Патентон — пантеон патентов

(19)

RU

(11)

2 467 007

(13)

C2

(51)

МПК

C07D471/04(2006-01-01)

A61K31/4375(2006-01-01)

A61P31/14(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2008129807/04, 2006-12-20

(24)

Дата начала отсчета патента

2006-12-20

(22)

дата подачи заявки

2006-12-20

(45)

опубликовано

2012-11-20

(72)

авторы

Рокуэй Тодд В.Бетебеннер Дэвид А.Крюгер Аллан К.Ивасаки НобухикоКупер Керт С.Андерсон Дэвид Д.Кемпф Дейл Дж.Мейдиган Дэролд Л.Моттер Кристофер Е.Шэнли Джейсон П.Тьюфано Майкл Д.Вагнер РольфЧжан ЖунМолла АкхтеруззаманМо ХунмэйПайлот-Матиас ТамиМассе Шери Вл.Кэррик Роберт Дж.Хэ ВепинЛу Лянцзюнь

(73)

патентообладатели

Эбботт Лэборетриз

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Refai M

ПРОИЗВОДНЫЕ [1,8]НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА HCV Российский патент 2012 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61P31/14 

Описание патента на изобретение RU2467007C2

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США №60/752473, поданной 21 декабря 2005, приведенной в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, эффективным для ингибирования репликации вируса гепатита С ("HCV"). Также настоящее изобретение относится к способам получения этих соединений, композиций, содержащих эти соединения, промежуточных соединений для синтеза этих соединений, а также к способам применения этих соединений/композиций для лечения HCV-инфекции или опосредованных состояний/симптомов. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению этих соединений для получения лекарственных средств для лечения HCV-инфекции.

Уровень техники

HCV, патоген человека, представляет собой РНК-вирус, принадлежащий роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Отличительной чертой HCV, как и всех остальных вирусов семейства Flaviviridae, являются вирионы, заключенные в оболочку, которые состоят из РНК генома положительной полярности, кодирующего все известные специфичные для вируса белки единственной, непрерываемой открытой рамкой считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих единственный крупный полипептид, состоящий приблизительно из 3000 аминокислот. Полипептид содержит капсидный белок, белки оболочки E1 и E2, мембраносвязанный белок р7 и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Клеточная протеаза расщепляет вирусный белок в месте соединения NS2-NS3, что позволяет вирусной протеазе (протеаза NS3) опосредовать последующие расщепления. Белок NS3 также обладает нуклеозидтрифосфатазной и РНК-геликазной активностью. NS2 и NS4A также могут быть связаны с протеолитической активностью. NS5A представляет собой фосфопротеин, участвующий в репликации. NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу. В патенте США №2004/0265792, опубликованном 30 декабря 2004, указано, что ингибирование вышеуказанных неструктурных белков может ингибировать репликацию HCV.

HCV-инфекция связана с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. Конечная стадия заболевания при HCV-инфекции печени является наиболее частым показанием для трансплантации печени у взрослых людей. При хроническом гепатите C терапией может быть инъекция пегинтерферона-альфа раз в неделю в сочетании с ежедневным приемом рибаварина. Пегинтерферон-альфа представляет собой интерферон-альфа, присоединенный к полиэтиленгликолю, обеспечивающему снижение скорости выведения препарата из организма. Это повышает вероятность выполнения режима приема лекарственного средства и клиническую противовирусную активность по сравнению с ежедневными инъекциями интерферона-альфа. Но сохраняются существенные ограничения по эффективности и переносимости, так как большое число больных имеют побочные эффекты, а снижение количества вируса в организме зачастую является недостаточным.

Были предприняты попытки создать лекарственные средства, которые направленно ингибируют функции вируса гепатита С. В патенте США №6323180, Boehringer Ingelheim, в качестве ингибиторов сериновых протеаз HCV для лечения HCV-инфекции указаны трипептидные соединения.

