СПОСОБ И АППАРАТ ДЛЯ ОБРАЗОВАНИЯ НЕСКОЛЬКИХ МИКРОКАНАЛОВ Российский патент 2012 года по МПК A61B17/20 A61M25/00 

Изобретение относится к аппарату, создающему ряд микроканалов, то есть малых отверстий в роговом, крайнем наружном слое кожной ткани, для обеспечения прохода через него, который может быть использован, например, для трансдермального введения лекарственных препаратов.

Трансдермальное введение лекарственных препаратов в том значении, в котором этот термин обычно используется, относится к проникновению через роговой, прочный внешний барьер кожи фармацевтически активной молекулы. Роговой, тонкий (приблизительно 20 микрон) наружный слой эпидермиса является мертвой тканью, содержащей как многослойные липидные барьеры, так и жесткие структуры на основе белка.

Эпидермис, непосредственно под роговым слоем, также ведет себя как липидный барьер. Дерма, непосредственно под эпидермисом, проницаема для многих типов растворенных веществ. При назначении лекарственного препарата для местного применения на коже жирорастворимые молекулы лекарственного препарата растворяются в двухслойных мембранах многослойных липидов кожи и диффундируют через них вдоль градиента концентрации благодаря растворимости молекул лекарственного препарата в двойном слое липида. Трансдермальное введение лекарственных препаратов может быть направлено на ткань непосредственно под наружным слоем, или на капилляры для системного распространения по телу за счет циркуляции крови.

Термин "трансдермальное введение лекарственных препаратов" обычно исключает подкожную инъекцию, долговременное размещение иглы для инфузионных насосов, и другие иглы, которые проникают через роговой слой кожи. Таким образом, трансдермальное введение лекарственных препаратов обычно рассматривается как минимально инвазивное. Однако низкий процент переноса лечебных молекул через роговой слой остается общей клинической проблемой.

Коммерчески доступно трансдермальное введение только ограниченного количества липофильных лекарственных препаратов. Существующие способы включают в себя, например, использование носимых "пластырей" - способ пассивного трансдермального введения лекарственных препаратов, который является медленным и трудноуправляемым.

Другой способ включает в себя использование "генной пушки" для ускорения частиц лекарственного препарата диаметром 20-70 мк, или более мелких покрытых ДНК золотых частиц, до сверхзвуковых скоростей таким образом, что эти частицы проходят через роговой слой в эпидермис или дерму. Единственная частица, имеющая от 20 до 70 мк в диаметре, такая как используемая в генной пушке, когда она выстреливается в роговой слой на сверхзвуковых скоростях, разрушает и прорывается через ткани рогового слоя, эпидермиса и дермы, останавливаясь и оставаясь на некоторой глубине, которая определяется начальной скоростью и массой частицы. Результирующий путь через вышеупомянутые ткани может быть в диапазоне от 1 до возможно 30 мк, потому что ткани являются упругими в различной степени в зависимости от индивидуума. Полустатическим аналогом является прокалывание листа резины обычной булавкой, 750 мк в диаметре. При вытаскивании булавки из листа резины размер полученного в результате отверстия составляет меньше чем 1 мк, или возможно оно вовсе не открыто. Это объясняется тем, что булавка порвала лист резины и раздвинула его, вследствие упругости листа резины, когда булавку проталкивают через него. Как и в аналоге, из-за упругости кожи использование генной пушки не образует микроканалы в наружном слое, потому что ткань только временно раздвигается, по мере того, как частица проталкивается через кожу.

Примеры способов трансдермального введения лекарственных препаратов, исследуемых в настоящий момент, включают в себя использование ультразвука (сонофореза) для того, чтобы вызвать кавитацию в роговом слое; лазерное иссечение малой области рогового слоя, обеспечивающее, таким образом, доступ к эпидермису; использование микроигл для создания отверстий в роговом слое; использование электрических способов, включающих в себя ионтофорез низкого напряжения, при котором, как полагают, происходит перенос через ранее существовавшие водные проходы; и использование импульсов высокого напряжения для того, чтобы вызвать электропорацию кожи. Существуют недостатки, связанные с каждым из этих способов. Например, часто коэффициент переноса молекул имеет тенденцию быстро уменьшаться с увеличением молекулярного размера. Другие недостатки включают в себя боль и дискомфорт, раздражение кожи, высокую стоимость и большой размер требуемого оборудования, и возможность поломки игл, которые могут остаться вставленными в кожу.

Кроме того, общая проблема, встречающаяся при использовании принятых технологий, таких как подкожная и внутрикожная инъекции, для введения вакцин, заключается в неточном размещении иммунизирующего материала относительно эпидермальных и кожных антигенпредставляющих клеток, или относительно кератиноцитов.

Существующая проблема с используемыми в настоящее время способами проведения измерений биопотенциала и других электрических измерений на поверхности кожи живого организма заключается в том, что эти измерения часто ухудшаются из-за движения и из-за других потенциалов, которые связаны с кожей. Такие технологии, как микрорасщепление или снятие рогового слоя кожи, могут значительно улучшить качество таких электрических измерений. Однако механическое изменение кожи весьма нежелательно, потому что трудно управлять степенью изменения; механическое изменение может причинять боль и дискомфорт, и может привести к инфекции. Следовательно, существует потребность в усовершенствованных способах проведения измерений биопотенциала на поверхности кожи.

Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности, предлагая, например, усовершенствованный способ введения терапевтических средств в ткань; усовершенствованный способ трансдермального введения терапевтических средств; усовершенствованный способ введения терапевтических средств в ткань, лежащей снизу от кожной ткани; усовершенствованный способ для получения образцов интерстициальной жидкости или крови для определения аналитов в извлеченной жидкости, включая измерение аналитов, в то время как они находятся внутри микроканала; и усовершенствованный способ проведения измерений биопотенциала.

