СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА Российский патент 2012 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии. Одним из способов прогнозирования рака тела матки является выявление и оценка следующих факторов риска: нарушение углеводного обмена, артериальная гипертензия, рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия, синдром поликистозных яичников, бесплодие, изменение ультразвуковых показателей (М-эхо, скорость кровотока) (Чулкова О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста: Дисс.…докт.мед. наук. - М., 2003. - 268 с.).

Недостатком способа является невысокая точность, обусловленная выявлением, большей частью, общеклинических факторов риска, характерных не только при малигнизации патологических процессов эндометрия.

Наиболее близким к предлагаемому способу является прогнозирование развития рака тела матки при патологических процессах эндометрия на основании выявления метилирования генов hMLH1 и АРС в эндометрии (Шалькова М.Ю. Рак эндометрия: метилирование генов hMLH1 и АРС как факторы риска и закономерность прогрессирования: Диссертация… кандидата медицинских наук - Киев, 2008 - 141 с.).

Автор отмечает увеличение частоты эпигеномных нарушений в ряду гиперплазия эндометрия → рецидивирующая гиперплазия эндометрия → атипическая гиперплазия эндометрия → рак эндометрия.

Недостатком этого способа прогнозирования является небольшая чувствительность и специфичность, вероятно, обусловленная определением метилирования только двух генов-супрессоров опухолевого роста, без комплексной оценки клинических факторов риска.

Задачей изобретения является способ повышения точности прогнозирования развития рака тела матки.

Поставленная задача решается способом прогнозирования развития рака тела матки при патологических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста, включающем определение метилирования генов в биоптате эндометрия, отличающемся тем, что определяет клинические признаки и метилирование генов MLH1, RASSF1, GSTP1, р16, RAR-b, CDX1, вычисляют коэффициент вероятности развития рака тела матки по формуле, разработанной на основе бинарной логистической регрессии:

где р - коэффициент вероятности развития рака тела матки (от 0 до 1);

е - основание натурального логарифма и равно 2,71828182845904,

z=-11,2754+2,32327·Х1+2,713726·Х2+2,631425·Х3+2,412264·Х4+2,571489·Х5+2,411352·Х6+2,521·Х7-3,521352·Х8+1,132435·Х9+0,85648·Х10+1,32356·Х11+0,765356·Х12+1,211383·Х13+1,234·Х14+0,921237·Х15+0,516623·Х16,

X1 - морфотип (величина: эндометрит - 1, простая гиперплазия без атипии - 2, комплексная гиперплазия без атипии - 3, полип эндометрия - 4, комплексная гиперплазия с атипией - 5).

Х2 - метилирование RASSF1 (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х3 - метилирование MLH1 (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х4 - метилирование р16 (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х5 - метилирование RAR-b (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х6 - метилирование GSTP1 (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х7 - метилирование Cdx1 (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х8 - индекс резистентности кровотока в аркуатных артериях (величина 0,3-0,65)

Х9 - нарушение углеводного обмена (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

X10 - гипертоническая болезнь (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

X11 - рецидивирование гиперпластических процессов эндометрия (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

X12 - миома матки и/или аденомиоз (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

Х13 - наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

X14 - синдром поликистозных яичников (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

X15 - бесплодие (величина: при наличии - 1, при отсутствии - 0)

X16 - степень ожирения (величина: 1-3)

и при величине р больше 0,6 прогнозируют высокую вероятность развития рака тела матки, при р, равном 0,3-0,59, - умеренную вероятность развития рака, при р ниже 0,29 - низкую вероятность развития рака.

Чувствительность способа - 98%, специфичность - 92%. Значения коэффициентов вычислялись на основании комплексного обследования и лечения 216 пациенток с патологическими процессами эндометрия. После обработки и анализа полученных данных (52 оцениваемых параметра) в программах «Microsoft Excel», и пакете прикладных программ «Statistica for Windows» v.7.0, StatSoft Inc. (США) были определены статистически значимые факторы риска и оценен их вклад (коэффициент в формуле бинарной логистической регрессии) в вероятность развития рака тела матки (Н.И.Пирогов. Логистическая регрессия. Основные понятия и возможности Meтодa. http://www.biometrica tomsk.ru/logit_1.htm).

Практически способ осуществляют следующим образом.

При обследовании пациентки (амбулаторно или в стационаре) определяется наличие клинико-анамнестических факторов риска развития рака тела матки: нарушение углеводного обмена или сахарный диабет, артериальная гипертония, рецидивирование гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), миома и/или аденомиоз, наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), бесплодие, ожирение, УЗИ с ЦДК.

После проведения выскабливания матки часть материала отправляется на морфологическое исследование, а часть - на исследование ДНК.

Определение метилирования генов-супрессоров опухолевого роста производили методом метил-чувствительной полимеразной цепной реакции (МЧ-ПЦР).

Для удобства каждодневного использования формула вводится однократно в Microsoft Office Excel. Далее в ячейки вводятся данные. В результате вычислялся риск злокачественной трансформации эндометрия для конкретной пациентки.

Пример программы представлен ниже.

На основании полученных данных можно определить 3 группы пациенток:

- с низкой вероятностью развития рака - р=0,0-0,29

- с умеренной вероятностью развития рака - р=0,3-0,59

- с высокой вероятностью развития рака - р=0,6-1,0

Чувствительность способа - 98%, специфичность - 92%.

Пример 1.

