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92, 1881-1888). Способ принят в качестве аналога.

Известен способ лечения воспалительных заболеваний кишечника, заключающийся в том, что при резистентной к стероидам болезни Крона назначают метотрексат, что позволяет снизить дозу преднизолона, в 78% случаев не снижая эффективности лечения. Данный способ принят за прототип (2. - R.Y.Chang et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001, 15; 35-44).

Однако способ-прототип может привести к развитию побочных эффектов, в частности язв и желудочно-кишечных кровотечений, гингивитов, фарингитов, стоматитов.

Целью настоящего изобретения является повышение эффективности лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Технический результат достигается тем, что предварительно проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 2-3 капсулы в течение 1 недели, с последующим 4-5-кратным введением в слизистую оболочку измененных участков кишки лекарственного препарата ремикейд, предварительно растворенного в 0,5-1,5 мл физиологического раствора с последующим пероральным приемом пробиотика бифиформа в дозе 1 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель.

Способ реализуется следующим образом.

У больных с язвенным колитом и болезнью Крона выясняют наличие температурной реакции, схваткообразных болей в правой и левой половине живота, примеси крови в стуле в виде отдельных мазков и сгустков, учащение стула до 5-20 раз в сутки, снижение аппетита. В клиническом анализе крови отмечается выраженная анемия со снижением гемоглобина до 40-60 ед, увеличение СОЭ до 35-60 мм/ч, умеренная диспротеинемия, С-реактивный белок - 20-58 мкм/л.

При эндоскопическом исследовании находят гиперемию, отек и зернистость слизистой оболочки толстой кишки, оценивают состояние сосудистого рисунка, ранимость слизистой оболочки, а также наличие повреждений слизистой оболочки - фибрин, гной, эрозии, трещины и небольшие поверхностные язвы.

При рентгенологическом исследовании больных с язвенным колитом обнаруживают деформацию гаустр, зазубренность контуров; в некоторых случаях уменьшение просвета и укорочение толстой кишки со сглаженностью ее физиологических изгибов.

У больных с болезнью Крона при глубокой эндоскопии слизистая оболочка отечна, гиперемирована, с неровными выбуханиями. У одних больных язвы отсутствуют, у других обнаруживаются глубокие язвы с подрытыми краями. Характерна асимметричность поражения с вовлечением в процесс стенки кишки.

Рентгенологически отмечается одновременное поражение подвздошной и толстой кишки. Пораженные сегменты выглядят суженными и ригидными.

При иммунологическом исследовании сыворотки крови у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона выявляют в сыворотке крови увеличение уровня ФНО_α до 1,5-2 норм, ферритина - до 2,5-3 норм, снижение содержания интерлейкина ИЛ-4 до 0,5-0,8 нормы, увеличение уровня С-реактивного белка до 40-45 мкмоль/л.

При электрофизиологическом исследовании восходящего отдела толстой кишки выявляют сравнительно высокий уровень электромоторной активности - частота медленных волн электромоторной активности восходящего отдела толстой кишки 16-22 в мин, амплитуда - 0,26-0,36 мВ; частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки 14-20 в мин, амплитуда - 0,24-0,34 мВ.

Проводят морфологическое исследование, при котором отмечают уменьшение количества бокаловидных клеток, увеличение глубины крипт, скопление лейкоцитов в просвете крипт, увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов и усиление диффузной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки; в отдельных случаях наблюдались крипт-абсцессы, дистрофия эпителия.

До начала проведения эндоскопического исследования больному назначали пробиотик бифиформ в дозе 2-3 капсулы в сутки в течение 1 недели при пероральном приеме. Ремикейд растворяли в 0,5-1,5 мл стерильного физиологического раствора. Инъектором, проведенным через инструментальный канал эндоскопа, производят введение инъекционной иглы в слизистую оболочку измененных участков кишки, производят 4-5 введений лекарственного препарата в объеме 0,5 до 1,5 мл раствора ремикейда равными объемами, причем объем однократного введения составил 0,1-0,3 мл. Затем проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 1 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель.

Проведенное лечение показало, что наблюдается снижение уровня ФНО_α до 1,2-1,5 нормы, ферритина - до 2,0-2,5 норм, повышение содержания интерлейкина ИЛ-4 до 0,8-1 нормы, увеличение уровня С-реактивного белка до 35-40 мкмоль/л; регистрировалось уменьшение частоты медленных волн электромоторной активности восходящего отдела толстой кишки - до 15 в мин и ниже, амплитуды - до 0,1-0,2 мВ; частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки до 13-15 в мин, амплитуда - 0,12-0,22 мВ.

При эндоскопическом исследовании складки нормальной высоты. Слизистая розовая, гладкая, блестящая. Сосудистый рисунок усилен, перестроен. Контактная кровоточивость отсутствует.