Раскрывается аппарат, который создает множество микроканалов, то есть малых отверстий в роговом слое и/или эпидермисе, крайнем наружном слое кожной ткани человека, для того чтобы обеспечить проход через него, который может быть использован, например, для трансдермального введения лекарственных препаратов.

Таким образом, один вариант реализации настоящего изобретения относится к аппарату для образования одного или нескольких микроканалов абразивной обработки, содержащему абразивную головку, управляющий модуль, механически соединенный с абразивной головкой для управления глубиной абразивной обработки для остановки и отведения назад абразивной головки.

В одном варианте реализации изобретения абразивная головка также включает в себя блок, измеряющий сопротивление, и датчик, электрически соединенный с абразивной головкой.

Предпочтительно, чтобы аппарат для образования нескольких микроканалов включал в себя маску с множеством отверстий в ней и абразивный диск для образования нескольких микроканалов. Маска может быть незаменяемой (например, металлической), или она может быть заменяемой (например, пластмассовой). В некоторых вариантах реализации изобретения абразивный диск включает в себя незаменяемый абразивный материал. В других вариантах реализации изобретения абразивный диск включает в себя заменяемый абразивный материал. Другие варианты реализации изобретения включают в себя мелкую сетку из пластмассовых нитей, покрытых абразивными частицами. В других вариантах реализации изобретения абразивный диск выполнен из электропроводящего материала.

Предпочтительно, чтобы аппарат для образования нескольких микроканалов включал в себя основание, которое позволяет блоку, измеряющему сопротивление, перемещаться в направлении, перпендикулярном поверхности, подвергаемой абразивной обработке. В другом варианте реализации изобретения измерение сопротивления производится посредством металлической маски, контактирующей с интерстициальной жидкостью, кровью или эпидермальной тканью. В особенно предпочтительных вариантах реализации изобретения блок, измеряющий сопротивление, управляется компьютером.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу образования нескольких микроканалов в материале, содержащему этапы, на которых подвергают абразивной обработке материал через маску, имеющую множество отверстий, измеряют электрическое сопротивление материала, подвергаемого абразивной обработке, и останавливают обработку, когда обнаружено изменение электрического сопротивления материала. В другом варианте реализации изобретения диаметр отверстий в маске и/или толщина маски обусловливают ограничение глубины обработки. В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения материал, подвергаемый абразивной обработке, представляет собой роговой слой и/или поверхностный эпидермальный слой кожи человека. В других предпочтительных вариантах реализации изобретения материал, подвергаемый абразивной обработке, представляет собой наружный слой шкуры животного. После того как множество микроканалов было образовано, через эти микроканалы могут легко переноситься другие материалы, например лекарственные препараты, в качестве усовершенствования при их трансдермальном введении.

Еще один вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ трансдермального введения одного или более лекарственных препаратов через кожу пациента, содержащий этапы, на которых:

(1) образуют несколько микроканалов через наружный слой кожи пациента с использованием аппарата для абразивной обработки, содержащего абразивную головку с абразивным средством и управляющий модуль, механически соединенный абразивной головкой для управления глубиной обработки посредством остановки и отведения назад абразивного средства; и

(2) применяют упомянутый один или более лекарственных препаратов к микроканалам для трансдермального введения.

На фиг.1 показано устройство "PATH FORMER" ("ФОРМИРОВАТЕЛЬ КАНАЛА") согласно патентной публикации US 2006-0041241 А1. Это устройство предшествующего уровня техники изменено в настоящем изобретение так, как подробно описано далее.

На фиг.2A-2D показаны изменения, внесенные в устройство "PATH FORMER". Сверлильная головка удалена и заменена оправкой для абразивного диска. Этот диск при его использовании в сочетании с имеющей множество отверстий маской для кожи делает возможным образование нескольких микроканалов через роговой слой.

Фиг.3B-3D представляет собой вид крупным планом изменения, произведенного в рабочем органе устройства "PATH FORMER".

Фиг.4 иллюстрирует микроканалы, образованные измененным вариантом устройства "PATH FORMER".

Фиг.5 представляет собой вид крупным планом микроканалов, образованных измененным вариантом устройства "PATH FORMER".

Как было сказано выше, настоящее изобретение относится к аппарату, который создает ряд микроканалов, то есть малых отверстий в роговом, крайнем наружном слое кожной ткани, для обеспечения прохода через него, который может быть использован, например, для трансдермального введения лекарственных препаратов.

В предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к модифицированным вариантам сверлильного устройства PATH FORMER™ для микроканалов, которое описано в US 2006-0041241 А1, включенного в настоящее описание в качестве ссылки.

Хотя устройство "PATH FORMER" прекрасно срезает роговой слой для того, чтобы выполнить микроканалы, трансдермальное введение лекарственного препарата при помощи пластыря в идеале потребует множества отверстий на малой области для максимального потока лекарственного препарата через кожу.

Один подход для достижения этого при помощи устройства "PATH FORMER" содержит использование тонкого шаблона из нержавеющей стали с отверстиями в нем, который служил бы центрирующим базирующим элементом. Он мог бы также действовать таким образом, чтобы контактировать с электродом ЭКГ (или этот шаблон, если он должным образом приготовлен, может служить непосредственно как электрод ЭКГ), для того чтобы обеспечивать электрическую цепь для определения глубины посредством пусковых настроек сопротивления.

Таким образом, оператор должен помещать наконечник устройства "PATH FORMER" в каждое отверстие шаблона и проделывать микроканал. Эта операция продолжается последовательным образом, при этом для образования каждого требуемого микроканала необходимо несколько секунд. Например, для образования от 10 до 100 микроканалов могло бы требоваться приблизительно от 1 до 5 минут. В альтернативном варианте оператор мог бы выполнять отверстия от руки (без шаблона), при этом получаемое в результате поле расположения микроканалов является менее упорядоченным.