Еще один подход предложен в ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), а именно антисмысловой ингибитор, комплементарный консервативной последовательности РНК вируса гепатита С. Эта молекула связывается с РНК вируса и ингибирует экспрессию белков, необходимых для репликации.

Ингибирование трансляции HCV с помощью РНК дрожжей, которая связывается с клеточными полипептидами и предотвращает их взаимодействие с внутренним сайтом посадки рибосомы вируса (IRES), описано в документе Das et al., J. VIROLOGY, 72(7):5638-5647 (1998).

Для различного медико-биологического применения были предложены конденсированные бициклические гетероциклические соединения. Примеры таких гетероциклических соединений включают соединения нафтиридина, пиридопиримидина, пиримидопиримидина, пиразолопиримидина и тиазоло/тиенопиримидина.

Конденсированные бициклические соединения нафтиридинового типа были исследованы для применения при лечении заболеваний. Например, в документе Boots WO 93/13097, опубликованном 8 июля 1993, было предложено использовать в качестве противоревматических средств [1,8]нафтиридиновые соединения, такие как гидрохлорид этил 4-(4-метоксианилин)-6-этокси-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата. В документе Boots WO 95/00511, опубликованном 5 января 1995, в качестве противоревматических средств предложено использовать замещенные 4-аминопиридины с конденсированными кольцами, такие как 3-этокси-5-(2-этокси-5-пиридиламино)-2-метил-1,8-нафтиридин. В документе Zeneca WO 98/13350, опубликованном 2 апреля 1998, в качестве противоангиогенных средств предложено использовать соединения [1,8]нафтиридина, такие как гидрохлорид 2-ацетамидо-5-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилин)-1,8-нафтиридина. В документе Neurogen WO 2004/055004, опубликованном 1 июля 2004, в качестве модуляторов рецептора капсайцина указаны соединения нафтиридина, например конкретные соединения 5-(4-трифторметилфениламино)-2-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,6]нафтиридин-7-карбоновая кислота и 2-метоксиметил-4-(4-трифторметилфениламино)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Для применения при лечении различных заболеваний были исследованы конденсированные бициклические соединения пиридопиримидинового типа. Например, в документе Pfizer WO 98/05661, опубликованном 12 февраля 1998, в качестве антагонистов кортиколиберина (гормон) CRF (CRH), для лечения болезни Альцгеймера и ожирения предложены соединения замещенного пиридопиримидина, такие как [8-(1-этилпропил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-d)пиримидин-4-ил]-(2,4,6-триметилфенил)амин. В документе Pfizer WO 98/23613, опубликованном 4 июня 1998, для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, предложены конденсированные бициклические пиримидиновые соединения, включая соединения пиридопиримидиниламинофенила, такие как (3-этинилфенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-иламин. В патенте США №6169091, Glaxo Wellcome, опубликованном 2 января 2001, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения фиброза, воспаления, заболевания нервной системы и рака предложены бициклические гетероароматические соединения, такие как 4-(4-бензилоксианилин)пиридо[2,3-d]-пиримидин. В документе Eli Lilly WO 01/32632, опубликованном 10 мая 2001, в качестве антагонистов mGluR1 для лечения неврологических расстройств, опосредованных дисфункцией глутамата, таких как судороги, мигрень, психоз, тревожное расстройство и боль, предложены соединения 4-замещенного пиримидина, включая гидрохлорид 2-трифторметил-4-[2-(2-(2-хлорфенил)этиламино]пиридо-[2,3-d]пиримидина. В документе Abbott Laboratories, WO 01/57040, опубликованном 9 августа 2001, в качестве ингибиторов аденозинкиназы для лечения боли и воспаления предложены соединения 6,7-дизамещенный-4-аминопиридо[2,3-d]пиримидина, такие как 4-амино-6-(4-метилфенил)-7-(4-бромфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин. В документе Neurogen, WO 2004/055004, опубликованном 1 июля 2004, в качестве модуляторов рецептора капсайцина предложены соединения пиридопиримидиниламинофенила, такие как 2-метил-2-{4-[2-метил-7-(3-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]фенил}пропионовая кислота. В патенте США №6395733, Pfizer, опубликованном 28 мая 2002, для лечения гиперпролиферативного заболевания, такого как рак, предложены соединения гетероциклического пиримидина с конденсированными кольцами, такие как 3-хлорфенилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламин.