Больная С.(№17), 39 лет, была госпитализирована с подозрением на гиперпластический процесс эндометрия по УЗИ. При обследовании обнаружены клинические факторы риска: артериальная гипертония, рецидивирование ГПЭ, сочетанная патология матки (миома и аденомиоз), наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям. При гистологическом исследовании обнаружена атипическая гиперплазия эндометрия. Обнаружено метилирование генов RASSF1, GSTP1, р16. ИР при УЗИ=0,55.

Таким образом: Х=5, Х2=1, Х3=0, Х4=1, Х5=0, Х6=1, Х7=0, Х8=0,55, Х9=0, Х10=1, X11=1, Х12=1, Х13=1, Х14=0, Х15=0, Х16=0.

После введения данных в формулу получена высокая вероятность развития рака тела матки (р=0,82), что позволило отнести пациентку к группе высокого риска развития рака тела матки.

Было предложено лечение по схеме начальных форм рака, от которого пациентка отказалась. Проводилось стандартное лечение прогестагенами по стандартной схеме.

Через 6 месяцев пациентки доставлена по экстренным показаниям с диагнозом: «Маточное кровотечение». Произведено выскабливание матки. Диагностирован рак эндометрия.

Пример 2.

Больная М. (№94), 43 года, была госпитализирована в стационар с жалобами на кровянистые выделения из половых путей. При обследовании обнаружены факторы риска: наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям, бесплодие. Произведена гистероскопия, полипэктомия, выскабливание матки. Диагностирован фиброзно-железистый полип эндометрия. Метилированных генов-супрессоров опухолевого роста не обнаружено. ИР при УЗИ=0,49.

Таким образом: Х1=4, Х2=0, Х3=0, Х4=0, Х5=0, Х6=0, Х7=0, X8=0,49, Х9=0, Х10=0, X11=0, Х12=0, X13=1, X14=0, X15+1, Х16=0.

После введения данных в формулу получено значение р=0,26, что позволило отнести пациентку к группе низкого риска развития рака тела матки. Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение. При контрольном исследовании (УЗИ) через 6 и 12 мес рецидива не отмечено.

Пример 3.

Больная В. (№2), 34 лет, была госпитализирована с диагнозом: «Рецидивирующая гиперплазия эндометрия». В анамнезе 2 выскабливания по поводу маточных кровотечений. Гистологически обнаруживалась простая гиперплазия эндометрия. Проводилось лечение прогестагенами.

Выявлены клинические факторы риска: артериальная гипертония, рецидивирование ГПЭ, наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям, ожирение 2 ст.

Произведено выскабливание матки. Морфологически обнаружена комплексная гиперплазия эндометрия без атипии. При ПЦР обнаружено метилирование генов RAR-b и CDX1. ИР при УЗИ=0,48.

Таким образом: Х1=3, Х2=0, Х3=0, Х4=0, Х5=1, Х6=0, Х7=1, Х8=0,48, Х9=0, Х10=1, X11=1, Х12=0, Х13=1, Х14=0, Х15=0, Х16=2.

После введения данных в формулу получен результат р=0,78, что позволило отнести пациентку к группе высокого риска.

Проведено лечение по схеме комплексной гиперплазии с атипией (Агонисты ГнРГ) - 6 мес.

Произведено контрольное выскабливание - патологии не выявлено.

Изобретение относится к способу прогнозирования развития рака тела матки, включающему определение клинических признаков и метилирования генов MLH1, RASSF1, GSTP1, р16, RAR-b, CDX1, и расчет коэффициента вероятности развития рака тела матки. При величине р больше 0,6 прогнозируют высокую вероятность развития рака тела матки, при р, равном 0,3-0,59, - умеренную вероятность развития рака, при р ниже 0,29 - низкую вероятность развития рака. Способ повышает точность прогнозирования развития рака тела матки при патологических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста. 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития рака тела матки при патологических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста, включающий определение метилирования генов в биоптате эндометрия, отличающийся тем, что определяет клинические признаки и метилирование генов MLH1, RASSF1, GSTP1, р16, RAR-b, CDX1, вычисляют коэффициент вероятности развития рака тела матки по формуле:
где р - коэффициент вероятности развития рака тела матки;
е - основание натурального логарифма и равно 2,71828182845904,
z=-11,2754+2,32327*Х1+2,713726*Х2+2,631425*Х3+2,412264*Х4+2,571489*Х5+2,411352*Х6+2,521*Х7-3,521352*Х8+1,132435*Х9+0,85648*Х10+1,32356*Х11+0,765356*Х12+1,211383*Х13+1,234*Х14+0,921237*Х15+0,516623*Х16,
X1 - морфотип (величина: эндометрит - 1, простая гиперплазия без атипии - 2, комплексная гиперплазия без атипии - 3, полип эндометрия - 4, комплексная гиперплазия с атипией - 5)
Х2 - метилирование RASSF1
Х3 - метилирование MLH1
Х4 - метилирование р16
Х5 - метилирование RAR-b
Х6 - метилирование GSTP1
Х7 - метилирование CdX1
Х8 - индекс резистентности кровотока в аркуатных артериях
Х9 - нарушение углеводного обмена
X10 - гипертоническая болезнь
X11 - рецидивирование гиперпластических процессов эндометрия
X12 - миома матки и/или аденомиоз
Х13 - наследственная отягощенность по опухолевым заболеваниям
X14 - синдром поликистозных яичников
X15 - бесплодие
X16 - степень ожирения (1, 2, 3),
и при величине р больше 0,6 прогнозируют высокую вероятность развития рака тела матки, при р равном 0,3-0,59 - умеренную вероятность развития рака, при р ниже 0,29 - низкую вероятность развития рака.