Еще одна другая модификация устройства "PATH FORMER" содержит добавление солнечного зубчатого колеса с планетарными зубчатыми колесами вокруг него, каждое из которых приводит в действие режущие инструменты. Предпочтительно, чтобы они ограничивались 7 или 9 режущими инструментами, каждый из которых образует микроканалы на межцентровом расстоянии 3,175 мм вследствие ограничений из-за размеров зубчатого колеса и вала. В этом варианте реализации изобретения самое близкое межцентровое расстояние отверстий составляло бы приблизительно 3,175 мм. Кроме того, возможность по измерению глубины в устройстве "PATH FORMER" не была бы доступной на каждом режущем инструменте, но вместо этого обеспечивалась на репрезентативном пробном режущем инструменте.

Другая модификация аппарата "PATH FORMER" представляет собой предпочтительное на настоящий момент усовершенствование, и она основана на осознании того факта, что кожа человека (эпидермис и дерма) действует на микроскопическом уровне очень похоже на гидростатический матрац или воздушный шар. Если нажать на кожу, - особенно на те области, которые имеют под собой жировую ткань, - то она выпирает где-то в другом месте. Если нажать на нее круглым кольцом, то кольцо несколько вдавливается, заставляя кожу внутри и снаружи границ кольца выпирать вовне.

Ввиду этого явления предпочтительный вариант реализации этого изобретения содержит тонкий от 0,0127 мм до 0,127 мм лист нержавеющей стали с отверстиями от 0,508 мм до 1,27 мм в диаметре, находящиеся на приблизительно одном и том же расстоянии друг от друга, который может быть прикреплен как барабанная насадка к поддерживающей лапке на аппарате "PATH FORMER". В этом случае электродвигатель в аппарате "PATH FORMER" вращает плоский диск, несущий на себе надлежащую абразивную наждачную бумагу или абразивную губку. При работе прижимают лапку устройства "PATH FORMER" к коже в месте на теле, под которым лежит мягкая ткань. Когда прилагается достаточная сила, кожа будет выпирать через отверстия в барабанной насадке. По мере того как основание вдавливается, кожа будет выпирать через отверстия, и диск с наждачной бумагой или абразивная губка перемещается вниз и сошлифовывает верхний слой кожи (роговой слой), одновременно с этим образуя множество микроканалов в каждом отверстии барабанной насадки.

Ключевым моментом этого варианта реализация изобретения является то, что кожа, выпирающая через отверстия в нержавеющей (или выполненной из другого материала) барабанной насадке, выступает над внутренней (верхней) стороной шаблона только очень немного, что ограничивает глубину процесса шлифования, удерживая ее выше уровня нервной сети. Абразивы обычно используются дерматологами для того, чтобы удалять выбранные области рогового слоя толщиной от 0,0127 мм до 0,0254 мм как для терапевтических целей, так и для косметических эффектов (дермабразия и микродермабразия). Соответствующие абразивы для удаления кожной ткани хорошо известны и включают в себя различные уровни абразивности, например мелкий, средний, крупный и т.д. Роговой слой мог бы быть предварительно обработан спиртом или другим высушивающими химикатами для того, чтобы сделать его менее упругим и более истираемым, чтобы ускорить процесс.

Если принять, что выпирание имеет приблизительно сферическую форму, которая подразумевает, что круг кожи приблизительно от 0,00762 мм до 0,0127 мм в диаметре выступает над верхней поверхностью шаблона. В пределах диапазона отверстий от 1,016 мм до 1,778 мм это выступание увеличивалось бы. Эти размеры и межцентровые расстояния делают возможным форирование матрицы 3×3 микроканалов на квадрате 6,35 мм², или матрицы 4×4 на квадрате 8,89 мм². Эксперименты показали, что эффект выпирания с отверстиями диаметром 0,9652 мм при межцентровом расстоянии 1,1684 мм на шаблоне из нержавеющей стали толщиной 0,0254 мм позволил коже выступать над поверхностью шаблона на высоту от 0,00508 мм до 0,01016 мм.

Значение, в котором термин "микроканал" используется в данном описании, относится к малому отверстию, каналу или проему в ткани или через нее, которые делают возможным передачу материалов посредством потока жидкости и посредством электрофореза. В одном варианте реализации изобретения микроканал может также позволять материалам перемещаться по нему посредством диффузии или посредством конвекции.

Средний размер микроканала согласно варианту реализации изобретения составляет приблизительно один (1) мм или меньше в диаметре. В одном варианте реализации изобретения микроканал имеет диаметр в диапазоне между приблизительно 10 мк и приблизительно 200 мк. В другом варианте реализации изобретения микроканал имеет диаметр в диапазоне между приблизительно 2 мк и приблизительно одним (1) мм. В варианте реализации изобретения микроканал обычно меньше, чем иглы, используемые для шприцевых инъекций, но имеет характеристический размер или диаметр, который намного больше, чем диаметры носителей молекул аналита, терапевтических молекул и ионов, или диаметров самих молекул аналита, терапевтических молекул и ионов. Термин "диаметр" в том значении, в котором он используется в данном описании, относится к приблизительному диаметру или характеристическому линейному размеру, по меньшей мере, одного поперечного сечения отрезка микроканала, имеющего приблизительно цилиндрическую форму.

Как было описано выше, настоящее изобретение относится к усовершенствованному варианту устройства "PATH FORMER", которое полностью описано в US 2006-0041241 А1. Доклад об использования устройства "PATH FORMER" был опубликован в Dermatologic Surgery, Vol.32, No.6 (Дерматологической хирургии, Том 32, номер 6) страницы 828-833 (2006 год).