Конденсированные бициклические соединения пиримидопиримидинового типа были исследованы на применение для дезинсекции и лечения заболеваний. Например, в патенте США №5350749, Dow Elanco, опубликованном 27 сентября 1994, в качестве фунгицидов, инсектицидов и майтицидов предложены соединения 4-замещенного-пиримидо[2,3-d]пиримидина. В документе Warner-Lambert WO 95/19774, опубликованном 27 июля 1995, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения рака, рестеноза сосудов и псориаза предложены соединения пиримидопиримидина, такие как 4-бензиламино-7-метиламинопиримидо[4,5-d]пиримидин.

Конденсированные бициклические соединения тиенопиримидинового типа были исследованы для применения при лечении различных заболеваний. Например, в документе Warner-Lambert WO 95/19774, опубликованном 27 июля 1995, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения рака, рестеноза сосудов и псориаза предложены конденсированные гетероциклические пиримидиновые соединения, включая 4-(3-броманилин)тиено[2,3-d]пиримидин. В патенте США №6169091, Glaxo Wellcome, опубликованном 2 января 2001, в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения фиброза, воспаления, заболеваний нервной системы и рака предложены бициклические гетероароматические соединения, такие как гидрохлорид 5-метил-4-(4-феноксианилин)тиено[2,3-d]пиримидин. В документе Eli Lilly WO 01/32632, опубликованном 10 мая 2001, в качестве антагонистов mGluR1 для лечения неврологических нарушений, связанных с дисфункцией глутамата, таких как судороги, мигрень, психоз, тревожное расстройство и боль, предложены соединения 4-замещенного пиримидина, такие как гидрохлорид 6-метил-4-[2,6-дихлорбензилтио)этиламино]тиено[2,3-d]пиримидин.

В документе Bristol-Myers Squibb WO 2004/014852, опубликованном 19 февраля 2004, в качестве ингибиторов белка NS5A для предотвращения репликации HCV предложены иминотиазолидиноны, включая конденсированные бициклические производные 2-(4-аминофенил)-5H-тиазоло[2,3-6]хиназолин-3-она.

В документе Bristol-Myers Squibb WO 2004/014313, опубликованном 19 февраля 2004, для лечения вирусных заболеваний предложены различные виды комбинированной терапии, включая анти-HCV-соединения иминотиазолидинона, ингибирующие белок NS5A, в сочетании с другими средствами, способными влиять на функцию HCV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формул I(a), I(b), II(a) или II(b), таутомерам этих соединений и фармацевтически приемлемым солям этих соединений или таутомеров. Эти соединения, таутомеры или соли могут быть использованы, сами по себе или в сочетании с другими лекарственными препаратами или средствами, для ингибирования репликации HCV или других вирусов. Эти соединения, таутомеры или соли также могут использоваться, сами по себе или в сочетании с другими лекарственными препаратами или средствами, для нарушения функций HCV или других вирусов.

Настоящее изобретение также относится к композициям, которые содержат соединения, таутомеры или соли по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению может включать одно или несколько соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению. Композиция по настоящему изобретению также может включать одно или несколько других противовирусных или терапевтических средств.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для ингибирования репликации HCV или других вирусов. Эти способы включают контактирование HCV, или другого вируса, или клеток, инфицированных HCV или другим указанным вирусом, с эффективным количеством соединения, таутомера или соли по настоящему изобретению, таким образом, ингибируя репликацию HCV или указанного другого вируса.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для ингибирования пролиферации или передачи HCV или других вирусов. Эти способы включают контактирование HCV или другого вируса или контактирование клеток, инфицированных HCV или другим вирусом, с эффективным количеством соединения, таутомера или соли по настоящему изобретению, таким образом, ингибируя пролиферацию или перенос HCV или указанного другого вируса.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению или композиций, содержащих указанные соединения, таутомеры или соли, для лечения вирусных инфекций, вызванных HCV или другими вирусами. Эти способы включают введение больному эффективного количества соединения, таутомера или солей по настоящему изобретению, снижая, таким образом, уровень HCV или других вирусов в крови или тканях пациента.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению для получения лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, вызванных HCV или другими вирусами.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений, таутомеров или солей по настоящему изобретению и промежуточных соединений, использующихся в указанных способах.

Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующего далее подробного описания изобретения. Тем не менее, необходимо отметить, что подробное описание изобретения, в котором представлены предпочтительные варианты осуществления изобретения, дано только для иллюстративных целей и не ограничивается ими. Различные вариации и модификации, не выходящие за рамки изобретения, будут очевидны специалисту в данной области из подробного описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующее описание является по существу иллюстративным и не предназначено для ограничения предложенного описания, заявки или практики.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I(a) или I(b), их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров

где Z представляет собой -NR41-;

A представляет собой карбоциклил или гетероциклил и, необязательно, замещен одним или несколькими R18, где R18 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') и -LS-N(RS)SO2N(RS'RS'');

каждый R10, R17, R31, R33, R35 и R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил);

X выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)-, -LS-N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)-, -LS-C(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)O-, -LS-OC(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)N(RS')-, -LS-C(=NRS)N(RS')-, -LS-N(RS')C(=NRS)-, -LS-S(O)-, -LS-SO2-, -LS-C(O)O- и -LS-OC(O)-;

R22 представляет собой карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил или гетероциклилалкил и, необязательно, замещен одним или несколькими R26, где R26 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-OS(O)RS, -LS-OSO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил); или R22 представляет собой алкил, алкенил или алкинил и, необязательно, замещен одним или несколькими R26; или R22 представляет собой водород;

Y выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-C(O)-, -LS-S(O)2-, -LS-S(O)-, -LS-OS(O)2-, -LS-OS(O)-, -LS-C(O)O-, -LS-OC(O)-, -LS-OC(O)O-, -LS-C(O)N(R15)-, -LS-N(R15)C(O)-, -LS-C(O)N(R15)O-, -LS-N(R15)C(O)O-, -LS-C(O)N(R15)N(R15')-, -LS-S-, -LS-C(S)-, -LS-C(S)O-, -LS-OC(S)-, -LS-C(S)N(R15)-, -LS-N(R15)-, -LS-N(R15)C(S)-, -LS-N(R15)S(O)-, -LS-N(R15)S(O)2-, -LS-S(O)2N(R15)-, -LS-S(O)N(R15)-, -LS-C(S)N(R15)O- и -LS-C(S)N(R15)N(R15')-, где каждый R15 и R15' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила и алкинила;

R50 представляет собой -L1-A1, где A1 выбран из группы, состоящей из карбоциклила, гетероциклила, алкила, алкенила и алкинила, и L1 выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена, где A1 необязательно замещен одним или несколькими R30, и R30 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил), и где L1 необязательно замещен одним или несколькими R38, и R38 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкокси, тиоалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкиламино, алкоксикарбониламино, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилалкила, гетероциклилалкила, -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил);

LS в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена и алкинилена;

каждый RS, RS' и RS'' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкоксиалкила, тиоалкоксиалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламино и алкоксикарбониламиноалкила;

каждый LE и LE' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена, алкинилена, -алкилена-О-алкилен-, -алкилен-S-алкилен-, -алкилен-NC(O)-алкилен и -алкилен-С(О)N-алкилен-;

Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, алкилена, алкенилена, алкинилена, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)O- и -OC(O)-;

каждый R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30, R31, R33, R35, R38 и R41 в каждом случае необязательно независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, алкокси, алкиламино, алкоксикарбонила и азидо; и

каждая C3-C18карбоциклильная и M3-M18гетероциклильная группа в -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкила, тиоалкоксиалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкиламино, алкиламиноалкила, алкоксикарбониламино, карбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоциклоалкокси, гетероциклоалкокси, карбоциклоалкоксикарбонила, гетероциклоалкоксикарбонила и алкоксикарбониламиноалкила.

