Настоящее изобретение относится к композициям с замедленным высвобождением, включающим в качестве активного ингредиента октреотид или его фармацевтически приемлемую соль и два или более различных сополимера полилактида и гликолида (PLGA).
Указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению прежде всего предназначены для продолжительного поддерживающего лечения пациентов с диагнозом акромегалии и лечения диареи и приливов тяжелой степени, связанных со злокачественными карциноидными опухолями, опухолью поджелудочной железы, клетки которой вырабатывают вазоактивный пептид (випомы).
Пептидные лекарственные средства обычно вводят системным способом, например парентерально. Однако при парентеральном введении наблюдаются болезненные и неприятные ощущения, прежде всего при повторном ежедневном введении. Для ограничения числа инъекций пациенту лекарственное средство следует вводить в виде композиции замедленного действия. Основным недостатком таких композиций замедленного действия является колебание уровня в плазме, например, от максимально высокого уровня в плазме и практически до нуля в течение всего периода высвобождения.
В настоящем изобретении предлагается композиция с замедленным высвобождением, включающая в качестве активного ингредиента (лекарственного средства) октреотид или его фармацевтически приемлемую соль. Октреотид (US 4395403) является аналогом соматостатина следующей формулы:
Активный ингредиент находится в виде фармацевтически приемлемой соли октреотида, такой как кислотно-аддитивная соль, например, неорганической кислоты, полимерной кислоты или органической кислоты, например хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, аспарагиновой кислоты, бензойной кислоты, янтарной кислоты или памоевой (эмбоновой) кислоты. Кислотно-аддитивные соли могут существовать в виде одно- или двухвалентных солей, например, в зависимости от присоединения 1 или 2 кислотных эквивалентов. Предпочтительной является одновалентная соль, памоат октреотида.
Распределение частиц по размеру лекарственного средства влияет на профиль высвобождения лекарственного средства из формы замедленного высвобождения. Лекарственный агент, который используют для получения композиции замедленного действия, находится в форме кристаллов или в форме аморфного порошка. Предпочтительным является аморфный порошок, размер частиц которого составляет от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 15 мкм (99%>0,1 мкм, 99%<15 мкм), предпочтительно от 1 до менее приблизительно 10 мкм (90%>1 мкм, 90%<10 мкм). Лекарственный агент прежде всего измельчают до тонкодисперсного состояния и получают частицы с требуемым распределением частиц по размеру.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, включающей в качестве активного ингредиента октреотид или его фармацевтически приемлемую соль, в составе смесей с сополимерами полилактида и гликолида (PLGA), например, в форме микрочастиц, имплантатов или полутвердых составов.
В другом варианте смесей PLGA согласно другому объекту настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает смесь сополимеров PLGA, содержащую активный ингредиент, т.е. активный ингредиент включают в один или более сополимеров PLGA в форме микрочастиц, имплантатов или полутвердых композиций, затем смешивают с другим составом в виде микрочастиц, имплантатов или полутвердой композиции, также включающей активный ингредиент и один или более сополимеров PLGA.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивает замедленное высвобождение активного ингредиента в течение более трех месяцев, предпочтительно от трех до шести месяцев. В период высвобождения активного ингредиента уровень октреотида в плазме находится в интервале терапевтических уровней. Следует понимать, что точная доза октреотида зависит от ряда факторов, включая состояние, подлежащее лечению, степень тяжести заболевания, массу пациента и продолжительность лечения.
Неожиданно было установлено, что колебания уровня в плазме можно значительно снизить при использовании в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению пригодной комбинации 2 или более различных PLGA.
Лекарственное средство включают в биодеградабельную полимерную матрицу, состоящую из двух или более различных сополимеров PLGA по настоящему изобретению. Соотношение мономеров лактид/гликолид в составе PLGA составляет от 100:0 до 40:60, предпочтительно от 90:10 до 40:60, более предпочтительно от 85:15 до 65:35. PLGA с соотношением мономеров лактид/гликолид 100:0, то есть не содержащий мономерного гликолида (PLA), также включен в определение PLGA по настоящему изобретению.