Фиг.1 описывает устройство "PATH FORMER". Как на ней показано, сверлильное устройство 10, измеряющее сопротивление, содержит сверлильную головку 15, управляющий модуль 20, механически соединенный со сверлильной головкой 15 для управления глубиной сверления, производимого сверлильным устройством 10, измеряющим сопротивление; и датчик 25, электрически соединенный со сверлильной головкой 15 и управляющим модулем 20 для обнаружения изменения сопротивления материала, который сверлится.

В предпочтительном варианте реализации сверлильная установка 15 содержит первый корпус 30, второй корпус 35, предназначенный для установки в первом корпусе 30, третий корпус 05, выполненный с возможностью скольжения внутри второго корпуса 35, электрически изолированный наконечник 40, прикрепленный ко второму корпусу 35, электродвигатель 45 сверления, электрически изолированный от третьего корпуса 05 и установленный внутри третьего корпуса 05, и втулку 50 сверла для установки в нем режущих инструментов 70, используемых при сверлении.

Предпочтительно, чтобы первый 30, и второй 35, и третий 05 корпуса были изготовлены из металла и имели такие размеры, чтобы третий корпус был способен скользить внутри второго корпуса, содержа при этом электродвигатель 45 сверления. Предпочтительно, чтобы электродвигатель 45 сверления представлял собой электродвигатель постоянного тока с мощностью, подходящей для того, чтобы образовывать микроканалы в материале, который сверлится, подходящие электродвигатели постоянного тока включают в себя микроэлектродвигатель, поставляемый RMB Miniature Bearing ("Ар-Эм-Би Минэтчэ Беаринг") из г.Рингвуд (Ringwood), штат Нью-Джерси, США, и МОТ 1009 или МОТ 1025, поставляемые B.G.Micro (Би-Джи Майкро) из г.Гарланд штат Техас, США, но не ограничены этими двигателями.

Наконечник 40 обычно изготавливается из непроводящего материала таким образом, чтобы минимизировать риск поражения электрическим током ткани или органической материи, на которой используется головка для сверления. Также непроводящий наконечник устраняет любые возможные параллельные цепи электрического сопротивления между "измерительным электродом" сверла/концевой фрезы и схемой 100 измерения сопротивления. Наконечник 40, показанный на фигуре 1, изготавливается из пластмассы и обычно содержит три или четыре ножки 55. Они действуют таким образом, чтобы жестко расположить всю головку 15 на внешней поверхности материала, который сверлится (здесь ноготь 60). В других вариантах реализации изобретения наконечник 40 может быть приспособлен для использования на других материалах или поверхностях. Пример такого использования можно видеть на фигуре 2, на которой наконечник 40а изготовлен из Тефлона и приспособлен для использования на коже 65.

Наконечник 40, показанный на фигуре 1, прикреплен ко второму корпусу 35. Второй корпус 35 зажимается регулируемым образом первым корпусом 30. Будучи разжатым, наконечник 40 может быть позиционирован в вертикальном направлении относительно сверлильного режущего инструмента 70 и зажат. Первый корпус 30 прикреплен к поддерживающему кронштейну 300, который поддерживает всю механическую головку над целевой областью.

Вновь обратимся к фигуре 1, на которой втулка 50, также именуемая патроном, в предпочтительном варианте имеет размер и материал, подходящие для прикрепления режущего инструмента 70 к электродвигателю 45 сверления. В предпочтительном варианте реализации изобретения втулка 50 изготовлена из электропроводящего материала, позволяющего измерение электрического сопротивления через электродвигатель 45 сверления до сверлильного режущего инструмента 70, находящегося в контакте с материалом, который сверлится. Примеры подходящих материалов втулки включают в себя, но не в качестве ограничения, нержавеющую сталь, латунь и сталь.

В предпочтительных вариантах реализации изобретения управляющий модуль 20 содержит корпус 75, электродвигатель 80 привода вертикального движения, и опорный кронштейн 85. Предпочтительно, чтобы корпус 75 был изготовлен из металла и прикреплен к первому корпусу 30 сверлильной головки 15. В корпусе 75 установлен электродвигатель 80 привода вертикального движения. В предпочтительных вариантах реализации изобретения электродвигатель 80 привода вертикального движения является двигателем постоянного тока. Подходящие электродвигатели привода вертикального движения включают в себя микроэлектродвигатель, поставляемый RMB Miniature Bearing ("Ар-Эм-Би Минэтчэ Беаринг") из г.Рингвуд (Ringwood), штат Нью-Джерси, США, и МОТ 1009 или МОТ 1025, поставляемые B.G. Micro (Би-Джи Майкро) из г.Гарланд штат Техас, США, но не ограничены этими двигателями.

Опорный кронштейн 85 соединен с третьим корпусом 05 сверлильной головки и установлен на винтовой направляющей 90, прикрепленной к электродвигателю 80 привода вертикального движения. В этой конфигурации при вращении электродвигателя 80 привода вертикального движения опорный кронштейн 85 перемещается по винту 90, тем самым поднимая или опуская третий корпус 05 сверлильной головки, так же как и двигателя 45 сверления и прикрепленного к нему режущего инструмента 70. Вариант реализации изобретения, показанный на фигуре 1, для осуществления вертикального перемещения по винтовой направляющей 90 использует накидную гайку 95 на опорном кронштейне 85.