В одном осуществлении, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулы I(a) или I(b), их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров, где:

Z представляет собой -NR41-;

A представляет собой карбоциклил или гетероциклил и, необязательно, замещен одним или несколькими R18, где R18 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS') и -LS-N(RS)SO2N(RS'RS'');

каждый R10, R17, R31, R33, R35 и R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C3-C6карбоциклила, M3-M6гетероциклила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил);

X выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)-, -LS-N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)-, -LS-C(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)O-, -LS-OC(O)N(RS)-, -LS-N(RS)C(O)N(RS')-, -LS-C(=NRS)N(RS')-, -LS-N(RS')C(=NRS)-, -LS-S(O)-, -LS-SO2-, -LS-C(O)O- и -LS-OC(O)-;

R22 представляет собой карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилC1-C6алкил или гетероциклилC1-C6алкил и, необязательно, замещен одним или несколькими R26, где R26 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-OS(O)RS, -LS-OSO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N=C(NRSRS')(NRSRS'), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил); или R22 представляет собой C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил и, необязательно, замещен одним или несколькими R26; или R22 представляет собой водород;

Y выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-C(O)-, -LS-S(O)2-, -LS-S(O)-, -LS-OS(O)2-, -LS-OS(O)-, -LS-C(O)O-, -LS-OC(O)-, -LS-OC(O)O-, -LS-C(O)N(R15)-, -LS-N(R15)C(O)-, -LS-C(O)N(R15)O-, -LS-N(R15)C(O)O-, -LS-C(O)N(R15)N(R15')-, -LS-S-, -LS-C(S)-, -LS-C(S)O-, -LS-OC(S)-, -LS-C(S)N(R15)-, -LS-N(R15)-, -LS-N(R15)C(S)-, -LS-N(R15)S(O)-, -LS-N(R15)S(O)2-, -LS-S(O)2N(R15)-, -LS-S(O)N(R15)-, -LS-C(S)N(R15)O- и -LS-C(S)N(R15)N(R15')-, где каждый R15 и R15' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C2-C6алкенила и C2-C6алкинила;

R50 представляет собой -L1-A1, где A1 выбран из группы, состоящей из карбоциклила, гетероциклила, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, и L1 выбран из группы, состоящей из связи, C1-C6алкилена, C2-C6алкенилена и C2-C6алкинилена, где A1 необязательно замещен одним или несколькими R30, и R30 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил), и где L1 необязательно замещен одним или несколькими R38, и R38 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C1-C6алкокси, C1-C6тиоалкокси, C1-C6алкилкарбонила, C1-C6алкоксикарбонила, C1-C6алкилкарбонилокси, C1-C6алкиламино, C1-C6алкоксикарбониламино, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C(O)RS, -LS-OC(O)RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-S(O)RS, -LS-SO2RS, -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', -LS-C(=NRS)N(RS'RS''), -LS-N(RS')C(=NRS)RS'', -LS-N(RS)C(O)N(RS'RS''), -LS-N(RS)SO2RS', -LS-SO2N(RSRS'), -LS-N(RS)SO2N(RS'RS''), карбоциклила, гетероциклила, карбоциклилC1-C6алкила, гетероциклилC1-C6алкила, -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил);

LS в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C1-C6алкилена, C2-C6алкенилена и C2-C6алкинилена;