PLGA по настоящему изобретению характеризуется молекулярной массой (ММ) в интервале от 1000 до 500000 Да, предпочтительно от 5000 до 100000 Да. Полимеры характеризуются линейной, разветвленной, гребнеобразной, разветвленной дендримерной, Т-образной или звездообразной структурой, включающей вышеуказанные фрагменты. В предпочтительном варианте по настоящему изобретению по крайней мере два PLGA в составе фармацевтической композиции являются линейными.
Примером звездообразного полимера является эфир полиола, который содержит по крайней мере 3 гидроксируппы, которые превращают в сополимерные цепи полилактида и гликолида. Полиолом предпочтительно является сахарид, более предпочтительно глюкоза.
Характеристическая вязкость (ХВ) PLGA по настоящему изобретению в хлороформе составляет менее 0,9 дл/г, предпочтительно 0,8 дл/г. Характеристическую вязкость измеряют стандартными методами в реальном времени, как описано, например, в фармакопее ("Pharmacopoée Ewopéenne", c.17-18 (1997), капиллярный метод). Если не указано иное, указанную величину вязкости измеряют в хлороформе при концентрации 0,5% при 25°С или в гексафторизопропаноле при концентрации 0,5% при 30°С.
Концевые группы PLGA по настоящему изобретению означают, без ограничения перечисленным, гидрокси, карбокси, сложноэфирные группы или т.п.
Содержание лекарственного средства в композиции замедленного действия (нагрузка) находится в интервале от 1% до 30%, предпочтительно от 10% до 25%, более предпочтительно от 15% до 20%. Термин «нагрузка» означает массовое отношение лекарственного средства в виде свободного основания к общей массе композиции PLGA.
Пригодные полимеры являются широко известными и включают, без ограничения пречисленным, коммерческие продукты, такие как RESOMER® (фирмы Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Германия), LACTEL® (фирмы Absorbable Polymers International (API) Pelham, AL, USA / DURECT Corp., Cupertino, CA, США), MEDISORB® (фирмы Alkermes, Inc., Cambridge, MA, США), PURASORB® (фирмы PURAC biochem BV, Gorinchem, Нидерланды). Примеры пригодных полимеров перечислены в таблице 1.
1) ХВ определяли в хлороформе при концентрации 0,1% при 25°С;
2) ХВ определяли в хлороформе при концентрации 0,5 г/дл при 30°С;
3) ХВ определяли в гексафторизопропаноле при концентрации 0,5 г/дл при 30°С.
Постоянная концентрация в плазме с низкой вариабельностью достигается в период более трех месяцев, предпочтительно от трех до шести месяцев, но прежде всего при использовании фармацевтических композиций по настоящему изобретению, а не композиций, содержащих только один полимер из перечисленных выше в таблице.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в стерильных или нестерильных условиях и на конечной стадии стерилизуют гамма-излучением. Предпочтительным является гамма-излучение на конечной стадии, позволяющее получить продукт с максимально возможной гарантированной стерильностью.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит также один или более фармацевтических эксципиентов, модулирующих скорость высвобождения, в количестве от 0,1% до 50%. Примеры таких агентов включают: поливинилпирролидон, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), декстран, полиэтиленгликоль, пригодные ПАВ, такие как полоксамеры, известные также как блоксополимеры оксиэтилена и оксипропилена, эфиры жирных кислот и поли(оксиэтилен)сорбита, известные под коммерческим торговым названием твин® (например, твин 20, твин 40, твин 60, твин 80, твин 65, твин 85, твин 21, твин 61, твин 81), эфиры жирных кислот и сорбита, например известный коммерческий продукт под торговым названием спан, лецитины, неорганические соли, такие как карбонат цинка, гидроксид магния, карбонат магния, или протамин, например протамин человека или протамин лосося, или природные или синтетические полимеры, содержащие остатки аминов, таких как полилизин.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению означает смесь замедленного действия или смесь различных полимеров различного состава, молекулярной массы и/или структуры. Смесь полимеров в данном контексте означает твердый раствор или суспензию двух или более различных полимеров в одном имплантате или микрочастице. Напротив, смесь составов замедленного действия в данном контексте означает смесь двух или более составов замедленного действия, таких как имплантаты или микрочастицы, или различные полутвердые составы в различных комбинациях, включающие один или более PLGA в каждом составе с замедленным высвобождением. Предпочтительной является фармацевтическая композиция, в которой PLGA представляет собой смесь полимеров.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в форме имплантатов, полутвердых составов (гелей), жидких растворов или суспензий, которые затвердевают при инъекции, или в составе микрочастиц. Предпочтительными являются микрочастицы. Получение микрочастиц, включающих октреотид или его фармацевтически приемлемую соль, известно и описано, например, в патентах US 5445832 или US 5538739.