В предпочтительном варианте реализации изобретения датчик 25 электрически соединен с электродвигателем 45 сверления, так же как и с управляющим модулем 20 для обнаружения изменения значения сопротивления материала, который сверлится. В предпочтительном варианте реализации изобретения датчик 25 содержит схему 100 измерения сопротивления и переключатель 105. Как показано на фигуре 1, схема 100 измерения сопротивления имеет первый электрод 110, помещаемый в контакте с материалом, электрическое сопротивление которого измеряется. От схемы 100 измерения сопротивления до электродвигателя 45 сверления выполнено второе соединение 115, так что сверлильный режущий инструмент 70, имеющий электрическое соединение с электродвигателем 45 через втулку 50, действует как второй электрод в контакте с материалом, в котором измеряется изменение электрического сопротивления. Переключатель полярности 105 из состава датчика 25 имеет электрическое соединение с электродвигателем 80 привода вертикального движения из состава управляющего модуля 20. Когда обнаружено изменение в измеряемом сопротивлении, в управляющий модуль 20 посылается сигнал, изменяющий на противоположное направление вращения электродвигателя 80 привода вертикального движения.

В предпочтительном варианте реализации датчика 25 измеряемая характеристика представляет собой электрическое сопротивление. Это измерение и электрические схемы 25 и 185 управления сверлением полностью объясняются в патентной публикации US 2006-0041241 A1.

Обратимся вновь к фигуре 1, на которой в предпочтительном варианте реализации изобретения измеряющее сопротивление сверло обычно устанавливается на стойке 300 вблизи от материала, который сверлится. Сверлильная головка 15, управляющий модуль 20 и датчик 25 соединены с первым 305 и вторым 185 источниками питания. Первый источник 305 питания представляет собой регулируемый источник питания постоянного тока для подачи электроэнергии на электродвигатель сверления. Второй источник 185 питания представляет собой либо регулируемый, либо импульсный источник питания постоянного тока для питания электродвигателя привода вертикального движения. Подходящие источники питания включают в себя LP521FM, поставляемый Lambada Co. ("Лэмбадэ Ко."), г.Мелвилл (Melville), штат Нью-Йорк, США, и 721А, поставляемый Hewlett Packard Со. ("Хьюлет-Паккард Ко."), г.Сан-Диего, штат Калифорния, США, но не ограничены этими источниками питания. Первый электрод 110 помещается в контакте с материалом, в котором должен быть образован микроканал. Сверлением микроканала управляет выключатель 175, такой как ножная педаль. Примером походящего выключателя для управления сверлением является T-51-S, поставляемый Linemaster Switch Со. ("Лайнмастэ Свитч Ко."), г.Вудсток (Woodstock), штат Коннектикут, США. Пользователь начинает сверление, активируя управляющий выключатель 175 (здесь ножная педаль). Когда датчиком 25 обнаружено изменение в измеряемом электрическом сопротивлении между первым электродом 110 и вторым электродом 70 (сверлильным режущим инструментом), датчик 25 посылает сигнал, изменяющий на обратное вертикальное направление сверла, фактически останавливая сверление, перемещая сверлильный режущий инструмент от материала.

На фигурах 2 и 3 показаны предпочтительные изменения, вносимые в устройство, показанное на фиг.1. Как показано на фиг.2А, сверлильный режущий инструмент 70 и наконечник 40 удалены из патрона режущего инструмента. Они заменены оправкой для абразивного диска и держателя для тонкой маски с множеством отверстий.

Как показано на фигурах 2С, 2D и 3С, 3D, тонкая маска с множеством отверстий, будучи вдавленной в поверхность кожной ткани, заставляет кожу выпирать через каждое из отверстий в маске, благодаря чему абразивный материал на абразивном диске может ее удалить, оставляя ряд микроканалов. Размер и глубина микроканалов обусловлена размером и количеством отверстий в диске с множеством отверстий. Предпочтительно, чтобы в маске имелось, по меньшей мере, три отверстия, более предпочтительно, по меньшей мере, 9 отверстий, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 16 отверстий. Как проиллюстрировано на фигурах 4 и 5, успешно была использована маска с 16 отверстиями.

Компоненты, используемые для модификации устройства "PATH FORMER", могут быть изготовлены из любого подходящего материала, например металла или пластмассы. Предпочтительными металлами являются алюминий и нержавеющая сталь. Особенно предпочтительным металлом для маски с множеством отверстий является нержавеющая сталь. Аналогичным образом, абразивы, используемые на абразивном диске, могут быть либо постоянными (например, алмазными частицами), либо заменяемыми (например, абразивные накладки). Одним абразивным материалом, использованным на фазе испытания, был материал из промышленной накладки Scotch-Brite.

Трансдермальное введение

После того как множество микроканалов было сформировано, такие микроканалы обеспечивают большие водные проходы для переноса молекул и ионов через роговой слой, главный барьер кожи для переноса молекул и ионов. Поскольку размер микроканала согласно предпочтительным вариантам реализации изобретения намного больше, чем даже макромолекулы, такие как белки и нуклеиновые кислоты, перенос происходит при незначительном стерическом несоответствии. Поэтому проходящие через роговой слой микроканалы или трансроговичные микроканалы могут обеспечить трансдермальный перенос молекулы, по существу, любого размера.

Таким образом, в еще одном другом варианте реализации изобретения за процессом образования множественных микроканалов может следовать дополнительный этап переноса одной или более терапевтических молекул или ионов через один или более микроканалов для достижения введения лекарственного препарата в ткань, включая, например, кожу.

В одном таком варианте реализации изобретения трансдермальное введение терапевтических препаратов (например, лекарственных препаратов, таких как инсулин, и генетического материала, такого как ДНК) выполняют, образуя микроканал согласно варианту реализации изобретения, и затем направляя в этот микроканал терапевтическое средство, таким образом, вводя это терапевтическое средство через кожу в ткань. В другом варианте реализации изобретения трансдермальное извлечение аналитов выполняют, образуя микроканал согласно изобретению и затем выводя аналит из ткани и через микроканал. В одном варианте реализации изобретения аналит выводят при взятии пробы. Например, аналит - кровь выводят, позволяя крови вытекать из микроканала на собирающий лист или пластину. В другом варианте реализации изобретения аналит, такой как интерстициальная жидкость, выводят с использованием, например, пипетки для уменьшения давления над микроканалом.