каждый RS, RS' и RS'' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C1-C6тиоалкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкоксиC1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6тиоалкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкилкарбонила, C1-C6алкилкарбонилC1-C6алкила, C1-C6алкоксикарбонила, C1-C6алкоксикарбонилC1-C6алкила, C1-C6алкилкарбонилокси, C1-C6алкилкарбонилоксиC1-C6алкила, C1-C6алкиламино, C1-C6алкиламиноC1-C6алкила, C1-C6алкоксикарбониламино и C1-C6алкоксикарбониламиноC1-C6алкила;

каждый LE и LE' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C1-C6алкилена, C2-C6алкенилена и C2-C6алкинилена, -C1-C6алкилен-O-C1-C6алкилена-, -C1-C6алкилен-S-C1-C6алкилена-, -C1-C6алкилен-NC(O)-C1-C6алкилена- и -C1-C6алкилен-C(O)N-C1-C6алкилена-;

Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, C1-C6алкилена, C2-C6алкенилена и C2-C6алкинилена, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)O-, -OC(O)N(RS)-, -N(RS)C(O)N(RS')-, -C(=NRS)N(RS')-, -N(RS')C(=NRS)-, -S(O)-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S(O)-, -S(O)-O-, -C(O)O- и -OC(O)-;

каждый R10, R15, R15', R17, R18, R26, R30, R31, R33, R35, R38 и R41 в каждом случае необязательно независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата C1-C6алкокси, C1-C6алкиламино, C1-C6алкоксикарбонила и азидо; и

каждая C3-C18карбоциклильная и M3-M18гетероциклильная группа в -LE-Q-LE'-(C3-C18карбоциклил) и -LE-Q-LE'-(M3-M18гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, тиоксо, гидрокси, меркапто, нитро, циано, амино, карбокси, формила, фосфата, азидо, C1-C6алкилена, C2-C6алкенилена, C2-C6алкинилена, C1-C6алкокси, C1-C6тиоалкокси, C1-C6алкоксиC1-C6алкила, C1-C6тиоалкоксиC1-C6алкила, C1-C6алкилкарбонила, C1-C6алкилкарбонилC1-C6алкила, C1-C6алкоксикарбонила, C1-C6алкоксикарбонилC1-C6алкила, C1-C6алкилкарбонилокси, C1-C6алкилкарбонилоксиC1-C6алкила, C1-C6алкиламино, C1-C6алкиламиноC1-C6алкила, C1-C6алкоксикарбониламино, C3-C7карбоциклилокси, M3-M7гетероциклилокси, C3-C7карбоциклоC1-C6алкокси, M3-M7гетероциклоC1-C6алкокси, C3-C7карбоциклоC1-C6алкоксикарбонила, M3-M7гетероциклоC1-C6алкоксикарбонила, и C1-C6алкоксикарбониламиноC1-C6алкила.

В одном примере указанного осуществления изобретения A представляет собой C5-C6карбоциклил, необязательно замещенный одним или несколькими R18.

В другом примере указанного осуществления изобретения A представляет собой M5-M6гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими R18.

В еще одном примере указанного осуществления изобретения Y представляет собой -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)N(R15)- или -LS-N(R15)C(O)-, R15 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, и L1 представляет собой C1-C6алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R38, где A1 представляет собой C4-C6карбоциклил или M4-M6гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R30.

В еще одном далее примере указанного осуществления изобретения Y представляет собой -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)N(R15)- или -LS-N(R15)C(O)-, R15 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, и L1 представляет собой связь (то есть R50 представляет собой -A1), где A1 представляет собой C4-C6карбоциклил или M4-M6гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R30.

В следующем примере указанного осуществления изобретения Y представляет собой -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)N(R15)- или -LS-N(R15)C(O)-, R15 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил, и L1 представляет собой связь (то есть R50 представляет собой -A1) или C1-C6алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R38, где A1 представляет собой бициклическое кольцо (например, конденсированное бициклическое кольцо или мостиковое бициклическое кольцо), которое содержит от 6 до 14 кольцевых атомов и необязательно замещено одним или несколькими R30.

В другом примере указанного осуществления изобретения, X представляет собой -O- или -S-, и R22 представляет собой C5-C6карбоциклил или M5-M6гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R26.