В следующем разделе описания перечислены полимерные микрочастицы, хотя описаны также имплантаты, полутвердые и жидкие композиции.
Диаметр микрочастиц по настоящему изобретению составляет от нескольких субмкм до нескольких мм, например от приблизительно 0,01 мкм до приблизительно 2 мм, например от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 500 мкм. Для фармацевтических микрочастиц максимальный диаметр составляет от приблизительно 250 мкм, например от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 10 до 130 мкм, более предпочтительно от 10 до 90 мкм.
Микрочастицы по настоящему изобретению можно смешивать с антижелирующим агентом, или на них наносят слой антижелирующего агента, например, которым заполняют шприц или флакон. Приемлемые антижелирующие агенты включают, например, маннит, глюкозу, декстрозу, сахарозу, хлорид натрия или водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль, например, характеризующиеся описанными выше свойствами.
Для микрочастиц по настоящему изобретению в сухом состоянии предпочтительно используют антижелирующий агент в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 3% до 5%, например приблизительно 4% в расчете на массу микрочастиц. Предпочтительным антижелирующим агентом в этом отношении является маннит.
В другом варианте антижелирующий агент наносят на микрочастицы в процессе их получения. Например, на стадии фильтрования/промывки микрочастицы дополнительно промывают водным раствором антижелирующего агента. При этом на поверхности микрочастиц формируется слой антижелирующего агента. Содержание антижелирующего агента в микрочастицах предпочтительно составляет менее 10%, более предпочтительно менее 2%, наиболее предпочтительно менее 0,5% в рассчете на массу микрочастиц. Предпочтительным антижелирующим агентом в этом отношении является маннит.
Способ получения композиции замедленного действия по настоящему изобретению более подробно описан для микрочастиц.
Микрочастицы получают по ряду методик, известных в данной области техники, например, методом коацервации или разделения фаз, высушиванием с распылением, методом эмульгирования/суспендирования в среде вода-масло (W/O), или вода-масло-вода (W/O/W), или твердое вещество-масло-вода (S/O/W) с последующей экстракцией растворителем или упариванием растворителя.
Предпочтительным является эмульсионно/суспензионный способ, который включает следующие стадии:
(1) получение внутренней органической фазы, включающее
(1а) растворение полимера или полимеров в пригодном органическом растворителе или смеси растворителей, необязательно растворение/диспергирование пригодных добавок,
(1б) растворение/суспензирование/эмульгирование лекарственного средства или водного раствора лекарственного средства в растворе полимера, полученного на стадии (1а),
(2) получение внешней водной фазы, включающей стабилизаторы и необязательно, но предпочтительно буферные соли,
(3) смешивание внутренней органической фазы с внешней водной фазой, например в устройстве с высоким сдвигом, например в турбинном или статическом смесителе, при этом получают эмульсию,
(4) отверждение микрочастиц при упаривании растворителя или при экстракции растворителем, промывка микрочастиц, например, водой; необязательно промывка микрочастиц водным раствором антижелирующего агента, например маннита, сбор и высушивание микрочастиц, например, лиофилизацией или высушиванием в вакууме и просеивание микрочастиц через ячейки размером 140 мкм.