При гистологическом исследовании биоптата определялась резкая активизация пролиферативных процессов, что приводило к гиперплазии эпителия и усиливало образование мелких и крупных фолликулов в слизистой оболочке и подслизистом слое, увеличивалось количество бокаловидных клеток в эпителии слизистой оболочки толстой кишки по сравнению с исходным уровнем, структура кишечных крипт приближалась к нормальной, что свидетельствует об эффективности проведенного лечения болезни Крона и язвенного колита.

Способ реализации далее поясняется следующими примерами.

Пример 1

Больной П-в, 27 лет, поступил с диагнозом болезнь Крона. При поступлении жалуется на слабость, снижение аппетита и работоспособности, боли в левой половине живота. В клиническом анализе крови отмечается выраженная анемия со снижением гемоглобина до 58 ед, увеличение СОЭ до 38 мм/ч.

При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка дистальных отделов толстой кишки отечная, гиперемированная с неровными выбуханиями. Обнаружены эрозии и глубокие язвы с подрытыми краями. Рентгенологически отмечается одновременное поражение подвздошной и толстой кишки. Пораженные сегменты выглядят суженными, отмечают асимметричность поражения внешней и внутренней стенки кишки.

Отмечается умеренное увеличение уровня ФНО_α до 2 норм, ферритина - до трех норм, снижение содержания интерлейкина ИЛ-4 до 0,5 нормы, увеличение уровня С-реактивного белка до 45 мкмоль/л, что указывает на высокую степень активности болезни Крона. Частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки 18 в мин, амплитуда - 0,29 мВ.

До начала проведения эндоскопического исследования больному назначали пробиотик бифиформ в дозе 3 капсулы в сутки в течение 1 недели при пероральном приеме.

Ремикейд растворяли в 1,0 мл стерильного физиологического раствора. Инъектором, проведенным через инструментальный канал эндоскопа, производят введение инъекционной иглы в слизистую оболочку измененных участков кишки и 5-кратное введение раствора ремикейда равными объемами, причем объем однократного введения составил 0,2 мл. Затем проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 1 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель.

Отмечается снижение уровня ФНО_α до 1,5 норм, ферритина до 2,5 норм, уровень ИЛ-4 повышается до 0,8 нормы, уровень С-реактивного белка снижается до 40 мкмоль/л. Снижение частоты восходящего отдела толстой кишки до 15 в мин, амплитуды - до 0,2 мВ; частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки до 15 в мин, амплитуда - 0,22 мВ.

Считают проведенное лечение успешным. При эндоскопическом исследовании отмечают уменьшение отека слизистой оболочки и рубцевание эрозий и язв.

При контрольном рентгенологическом исследовании больного деформация гаустр уменьшена, толстая кишка обычных размеров, рельеф ее не изменен.

Пример 2

Больная И-ва, 23 года, поступила с диагнозом болезнь Крона. Больная жалуется на примеси крови в стуле в виде отдельных сгустков, учащение стула до 12 раз в сутки, снижение аппетита, схваткообразные боли в правой половине живота. В клиническом анализе крови отмечается выраженная анемия со снижением гемоглобина до 56 ед, увеличение СОЭ до 41 мм/ч.

При эндоскопическом исследовании отмечается гиперемия и отечность слизистой оболочки прямой кишки, контактная кровоточивость, трещины слизистой и поверхностные язвы.

При рентгенологическом исследовании обнаружена деформация гаустр, снижение просвета и укорочение толстой кишки со сглаженностью ее физиологических изгибов. Отмечено поражение подвздошной кишки.

У больной выявляют умеренное увеличение содержания сывороточных, провоспалительных ФНО_α в 1,7 раза, ферритина в 2,8 раза, снижение уровня. ИЛ-4 до 0,6 норм, увеличение уровня С-реактивного белка до 42 мкмоль/л, что указывает на высокую активность болезни Крона.

При электрофизиологическом исследовании восходящего отдела толстой кишки выявляют сравнительно высокий уровень электромоторной активности - частота медленных волн электромоторной активности восходящего отдела толстой кишки 22 в мин, амплитуда - 0,36 мВ; частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки 20 в мин, амплитуда - 0,34 мВ.

До начала проведения эндоскопического исследования больному назначали пробиотик бифиформ в дозе 3 капсулы в сутки в течение 1 недели при пероральном приеме.

Ремикейд растворяли в 1,5 мл стерильного физиологического раствора. Инъектором, проведенным через инструментальный канал эндоскопа, производят введение инъекционной иглы в слизистую оболочку измененных участков кишки, производят 5 введений лекарственного препарата в объеме 1,5 мл раствора ремикейда равными объемами, причем объем однократного введения составил 0,3 мл. Затем проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 1 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель.

Отмечается снижение уровня ФНО_α до 1,3 норм, ферритина до 2,3 норм, уровень ИЛ-4 повышается до 0,8 нормы, уровень С-реактивного белка снижается до 38 мкмоль/л. Снижение частоты медленных волн ЭМА восходящего отдела толстой кишки - до 13 в мин, амплитуды - до 0,15 мВ; частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки до 14 в мин, амплитуда - 0,18 мВ.