В еще другом примере указанного осуществления изобретения, X представляет собой -S- или -O-, и R22 представляет собой или , где R48 представляет собой гидрокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6алкокси, C1-C6алкоксикарбониламино или C1-C6алкилкарбонилокси, и R22 (например, R48 или фенильное кольцо в R22) необязательно замещен одним или несколькими R26.

В другом примере указанного осуществления изобретения, A представляет собой C5-C6карбоциклил или M5-M6гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R18, где

X представляет собой -O- или -S-;

R22 представляет собой или , где R48 представляет собой гидрокси, амино, C1-C6алкиламино, C1-C6алкокси, C1-C6алкоксикарбониламино или C1-C6алкилкарбонилокси, и R22 (например, R48 или фенильное кольцо в R22) необязательно замещен одним или несколькими R26;

Y представляет собой -LS-O-, -LS-S-, -LS-C(O)N(R15)- или -LS-N(R15)C(O)-, где R15 представляет собой водород, C1-C6алкил, C2-C6алкенил или C2-C6алкинил;

R50 представляет собой -L1-A1, где

L1 представляет собой C1-C6алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R38, и A1 представляет собой C4-C6карбоциклил или M4-M6гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R30; или

L1 представляет собой связь (то есть R50 представляет собой -A1), где A1 представляет собой C4-C6карбоциклил или M4-M6гетероциклил и необязательно замещен одним или несколькими R30; или

L1 представляет собой связь (то есть R50 представляет собой -A1) или C1-C6алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими R38, где A1 представляет собой бициклическое кольцо (например, конденсированное бициклическое кольцо или мостиковое бициклическое кольцо), которое содержит от 6 до 14 кольцевых атомов и необязательно замещено одним или несколькими R30.

Кольцевой(ые) атом(ы) в группе или может(гут) быть дополнительно замещен(ы) S или другими гетероатомами.

В другом осуществлении изобретения, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим фомулы II(a) или II(b), их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям соединений или таутомеров,

или

где R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкоксикарбонила и алкоксиалкиламинокарбонила;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкоксикарбонила и алкоксикарбонилалкила;

R7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, циклоалкила, алкоксикарбонилалкила, алкоксикарбонилалкиламино, цианоалкоксикарбонилалкила, цианоалкила, гидроксиалкила, морфолино, гидразино, алкиламиноалкокси, алкоксиалкиламино и арила;

R9 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, арилалкиламино, гидрокси, алкоксикарбониламиноалкила, алкилкарбонила, амино, галогена, N-[алкилариламино(арилсульфанил)арилалкил]-N-[(алкоксикарбонил)алкил]амино, алкоксиарилалкокси, галогенарилалкокси, нитроарилалкокси, цианоарилалкокси, арилоксиалкила, галогенарилоксиалкила, цианоалкокси, арилалкокси, алкиларилалкокси, галогеналкилариламинокарбонила, алкиламиноариламинокарбонила, арилалкокси, алкилаллилокси и алкоксикарбонила;

R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогенарилокси и алкила;

R12 выбран из группы, состоящей из водорода, арилсульфанила, арилсульфинила, арилокси, меркапто, ариламинокарбонила, арила, алкоксиарила, арилалкокси и алкилкарбониламиноарила; где R12 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R16;

R16 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, амино, алкилкарбониламино, алкилгетероарилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гидроксигетероарилкарбониламино, гидроксиалкилгетероарилкарбониламино, гетероарилкарбониламиноалкилкарбониламино, гетероарилалкилкарбониламино, арилоксиарилалкилкарбониламино, аллиламинокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, ариламинокарбонила, гидроксиариламинокарбонила, алкоксиалкила, алкоксиариламинокарбонила, азидоалкила, алкиламиноарилсульфонилокси, алкилсульфонилокси, арилалкилсульфонилокси, алкоксикарбонилалкокси, гидроксикарбонилалкокси, циклоалкилкарбониламино, арилалкоксикарбонилгетероциклокарбониламино, арилокси, иминоалкила, алкилтиона, арилалкилкарбониламино, алкиларилоксиалкилкарбониламино, арилалкоксиалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламиноалкилкарбониламино, гетероарилалкилкарбониламино, алкилкарбонилгетероциклокарбониламино, амино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкоксиалкиламинокарбонила, гидроксииминоалкила, гетероарила, замещенного алкилом, и гетероарила;

