СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4045 A61K31/606 A61K31/7048 A61K31/41 A61P1/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии и колопроктологии, и касается комплексного лечения таких воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК).

Язвенный колит - хроническое воспалительное заболевание кишечника неустановленной этиологии, характеризующееся наличием диффузного воспаления в слизистой оболочке толстой кишки.

Болезнь Крона, или гранулематозный колит - хроническое заболевание неизвестной этиологии, основным проявлением которого является трансмуральный воспалительный процесс, сегментарно поражающий различные участки пищеварительного тракта.

В связи с тем, что четкие этиопатогенетические механизмы этих заболеваний не установлены, лечение не всегда бывает успешным. Основными препаратами в лечении этих заболеваний в настоящее время являются производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) - сульфасалазин, салофальк или месалазин, цитостатики, метронидазол, антагонист фактора некроза опухоли - инфликсимаб.

Известен способ лечения воспалительных заболеваний кишечника, заключающийся в том, что назначаются препараты 5-аминосалициловой кислоты - сульфасалазин, салофальк или месалазин в дозе 2-4 грамма в сутки, а также метрогил 500 мг × 2 раза в сутки 10 дней с переходом на прием метронидозола (трихопола) по 25 мг×4 раза в сутки per os (в рот), нистатин 500 тыс. ЕД × 4 раза в сутки (Г.Адлер. Болезнь Крона и язвенный колит. Москва. «ГЭОТАР-МЕД». 2001. стр.285, 322).

Недостатками данного способа являются:

- недостаточное уменьшение признаков воспаления слизистой толстой кишки, определяемое при морфологическом исследовании биопсии слизистой толстой кишки при ректоскопии или колоноскопии через 1 месяц лечения;

- рецидивы заболевания в течение года;

- недостаточно быстрое стихание клинических проявлений: диареи, выделений крови при дефекации и др.

Технический результат изобретения заключается в достижении не только клинической ремиссии заболевания, но и восстановления ультраструктуры слизистой оболочки толстой кишки через 1 месяц лечения, а также в снижении риска рецидивов заболевания, в том числе за счет компенсирования снижения уровня мелатонина в организме в ночное время.

Суть изобретения заключается в том, что с первого дня комплексного лечения ВЗК, заключающегося во введении сульфасалазина, или салофалька, или месалазина в дозе 2-4 грамма в сутки, метрогила внутривенно 2 раза в сутки по 500 мг и нистатина по 2 млн ЕД в сутки в течение 10 дней, начинают ежедневный прием мелатонина в виде препарата «мелаксен» в дозе 3 мг за 40 минут до сна на протяжении 30 дней.

Использование мелатонина в комплексной терапии ВЗК позволяет достигать нормальной пиковой концентрации мелатонина в ночное время, что, в свою очередь, запускает механизмы противовоспалительной активности организма, которые реализуются в условиях сложного патогенеза этих заболеваний.

В связи с тем, что ЯК и БК - это заболевания неясной этиологии, такой результат лечения для гастроэнтерологов и колопроктологов представляется неожиданным, несмотря на то, что мелатонин достаточно хорошо изучен в настоящее время.

Мелатонин является одним из важных регуляторов клеточной пролиферации слизистой ЖКТ. В ряде исследований показано, что различные физиологические дозы мелатонина оказывают разнонаправленный эффект на клеточную пролиферацию слизистой кишечника. Концентрация мелатонина, соответствующая его дневному уровню, вызывает угнетение пролиферативной активности, а концентрация, характерная для ночного уровня, приводит к усилению пролиферации. Установлено наличие циркадного ритма пролиферации клеток различных органов с максимумом в ночное время [Zerek-Melen et al., 1987, Wajs and Lewinski, 1988, Starck,1996, гл.7]. Кроме того, мелатонин обладает ингибирующим влиянием на моторику ЖКТ, а также влияет на микроциркуляцию. Итак, можно утверждать, что диапазон эффектов, которые оказывает мелатонин на органы ЖКТ, очень широк.

Мелатонин имеет широкий спектр биологической активности, к ним относится контроль за биологическими ритмами, антигонадотропный эффект, стимуляция иммунных процессов, поглощение свободных радикалов, цитостатические и антипролиферативные эффекты in vitro и in vivo [Banerjee and Margulis, 1973; Reiter, 1980; Maestroni and Conti, 1990, Arendt, 1994, гл.3].