Пригодные органические растворители для полимеров включают, например этилацетат, ацетон, ТГФ, ацетонитрил или галогенированные углеводороды, например хлористый метилен, хлороформ или гексафторизопропанол.
Примеры пригодных стабилизаторов, использованных на стадии (2б), включают поливиниловый спирт (ПВС), в количестве от 0,1 до 5%, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) и/или гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) в количестве от 0,01 до 5%, поливинилпирролидон, желатин, предпочтительно желатин из свиньи или рыбы.
Композицию сухих микрочастиц стерилизуют на конечной стадии гамма-излучением (гиперстерилизация), необязательно в объеме или после заполнения конечного контейнера, при этом получают наиболее возможную степень стерилизации. Напротив, стерилизованные в объеме микрочастицы ресуспендируют в пригодном носителе и суспензией заполняют пригодное устройство, такое как шприц с двойной камерой, а затем высушивают лиофилизацией.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая микрочастицы, может также содержать носитель для ускорения растворения или суспендирования.
Перед введением микрочастицы суспендируют в пригодном носителе для инъекции. Указанный носитель является предпочтительно водным, содержащим фармацевтические эксципиенты, такие как маннит, хлорид натрия, глюкоза, декстроза, сахароза или глицерины, неионные ПАВ (например, полоксамеры, эфиры жирных кислот и поли(оксиэтилен)сорбита), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), сорбит, поливинилпирролидон или моностеарат аллюминия, и указанный носитель обеспечивает изотоничность и улучшает способность к смачиванию и седиментационные свойства микрочастиц. Содержание агентов, повышающих смачиваемость и вязкость, составляет от 0,01 до 2%, а обеспечивающие изотоничность агенты добавляют в приемлемом количестве для получения изотонической суспензии для инъекции.
Количество жидкого носителя для суспензии составляет предпочтительно от приблизительно 1 до 5 мл, например от 2 до 2,5 мл в дозе. При необходимости микрочастицы в сухой форме и водный носитель для перевода сухой лекарственной формы в жидкую хранят раздельно в шприце с двойной камерой.
Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для продолжительного поддерживающего лечения у пациентов с диагнозом акромегалии и лечения диареи и приливов тяжелой степени, связанных со злокачественными карциноидными опухолями, опухолью поджелудочной железы, клетки которой вырабатывают вазоактивный пептид (випомы).
Применение фармацевтических композиций по настоящему изобретению оценивают при стандартных клинических испытаниях или с использованием моделей животных.
Изобретение также включает набор, содержащий композицию замедленного действия во флаконе, необязательно снабженном пипеткой и водным носителем в ампуле, флаконе или предварительно заполненном шприце, или микрочастицы и растворитель содержатся раздельно в двухкамерном шприце.
Примеры
Следующие примеры представлены только для иллюстрации изобретения и не ограничивают объем изобретения. Примеры представлены только для иллюстрации воплощения настоящего изобретения на практике.
Пример 1
Получение микрочастиц
Определенное количество полимеров PLGA растворяли в соответствующем количестве дихлорметана до необходимой концентрации полимера, как указано в столбце "Концентрация PLGA" в таблице 2. Соответствующее количество лекарственного средства взвешивали в стеклянном лабораторном стакане, раствор полимера выливали на лекарственное средство и при этом получали микрочастицы, содержащие лекарственное средство в количестве, как указано в столбце "Содержание лекарственного средства ".
Например, микрочастицы, содержащие 20% лекарственного агента и 20% полимера, получали следующим образом: 3,547 г полимеров PLGA растворяли в 17,7 мл дихлорметана и получали 20% (мас./об.) раствор полимера. 1,453 г памоата октреотида (соответственно 1,00 г (20%) свободного основания октреотида) взвешивали в стеклянном стакане и раствор полимера выливали на лекарственное средство.