При эндоскопическом исследовании отмечают уменьшение отека слизистой оболочки и рубцевание эрозий и язв. При контрольном рентгенологическом исследовании больного деформация гаустр уменьшена, толстая кишка обычных размеров, рельеф ее не изменен. На основании полученных данных считают терапию стволовыми клетками эффективной.

Пример 3

Больная А., 26 лет, поступила с диагнозом язвенный колит с повышением температуры к вечеру до 37,5°С, наличием болей в верхней части живота, наличием крови в стуле, учащением стула до 9 раз в сутки, снижением аппетита. В клиническом анализе крови отмечается выраженная анемия со снижением гемоглобина до 60 ед, увеличение СОЭ до 35 мм/ч, умеренная диспротеинемия, С-реактивный белок - 22 мкм/л.

При эндоскопическом исследовании находят гиперемию, отек и зернистость слизистой оболочки толстой кишки, отмечают контактную кровоточивость слизистой оболочки, наличие небольших поверхностных язв.

При рентгенологическом исследовании больных с язвенным колитом обнаруживают деформацию гаустр, зазубренность контуров.

У больной выявляют увеличение содержания сывороточных провоспалительных ФНО_α в 1,5 раза, ферритина в 2,5 раза, снижение уровня ИЛ-4 до 0,8 норм, увеличение уровня С-реактивного белка до 40 мкмоль/л, что указывает на высокую активность болезни Крона.

При электрофизиологическом исследовании восходящего отдела толстой кишки выявляют сравнительно высокий уровень электромоторной активности - частота медленных волн электромоторной активности восходящего отдела толстой кишки 16 в мин, амплитуда - 0,26 мВ; частота медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки 14 в мин, амплитуда - 0,24 мВ.

При морфологическом исследовании отмечают уменьшение количества бокаловидных клеток, скопление лейкоцитов в подслизистом слое, увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов и усиление диффузной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки.

До начала проведения эндоскопического исследования больному назначали пробиотик бифиформ в дозе 2 капсулы в сутки в течение 1 недели при пероральном приеме. Ремикейд растворяли в 0,5 мл стерильного физиологического раствора. Инъектором, проведенным через инструментальный канал эндоскопа, производят введение инъекционной иглы в слизистую оболочку измененных участков кишки, производят 4 введений лекарственного препарата в объеме 0,5 мл раствора ремикейда равными объемами, причем объем однократного введения составил 0,125 мл. Затем проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 1 капсулы 3 раза в день в течение 3 недель.

Проведенное лечение показало, что наблюдается снижение уровня ФНОα до 1,2 норм, ферритина до 2,0 норм, уровень ИЛ-4 повышается до 1,0 нормы, уровень С-реактивного белка снижается до 35 мкмоль/л; регистрировалось уменьшение частоты медленных волн электромоторной активности восходящего отдела толстой кишки - до 12 в мин, амплитуды - до 0,1 мВ; частоты медленных волн электромоторной активности нисходящего отдела толстой кишки - до 13 в мин, амплитуда - 0,12 мВ.

Считают проведенное лечение успешным. При эндоскопическом исследовании отмечают уменьшение отека слизистой оболочки и рубцевание эрозий и язв.

При гистологическом исследовании биоптата отмечалось усиление пролиферации эпителиальных клеток, усиление образования мелких фолликулов в собственной пластике слизистой оболочки, увеличение количества бокаловидных клеток в эпителии слизистой оболочки толстой кишки, нормализация структуры кишечных крипт.

Применение ремикейда в сочетании пробиотиком приводит к многократному увеличению эффективности лечения.

Проведено исследование эффективности лечения у 116 больных язвенным колитом и болезнью Крона. Проведенное исследование подтвердило достижение цели изобретения - повышение эффективности лечения болезни Крона и язвенного колита.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Для этого предварительно проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 2-3 капсулы в сутки, с последующим 4-5-кратным введением в слизистую оболочку измененных участков кишки препарата в объеме 0,5 до 1,5 мл раствора, причем в качестве препарата применяют ремикейд с последующим пероральным приемом пробиотика бифиформа в дозе 1 капсула 3 раза в день в течение 3 недель. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет усиления пролиферации эпителиальных клеток и усиления образования мелких фолликулов и увеличения количества бокаловидных клеток слизистой оболочки кишечника, нормализации структуры кишечных крипт. 3 пр.

Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника, включающий введение препаратов, отличающийся тем, что предварительно проводят пероральный прием пробиотика бифиформа в дозе 2-3 капсулы в сутки в течение 1 недели, с последующим 4-5-кратным введением в слизистую оболочку измененных участков кишки лекарственного препарата ремикейд, предварительно растворенного в 0,5-1,5 мл физиологического раствора, с последующим пероральным приемом пробиотика бифиформа в дозе 1 капсула 3 раза в день в течение 3 недель.