Роль мелатонина в регуляции иммунной системы человека изучается уже более 20 лет и позволяет достоверно знать о наличии мелатониновых рецепторов на мембранах лимфоцитов и нейтрофилов, а также у различных лабораторных и диких животных [Calvo et al., 1995, Lopez-Gonzalez et al., 1993, Vartin-Cacao et а1., 1993, гл.5].

Однако в клинической гастроэнтерологии мелатонин не использовался для лечения ЯК или БК в составе комплексной терапии.

Нами впервые установлено, что нормальная пиковая концентрация мелатонина в ночное время оказывается эффективной для саногенеза указанных заболеваний при сочетании его введения с другими препаратами.

Для этого проведены клинические исследования. Все пациенты в активной фазе заболевания получали базисную терапию сульфасалазином (или салофальком, или месалазином) в дозе 2-4 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к этой комплексной терапии всем пациентам добавлен мелатонин (препарат мелаксен) в дозе 3 мг за 40 мин до сна (30 дней).

Проведено исследование у 40 пациентов, которые были распределены на 4 группы по 10 человек: 1-я группа больных язвенным колитом, 2-я группа больных болезнью Крона - обе группы получали указанное комплексное лечение с применением мелатонина, 3-я группа - больных язвенным колитом, 4-я группа больных болезнью Крона, получавших комплексную терапию без мелатонина. Пациентам всех 4-х групп проводилось морфологическое исследование слизистой толстой кишки до начала лечения и через месяц после начала лечения с использованием электронной микроскопии.

Полученные результаты свидетельствуют, что при использовании мелатонина в активной фазе заболевания менее выражены воспалительные изменения в слизистой оболочке толстой кишки, это касается как интенсивности воспаления, так и его распространенности. При лечении без мелатонина воспалительные изменения более выражены и распространены, более выражены дистрофические изменения эпителиальных клеток, чаще встречаются участи некрозов и язвенные изменения. Добавление мелатонина к терапии снижает частоту и интенсивность этих изменений, способствует снижению полнокровия сосудов и образования пердиапедезных кровоизлияний. Через месяц после окончания комплексного лечения с применением мелатонина в слизистой оболочке толстой кишки отмечается практически полное восстановление ультраструктуры различных типов строения эпителиальных клеток, их количества, локализации и исчезновение признаков воспаления.

Таким образом, на основании проведенного электронно-микроскопического исследования слизистой оболочки толстой кишки есть все основания считать, что включение мелатонина в указанное комплексном лечении заболеваний способствует более полному и быстрому купированию и восстановлению нормального ультраструктурного строения органа.

Конкретные примеры лечения.

Пример 1. Пациентка Г. 67 лет. Диагноз при поступлении: Язвенный колит, хронического рецидивирующего течения в фазе обострения. С клиническими проявлениями в виде частого жидкого стула (диарея) до 4-8 раз в сутки с выделением слизи, гноя и крови, болями в животе, субфебрильной лихорадкой. Проведены исследования: крови (клинический, биохимический), анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь. Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия и колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки. Назначена патогенетическая терапия сульфасалазином в дозе 4 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к терапии всем пациентам добавлен мелаксен (мелатонин) 3 мг за 40 мин до сна.

Через месяц лечения отмечено уменьшение частоты стула до 2 раз в сутки с минимальным количеством патологических примесей, исчезновение болей в животе и нормализация температуры. При повторной биопсии слизистой толстой кишки при колоноскопии отмечено значительное уменьшение воспаления слизистой как по интенсивности, так и по его распространенности. Комплексное лечение с использованием препарата мелаксен, содержащего мелатонин в дозе 3 мг, значительно снижает частоту язвенных изменений и участков некрозов, а также способствует снижению полнокровия сосудов и отсутствию пердиапедезных кровоизлияний. В слизистой оболочке толстой кишки наблюдается практически полное восстановление ультраструктуры различных типов строения эпителиальных клеток, их количества, локализации и исчезновение признаков воспаления.

Пример 2. Пациентка К., 53 года. Диагноз: Язвенный колит, хронического рецидивирующего течения в фазе обострения.

С клиническими проявлениями в виде частого жидкого стула (диарея) до 4 раз в сутки с выделением слизи, слабостью.

Проведены исследования: крови (клинический, биохимический), анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь. Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия и колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки. Назначена патогенетическая терапия салофальком дозе 3 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к терапии всем пациентам добавлен мелаксен (мелатонин) 3 мг за 40 мин до сна.