Хорошо известно много других примеров лекарственных препаратов и генетического материала, включая такие лекарственные препараты, как лидокаин и других анестезирующие препараты, гепарин, эритропоэтин, гормон роста, стероиды, различные пептиды, и такой генетический материал, как большие сегменты ДНК, РНК, малые антисенсорные олигонуклеотиды, и иммунологический материал вообще, включая вакцины и адъюванты.

Трансдермальное введение терапевтических средств через микроканал согласно варианту реализации изобретения является важным по ряду причин, включающему в себя тот факт, что часто интактный роговой слой препятствует терапевтически значимым скоростям молекулярного и ионного переноса. Микроканалы согласно варианту реализации изобретения делают возможным стерически беспрепятственное перемещение молекул и ионов через роговой слой. Перемещение молекул и ионов через микроканал согласно варианту реализации изобретения может иметь место посредством диффузии, электрофореза или конвекционного потока, приводимого в движение разностями гидростатического давления, и изменяющимися во времени разностями давления, включающими в себя производимые ультразвуком и осмотические разности давления. Это включает в себя ионтофорез, который может включать в себя как электрофорез, так и электроосмос. В одном варианте реализации изобретения для получения ионтофореза на микроканал подается напряжение постоянного тока. В конкретном варианте реализации изобретения это напряжение постоянного тока, подаваемое на микроканал, является импульсным.

Согласно еще одному другому варианту реализации изобретения молекулярного и ионного перемещения через один или более микроканалов можно с различными степенями регулирования достигнуть с использованием различных количеств или концентраций подаваемых молекул и ионов. Согласно варианту реализации изобретения молекулярной и ионной диффузией можно управлять, регулируя подаваемую концентрацию молекул и ионов, регулируя используемый раствор (обычно основанный на физиологическом растворе), и задавая или измеряя температуру, и затем, регулируя время, в течение которого подаваемый раствор находится в контакте с одним или более микроканалами. Один вариант реализации изобретения использует для достижения трансдермального введения лекарственных препаратов диффузию, через микроканалы терапевтического средства на соответствующем фармацевтическом носителе, таком как биологически совместимая, нетоксичная жидкость. В другом варианте реализации изобретения для того, чтобы достигнуть замедленного высвобождения терапевтического средства, терапевтическое средство подается не в жидком растворе, а в гидрогеле, полимере, или молекулярной матрице.

Изобретение также относится к способу и аппарату для введения таким, что иммунизирующий материал может быть эффективно введен в ткань около дендровидных клеток и других клеток, таких как кератиноциты, и затем, в качестве дальнейшего этапа, подается в дендровидные клетки, кератиноциты и любые другие клетки-мишени внутри кожи.

Согласно одному варианту реализации изобретения за процессом образования одного или более микроканалов следует дополнительный этап переноса иммунизирующего материала в ткань. Особый интерес представляет кожная иммунизация, при которой иммунизирующий материал доставляют к дендроидным клеткам в коже. Таким образом, за образованием трансдермальных микроканалов, которые полностью проникают через роговой слой, может следовать перенос иммунизирующего материала в эпидермис.

Этот процесс включает в себя перенос или введение нуклеиновых кислот, таких как ДНК в кожу с целью кожной иммунизации. Согласно варианту реализации изобретения раствор, содержащий нуклеиновые кислоты, наносится на поверхность кожи, в которой были образованы микроканалы, и для того, чтобы перенести молекулы нуклеиновой кислоты через один или более микроканалов в кожную ткань, используются диффузия, электрофорез или конвекция.

Одна или более молекул нуклеиновой кислоты могут также переноситься через микроканалы в кожную ткань с целью генотерапии.

В одном варианте реализации изобретения, из-за размера микроканалов, жидкий конвекционный поток действует естественным образом, перемещая молекулы через каждый микроканал. Конвекционный поток важен, если в пределах микроканала не была сформирована никакая молекулярная матрица. В одном варианте реализации изобретения водорастворимые молекулы вводятся путем обеспечения движущей силы для конвекции через один или более микроканалов. Согласно одному варианту реализации изобретения для приведения в движение потока используется разность давления или градиент давления. Например, разность давления может быть создана посредством приложения давления, повышенного по отношению к давлению внутри ткани, на окончании (входе или отверстии) микроканала. Если поверхностное отверстие микроканала примыкает к резервуару с содержащим лекарственный препарат раствором вводимой молекулы, то увеличение давления внутри резервуара создает разность давления вдоль микроканала, и в результате получается поток. Это аналогично приложению давления к раствору внутри цилиндра (резервуара) шприца: увеличение давления в цилиндре приводит в движение поток через иглу (аналогичную микроканалу) в ткань. Таким образом, если требуется трансдермальное введение лекарственных препаратов посредством конвекции через один или более микроканалов, то поток может быть создан, согласно варианту реализации изобретения, посредством увеличения давления в резервуаре лекарственного препарата, который прикладывают к коже в местах нахождения одного или более микроканалов, проходящих через роговой слой. Например, в конкретном варианте реализации изобретения лекарственный препарат или терапевтическое средство, направляемое в отверстие, находится в колонке, например пипетке или капиллярной трубке, и эта колонка герметично приложена к ткани вокруг микроканала. Затем давление напрямую прикладывается к микроканалу, например, посредством сжимания резиновой груши, прикрепленной к одному концу колонки или пипетки, выдавливая, таким образом, терапевтическое средство, находящееся в колонке или пипетке, в микроканал. Терапевтическое средство поглощается тканью, окружающей микроканал. Согласно другому варианту реализации изобретения конвекция через микроканалы может также быть создана посредством использования осмотической разности давления, изменяющейся во времени разности давления, такой как ультразвук, и электроосмоса.