Суспензию гомогенизировали в гомогенизаторе Ultra-Turrax rotor-stator при 20000 об/мин в течение 1 мин, охлаждая смесью лед/вода. Получали суспензию типа S/O.
10,00 г поливинилового спирта ПВС 18-88, 3,62 г KH2PO4 и 15,14 г Na2HPO4 растворяли в 2,00 л деионизированной воды и получали 0,5% буферный раствор ПВС 18-88, рН 7,4.
Суспензию S/O смешивали с 0,5% раствором ПВС18-88, добавляя суспензию S/O с помощью перистальтического насоса (фирмы Perpex, шланг Viton) со скоростью 10 мл/мин в турбинный смеситель и добавляя водный раствор шестеренчатым насосом (фирмы Ismatec MV-Z/B с насадкой Р140) при скорости 200 мл/мин в тот же самый турбинный смеситель. Два раствора смешивали в турбинном смесителе при 4500 об/мин. Гомогенизированную эмульсию S/O/W собирали в стеклянный стакан объемом 2 л, в который предварительно добавляли 200 мл буферного раствора ПВС.
Затем эмульсию S/O/W нагревали при 52°С в течение 3,5 ч-5 ч, смесь нагревали при 52°С в течение еще 30 мин-120 мин, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. В течение указанной обработки дихлорметан удаляли в вакууме и смесь перемешивали 4-лопастной пропеллерной мешалкой при 250 об/мин.
В результате из эмульсии S/O/W получали микрочастицы. Микрочастицы отделяли фильтрованием (5 мкм), промывали 5×200 мл воды и высушивали в течение 36 ч при 20°С и 0,030 мбар. Сухие микрочастицы просеивали через ячейки 40 мкм и частицы расфасовывали в потоке азота в стеклянные флаконы. Полученные таким образом микрочастицы стерилизовали гамма-излучением в дозе 30 кГри.
Размер микрочастиц определяли методом лазерно-световой дифракции. Микрочастицы ресуспензировали в вайтспирите и обрабатывали ультразвуком. В таблице 2 указан диаметр x90 (размер 90% всех частиц меньше указанного размера) после обработки ультразвуком в течение 120 сек.
Содержание активного ингредиента в микрочастицах определяли методом ЖХВР после растворения микрочастиц в смеси ацетонитрил/метанол, 3:2 при обработке ультразвуком, и затем разбавляли натрий-ацетатным буферным раствором (рН 4) в соотношении 1:1. Раствор осветляли от образующихся частиц центрифугированием.
Дополнительная информация о процессе:
Пример 2
Композиции, содержащие наполнители А-G
КМЦ-Na, маннит и плюроник F68 в количестве, как указано в табл.3, растворяли приблизительно в 15 мл горячей деионизированной воды при температуре приблизительно 90°С при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке. Полученный прозрачный раствор охлаждали до 20°С и объем раствора доводили деионизированной водой до 20,0 мл.
Пример 3
Суспензия микрочастиц
170 мг микрочастиц, полученных, как описано в примере 1-33, суспензировали в 1,0 мл состава носителя D (таблица 3) во флаконах 6 R. Суспензию гомогенизировали при встряхивании вручную в течение приблизительно 30 с. Полученную суспензию можно вводить инъекцией с использованием иглы размер 20.
Пример 4
Лиофилизация микрочастиц
170 мг микрочастиц, полученных, как описано в примере 1-33, суспензировали в 1 мл состава носителя F (таблица 3), гомогенизировали при перемешивании в течение от 1 до 12 ч и затем лиофилизовали в лиофильной сушке. При повторном суспендировании лиофилизированных микрочастиц в 1 мл чистой воды (воды для инъекций) наблюдается быстрое и эффективное увлажнение микрочастиц, которые можно вводить инъекцией с использованием иглы размер 20.