Через месяц лечения отмечено уменьшение частоты стула до 1 раз в сутки без патологических примесей. При повторной биопсии слизистой толстой кишки при колоноскопии отмечено исчезновение признаков воспаления слизистой, отсутствие язвенных изменений и участков некрозов, а также нормализация полнокровия сосудов и отсутствие пердиапедезных кровоизлияний. В слизистой оболочке толстой кишки наблюдается практически полное восстановление ультраструктуры различных типов строения эпителиальных клеток, их количества, локализации и исчезновение признаков воспаления.

Пример 3. Пациент А., 62 года. Диагноз: Язвенный колит, хронического рецидивирующего течения в фазе обострения.

С клиническими проявлениями в виде частого жидкого стула (диарея) до 8-10 раз в сутки с выделением слизи, гноя и крови, болями в животе, фебрильной лихорадкой. Проведены исследования: крови (клинический, биохимический), анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь. Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия и колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки. Назначена патогенетическая терапия месалазином в дозе 3 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к терапии всем пациентам добавлен мелаксен (мелатонин) 3 мг за 40 мин до сна.

Через месяц лечения отмечено уменьшение частоты стула до 2-3 раз в сутки с небольшим количеством патологических примесей, исчезновение болей в животе и нормализация температуры. При повторной биопсии слизистой толстой кишки при колоноскопии выявлено значительное уменьшение интенсивности и распространенности воспаления слизистой. Отмечено значительное снижение частоты язвенных изменений и участков некрозов, а также полнокровия сосудов и отсутствие пердиапедезных кровоизлияний. В слизистой оболочке толстой кишки наблюдается практически полное восстановление ультраструктуры различных типов строения эпителиальных клеток, их количества, локализации и исчезновение признаков воспаления.

Пример 4. Пациентка Л. 49 лет Диагноз: Болезнь Крона, хронического рецидивирующего течения в фазе обострения.

С клиническими проявлениями в виде частого жидкого стула (диарея) до 4-8 раз в сутки, умеренными болями в животе, субфебрильной лихорадкой. Проведены исследования: крови (клинический, биохимический), анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь. Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия и колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки, где выявлено отсутствие ворсинок на поверхности цилиндрического эпителия, бокаловидные клетки с большим количеством слизистых гранул, участки некрозов, воспалительная инфильтрация, которая встречается по всей толщине кишечной стенки, но преимущественно в подслизистом слое. Назначена патогенетическая терапия салофальком в дозе 3 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к терапии всем пациентам добавлен мелаксен (мелатонин) 3 мг за 40 мин до сна.

Через месяц лечения отмечено уменьшение частоты стула до 2 раз в сутки с минимальным количеством патологических примесей, исчезновение болей в животе и нормализация температуры. При повторной биопсии слизистой толстой кишки при колоноскопии отмечено, что слизистая оболочка практически на всем протяжении имеет обычное ультраструктурное строение. На большом протяжении на поверхности цилиндрических клеток развиты ворсинки, часто образующие нормальную щеточную каемку. Воспалительная инфильтрация практически отсутствует.

Пример 5. Пациент Н., 18 лет. Диагноз: Болезнь Крона, острого течения.

С клиническими проявлениями в виде частого жидкого стула (диарея) до 8-10 раз в сутки с выделением крови, интенсивными болями в животе, фебрильной лихорадкой. Проведены исследования: крови (клинический, биохимический), анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь. Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия и колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки. Назначена патогенетическая терапия сульфасалазином в дозе 4 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к терапии всем пациентам добавлен мелаксен (мелатонин) 3 мг за 40 мин до сна.

Через месяц лечения отмечено уменьшение частоты стула до 2-3 раз в сутки с незначительным количеством патологических примесей, исчезновение болей в животе и нормализация температуры. При повторной биопсии слизистой толстой кишки при колоноскопии выявлено, что слизистая оболочка практически на всем протяжении имеет обычное ультраструктурное строение, встречаются отдельные лимфоциты, гранулоциты, тучные клетки, не превышающие их количество и локализацию в норме. На большом протяжении на поверхности цилиндрических клеток развиты ворсинки, часто образующие нормальную щеточную каемку. Воспалительная инфильтрация практически отсутствует. В базальных отделах трубчатых желез иногда располагаются, как и в норме, эндокринные клетки.

Пример 6. Пациент И., 60 лет. Диагноз: Болезнь Крона, хронического рецидивирующего течения в фазе обострения.