Согласно еще одному другому варианту реализации изобретения давление может также использоваться для того, чтобы выдавливать из резервуара или подводящего элемента в микроканалы деформируемый гидрогель, содержащий лекарственный препарат. При введении в микроканал согласно варианту реализации изобретения гидрогель может обеспечивать медленное, управляемое высвобождение лекарственного препарата в эпидермис, или в более глубокие ткани, если микроканал проникает за эпидермис. Обычно молекулы, высвобожденные в эпидермис, мигрируют таким образом, что поступают в кровеносные капилляры. Другие типы объектов медленного высвобождения небольшого размера также могут вводиться через микроканалы.

ПРИМЕРЫ

При рассмотрении того, как одновременно выполнить множественные микроканалы через роговой слой, рассматривалась идея сошлифовывания, по меньшей мере, участка рогового слоя. В отличие от системы "Microscission System" ("Системы микрорасщепления") (см. US 6706032, включенный в данный документ в качестве ссылки), в которой крошечные, острые микроскопические частицы оксида алюминия в потоке газа используются для того, чтобы срезать кусочки ткани, которые уносятся газовым потоком, данная концепция является результатом использования абразива, например наждачной бумаги с приклеенными к ней твердыми, острыми частицами. Так как роговой слой является довольно сухим, довольно твердым и тонким, то скользящая по нему наждачная бумага будет истирать его - в противоположность другим тканям, которые являются гидратированными, более мягкими и очень мягкими и, таким образом, огибают жесткие частицы, движущиеся на них. В сущности, использование наждачной бумаги или подобных абразивов для удаления рогового слоя является одной стандартной технологией в дерматологии и работе по трансдермальному всасыванию.

На основе знания о похожей на гидростатический матрац или подушку природе эпидермиса и дермы, полученного из прошлой работы с системами "Microscission" ("Микрорасщепление") и "Mesoscission" ("Мезорасщепления"), была разработана идея о тонкой, твердой пластине с проходящими через нее достаточно большими отверстиями, позволяющими роговому слою, эпидермису и ткани дермы выпирать через эти отверстия при крепком прижатии к ним. Идея заключалась бы в том, чтобы определить диаметр отверстия для создания выпячивания кожи, выступающего за пределы стороны этой жесткой пластины, противоположной коже. Если бы наждачная бумага проходила по этой «Гауссовой кривой» выпячивания, когда оно выступает через отверстие (отверстия), и если бы роговой слой был достаточно сухим, то абразив на наждачной бумаге удалил бы относительный твердый роговой слой, создав отверстие в роговом слое, которое будет приблизительно круглым. Глубина этого отверстия должна была бы быть немного больше, чем номинальная толщина рогового слоя от 0,0127 до 0,0254 мм для того, чтобы гарантировать открытый проход в эпидермис. Аналогом этому была бы электрическая бритва с отверстиями в режущей головке, через которые волосы бороды выступают, чтобы быть срезанными острыми лезвиями, проходящими по ним.

Преобразование устройства "PATH FORMER" в устройство "Multi Microconduit Cutter" ("Режущее устройство множественных микроканалов" (ММС-устройство)).

После предварительных экспериментов с тонким (толщиной от 0,0254 мм до 0,0508 мм) щупом из нержавеющей стали, имеющим множество просверленных в нем отверстий и прижимаемым к предплечью субъекта и тыльной стороне руки, было определено, что для того, чтобы позволить коже, к которой прижимается металл, выступить через отверстия и над металлом, требуются отверстия с диаметром, по меньшей мере, 1,016 мм.

Также исследовался вопрос о том, насколько жестким должно было бы быть это сито. При этом было определено, что диаметр контакта сита составляет от 9,525 до 12,7 мм. Это объясняется тем, что чем больше контакт сита, тем больше оно прогибается и тем меньше оно вдавливается в кожу, и в некоторый момент кожа, с которой оно контактирует, более не натянута и, таким образом, больше не выступает в должной мере через отверстия сита. Наконец, если сито является достаточно жестким, то материал, остающийся между отверстиями, можно уменьшить до минимума как для лучшей их плотности расположения, так и для того, чтобы сделать возможной максимальную высоту выступаний кожи.

После того как были исследованы эти параметры, было сделано добавочное приспособление для устройства "PATH FORMER". Сито должно было быть из нержавеющей стали толщиной 0,0508 мм, при 0,0254 мм и прижатии к коже оно прогибалось слишком сильно. Оно имело 9 отверстий, диаметром 1,27 мм на межцентровом расстоянии 1,778 мм, что дает ширину металла между отверстиями 0,508 мм. Диагональ этой квадратной матицы составляет 6,35 мм. Поскольку ее требуется легко снимать для замены абразива (например, наждачной бумаги), был сделан удерживающийся наконечник длиной 13,97 мм с наружным диаметром 8,763 мм на длине 6,604 мм, внутренним диаметром 6,477 мм, к которому сито было прикреплено посредством двухсторонней клейкой ленты или соответствующим клеем. Это составляло единое целое с внешней втулкой длиной 7,7724 мм и наружным диаметром 12,7 мм.

Основание было заменено секцией трубчатого адаптера, которая входит в отверстие устройства "PATH FORMER", предназначенное для основания, при этом его другой конец входит во втулку секции сита, которая имеет стопорный винт, для закрепления втулки сита к секции адаптера.