Пример 5
Профиль высвобождения in vivo (испытания на кроликах)
Микрочастицы, содержащие октреотид, суспендировали в 1 мл пригодного водного носителя, предпочтительно в носителе D, и полученную суспензию вводили внутримышечной инъекцией новозеландским белым кроликам смешанной породы в дозе 4 мг/кг массы тела. Для каждой дозы лекарственного средства использовали 4 животных (испытуемая группа). Через определенные периоды времени (указанные в таблице 4) отбирали образцы плазмы и определяли концентрацию октреотида.
•Доза=12 мг/кг массы тела
Изобретение относится к медицине и касается композиции с замедленным высвобождением, включающей в качестве активного ингредиента октреотид или его фармацевтически приемлемую соль и два или более различных сополимера полилактида и гликолида (PLGA), причем указанные PLGA присутствуют в виде смеси полимеров и по крайней мере два PLGA являются линейными. Изобретение обеспечивает значительное снижение колебания уровня в плазме активного ингредиента. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 пр., 4 табл.
1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением в форме микрочастиц, включающая в качестве активного ингредиента октреотид или его фармацевтически приемлемую соль и два или более различных сополимера полилактида и гликолида (PLGA), причем указанные PLGA присутствуют в виде смеси полимеров и по крайней мере два PLGA являются линейными, где характеристическая вязкость PLGA в хлороформе составляет менее 0,9 дл/г.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль представляет собой памоат октреотида.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит два различных сополимера полилактида и гликолида (PLGA).
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где в PLGA соотношение мономеров лактид/гликолид составляет от 100:0 до 40:60.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где в PLGA соотношение мономеров лактид/гликолид составляет от 90:10 до 40:60.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где в PLGA соотношение мономеров лактид/гликолид составляет от 85:15 до 65:35.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой характеристическая вязкость PLGA в хлороформе составляет менее 0,8 дл/г.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой диаметр микрочастиц составляет от 10 мкм до 90 мкм.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой микрочастицы дополнительно смешивают, наносят покрытие или на них наносят покрытие антижелирующего агента.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой микрочастицы покрывают антижелирующим агентом и антижелирующий агент присутствует в количестве менее 2 мас.% в расчете на массу микрочастиц.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой антижелирующим агентом является маннит.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, которую стерилизуют гамма-излучением.
13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 для продолжительного поддерживающего лечения у пациентов с диагнозом акромегалии и лечения диареи и приливов тяжелой степени, связанных с злокачественными карциноидными опухолями, опухолью поджелудочной железы, клетки которой вырабатывают вазоактивный пептид (випомы).
14. Способ введения октреотида или его фармацевтически приемлемой соли для продолжительного поддерживающего лечения у пациентов с диагнозом акромегалии и лечения диареи и приливов тяжелой степени, связанных с злокачественными карциноидными опухолями, опухолью поджелудочной железы, клетки которой вырабатывают вазоактивный пептид (випомы), включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-12 пациенту, нуждающемуся в октреотиде или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ получения микрочастиц, определенных в п.1, который включает следующие стадии:
(1) получение внутренней органической фазы, включая
(1а) растворение полимера или полимеров в приемлемом органическом растворителе или смеси растворителей,
(1б) растворение/суспендирование/эмульгирование лекарственного средства в растворе полимера, полученном на стадии (1а),
(2) получение внешней водной фазы, содержащей стабилизаторы,
(3) смешивание внутренней органической фазы с внешней водной фазой с образованием эмульсии, и
(4) отверждение микрочастиц посредством упаривания растворителя или экстракции растворителем, промывку микрочастиц, высушивание микрочастиц и просеивание микрочастиц через ячейки размером 140 мкм.
16. Набор для введения, включающий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-12 во флаконе в комбинации с водным носителем в предварительно заполненных ампуле, флаконе или шприце, или в виде микрочастиц и носителя, которые по отдельности находятся в шприце с двумя раздельными камерами.
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Промышленная технология лекарств: [Учебник | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| - X.: МТК-Книга Издательство НФАУ, 2002 | |||
| ФРИКЦИОННЫЙ БУФЕР | 1923 |
|
SU716A1 |