С клиническими проявлениями в виде частого жидкого стула (диарея) до 4-6 раз в сутки, умеренными болями в животе, субфебрильной лихорадкой. Проведены исследования: крови (клинический, биохимический), анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь. Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек, эзофагогастродуоденоскопия, ректороманоскопия и колоноскопия с биопсией слизистой толстой кишки, где выявлено малое количество коротких ворсинок на поверхности цилиндрического эпителия, бокаловидные клетки с большим количеством слизистых гранул, небольшие участки некрозов на месте единичных язв, воспалительная инфильтрация, которая встречается по всей толщине кишечной стенки в виде отдельных очагов, но преимущественно в подслизистом слое, встречаются плазматические и тучные клетки. Назначена патогенетическая терапия сульфасалазином в дозе 3 грамма в сутки (30 дней), а также метрогилом 500 мг × 2 раза в сутки внутривенно (10 дней), нистатином 2 млн ЕД в сутки (10 дней), кроме того, к терапии всем пациентам добавлен мелаксен (мелатонин) 3 мг за 40 мин до сна.

Через месяц лечения отмечено уменьшение частоты стула до 1-2 раз в сутки, исчезновение болей в животе и нормализация температуры. При повторной биопсии слизистой толстой кишки при колоноскопии отмечено, что слизистая оболочка практически на всем протяжении имеет обычное ультраструктурное строение. На большом протяжении на поверхности цилиндрических клеток развиты ворсинки, часто образующие нормальную щеточную каемку, лишь в отдельных местах ворсинки иногда развиты умеренно. Воспалительная инфильтрация практически отсутствует.

Таким образом, использование мелатонина при лечении больных болезнью Крона, также как при лечении больных неспецифическим язвенным колитом, снижает распространенность и интенсивность воспалительных и дистрофических изменений в эпителиальных клетках слизистой оболочки толстой кишки. Снижается образование язвенных изменений, не встретились гранулемы и абсцессы в отличие, например, от группы больных болезнью Крона, которые получали терапию без добавления мелатонина.

В группе больных, получавших комплексную терапию с использованием мелатонина, через месяц после лечения слизистая оболочка толстой кишки практически имеет нормальное ультраструктурное строение. В ней отмечается обилие бокаловидных и цилиндрических клеток, большинство последних содержат развитые ворсинки, которые образуют на значительном протяжении щеточную каемку. Воспалительная инфильтрация отсутствует. Встречаются лимфоциты и гранулоциты в количестве, не превышающем их количество в нормальной слизистой оболочке.

В группе больных, получавших лечение без использования мелатонина, все патологические изменения в слизистой оболочке толстой кишки более выражены, особенно это касается воспалительной инфильтрации и дистрофических изменений эпителиальных клеток, а также часто встречающихся участков некроза на месте образования язв.

Кроме того, на протяжении года после окончания курса лечения с мелатонином только у 4 пациентов с непрерывно-рецидивирующими формами заболевания отмечен рецидив заболевания, в то время как у пациентов, не получавших мелатонин, рецидивы заболевания в течение года имели 10 больных.

Изобретение относится к медицине, в частности к колопроктологии, и касается лечения таких воспалительных заболеваний кишечника, как язвенный колит и болезнь Крона. Для этого вводят препарат 5-аминосалициловой кислоты в дозе 2-4 грамма в сутки, метрогил внутривенно 2 раза в сутки по 500 мг и нистатин по 2 млн ЕД в сутки в течение 10 дней. С первого дня лечения дополнительно вводят ежедневно мелатонин в дозе 3 мг за 40 минут до сна на протяжении 30 дней. Способ приводит к достижению клинической ремиссии, а также к снижению риска рецидивов заболевания, обеспечивая восстановление ультраструктуры слизистой оболочки толстой кишки через месяц лечения.

Способ лечения воспалительных заболеваний толстой кишки - язвенного колита или болезни Крона путем проведения комплексной терапии в острой фазе заболевания, включающей введение препарата 5-аминосалициловой кислоты в дозе 2-4 мг в сутки в течение 30 дней, отличающийся тем, что дополнительно вводят метрогил внутривенно 2 раза в сутки по 500 мг и нистатин по 2 млн ЕД в сутки в течение 10 дней, а также с первого дня лечения одновременно осуществляют ежедневное введение мелатонина в дозе 3 мг за 40 мин до сна в течение 30 дней.