Держатель абразива (наждачной бумаги) состоял из вала, входящего в патрон режущего инструмента диаметром 3,175 мм, который имел диаметр 5,842 мм, секцию с плоским торцом на другом конце. К нему посредством двухсторонней клейкой ленты был прикреплен абразивный диск (из наждачной бумаги). В другом варианте реализации изобретения посредством клейкой ленты была прикреплена абразивная губка. В третьем варианте реализации изобретения к оправке был прикреплен на клейкой ленте более тонкий подобный губке материал, и диск из наждачной бумаги был прикреплен на клейкой ленте к этому подобному губке материалу. Эта конструкция позволяла довольно жесткой наждачной бумаге наклоняться и приспособиться к отклонению от прямолинейности и отсутствию параллельности между ситом и наждачной бумагой.

Устройство "PATH FORMER" было дополнительно изменено путем просверливания отверстия и нарезания в нем резьбы в торцевой пластине, удерживающей лапку/адаптер, для стопорного винта, позволяющего регулировать максимальное перемещение суппорта, а следовательно, и абразивного диска, вперед, чтобы позволить диску приближаться к прижатому кожей ситу и останавливаться на расстоянии, возможно, от 0,0127 мм до 0,0254 мм перед касанием с ним, чтобы позволить диску касаться выступающих через отверстия "куполов" кожи, не ударяя по задней части сита.

После некоторых регулировок для получения наилучшего расстояния между наждачной бумагой и ситом автор изобретения смог одновременно открыть несколько микроканалов. Во время процесса образования микроканалов было только очень слабое ощущение. Из микроканалов не было никакого активного кровотечения. Смотри фигуры 4 и 5.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при необходимости трансдермального введения лекарственных препаратов. Предложено устройство для одновременного образования нескольких микроканалов в материале путем его абразивной обработки. Устройство содержит абразивную головку, включающую вращающееся абразивное средство и управляющий модуль, связанный с абразивной головкой для управления абразивной обработкой посредством остановки и отведения назад абразивной головки. При этом абразивная головка содержит маску с множеством отверстий в ней и абразивный диск для образования микроканалов посредством абразивной обработки материала, выступающего через каждое отверстие в маске, а также блок, измеряющий сопротивление, и датчик, электрически соединенный с маской. Также предложены варианты способа образования одного или нескольких микроканалов в материале, при котором подвергают абразивной обработке материал, выступающий через маску. При этом в одном варианте сначала определяют электрическое сопротивление материала, подвергаемого обработке, и останавливают абразивную обработку материала при изменении его электрического сопротивления. Изобретения позволяют осуществлять эффективную доставку лекарственных препаратов трансдермально за счет одновременного открытия нескольких микроканалов. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 пр.

1. Аппарат для образования одного или одновременно нескольких микроканалов в роговом слое и/или эпидермисе путем его абразивной обработки, содержащий абразивную головку, включающую вращающееся абразивное средство и управляющий модуль, связанный с абразивной головкой для управления абразивной обработкой посредством остановки и отведения назад абразивной головки, характеризующийся тем, что абразивная головка содержит маску с множеством отверстий в ней и абразивный диск для образования микроканалов посредством абразивной обработки рогового слоя и/или эпидермиса, выступающего через каждое отверстие в маске, а также блок, измеряющий сопротивление, и датчик, электрически соединенный с маской.

2. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что абразивный диск включает в себя незаменяемый абразивный материал.

3. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что абразивный диск включает в себя заменяемый абразивный материал.

4. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что содержит основание, выполненное с возможностью перемещения абразивного блока в направлении, перпендикулярном поверхности, подвергаемой обработке.

5. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что блок, измеряющий сопротивление, выполнен с возможностью управления компьютером.

6. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что толщина маски обусловливает глубину микроканалов.

7. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что маска выполнена из листа нержавеющей стали толщиной 0,051 мм, диаметром от 9,52 мм до 12,7 мм с отверстиями по меньшей мере 1 мм в диаметре каждое.

8. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что маска содержит 3 отверстия диаметром 1,27 мм каждое с межосевым расстоянием 1,78 мм и расстоянием между краями отверстий 0,508 мм.

9. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что маска содержит 9 отверстий диаметром 1,27 мм каждое с межосевым расстоянием 1,78 мм и расстоянием между краями отверстий 0,508 мм.

10. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что маска содержит 16 отверстий диаметром 1,27 мм каждое с межосевым расстоянием 1,78 мм и расстоянием между краями отверстий 0,508 мм.

11. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что маска снабжена удерживающим наконечником длиной 13,97 мм с наружным диаметром 8,763 мм и внутренним диаметром 6,477 мм.

12. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что содержит трубчатый адаптер, включающий цилиндрический участок для соединения держателя маски с концом аппарата.

13. Аппарат по п.1, характеризующийся тем, что содержит держатель абразива, включающий вал с плоской секцией на конце диаметром 5,842 мм.

14. Способ образования одного или одновременно нескольких микроканалов в роговом слое и/или эпидермисе, содержащий этапы, на которых подвергают абразивной обработке роговой слой и/или эпидермис, выступающий через маску, имеющую одно или несколько отверстий, и прекращают абразивную обработку рогового слоя и/или эпидермиса, характеризующийся тем, что используют аппарат по одному из пп.1-13.

15. Способ образования одного или одновременно нескольких микроканалов в роговом слое и/или эпидермисе, содержащий этапы, на которых вращающимся абразивным средством подвергают абразивной обработке роговой слой и/или эпидермис через маску, имеющую несколько отверстий, определяют электрическое сопротивление рогового слоя и/или эпидермиса, подвергаемого обработке, и останавливают абразивную обработку рогового слоя и/или эпидермиса, при изменении его электрического сопротивления, характеризующийся тем, что используют аппарат по одному из пп.1-13.