R13 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилкарбониламиноарилсульфонила, аминоарилсульфанила, арилалкокси, галогенарилалкокси, алкилкарбониламиноарилокси, алкиламиноарилокси, гидроксиарилокси, алкиламинокарбониларилалкокси и алкилкарбониламиноарилалкокси.

В подсемействе соединений по данному осуществлению изобретения в формулах II(a) или II(b), R12 выбран из группы, состоящей из

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из нуля и единицы;

R14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, амино, алкилкарбониламино, алкилгетероарилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гидроксигетероарилкарбониламино, гидроксиалкилгетероарилкарбониламино, гетероарилкарбониламиноалкилкарбониламино, гетероарилалкилкарбониламино, арилоксиарилалкилкарбониламино, аллиламинокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, ариламинокарбонила, гидроксиариламинокарбонила, алкоксиалкила, алкоксиариламинокарбонила и азидоалкила;

R16 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, амино, алкилкарбониламино, алкилгетероарилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гидроксигетероарилкарбониламино, гидроксиалкилгетероарилкарбониламино, гетероарилкарбониламиноалкилкарбониламино, гетероарилалкилкарбониламино, арилоксиарилалкилкарбониламино, аллиламинокарбонила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, ариламинокарбонила, гидроксиариламинокарбонила, алкоксиалкила, алкоксиариламинокарбонила, азидоалкила, алкиламиноарилсульфонилокси, алкилсульфонилокси, арилалкилсульфонилокси, алкоксикарбонилалкокси, гидроксикарбонилалкокси, циклоалкилкарбониламино, арилалкоксикарбонилгетероциклокарбониламино, арилокси, иминоалкила, алкилтиона, арилалкилкарбониламино, алкиларилоксиалкилкарбониламино, арилалкоксиалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламиноалкилкарбониламино, гетероарилалкилкарбониламино, алкилкарбонилгетероциклокарбониламино, амино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, алкоксиалкиламинокарбонила, гидроксииминоалкила, гетероарила, замещенного алкилом, и гетероарила.

В следующм подсемействе соединений по данному первому осуществлению изобретения в формулах II(a) или II(b), R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, этоксикарбонила, 3-N-метокси-N-метиламинокарбонила и метила;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода, трет-бутоксикарбонила и этоксикарбонилметила;

R7 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, бутила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трифторметила, метокси, этокси, циклопентила, гидроксиэтила, бутила, 1,1-бис-(этоксикарбонил)метила, этоксикарбонилметиламино, 1,1-бис-(трет-бутоксикарбонила), циано-1-этоксикарбонилметила, циано-1-трет-бутокси-карбонилметила, цианометил, морфолинила, этоксикарбонилэтила, гидразино, N,N-диметиламиноэтокси, метоксиэтиламино и циано-1-этокси-карбонилметила;

R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фенила, трифторметила, фенилметиламино, гидрокси, трет-бутокси-карбониламинометила, карбониламино, метилкарбонила, амино, брома, хлора, фтора, метил[1,8]нафтиридин-4-иламино-(2-фенилсульфанилфен-5-илметил)амино-(N-трет-бутокси-карбонил-N-метила), метоксифенилметокси, бромфенилметокси, нитрофенилметокси, цианофенилметокси, трифторметила, феноксиметила, бромфеноксиметила, цианометокси, фенилметокси, метилаллилокси, пропокси, метилфенилметокси, метилфенилметокси, фтор-3-метилфениламинокарбонила, трифторметилфениламинокарбонила, трифторметилфениламинокарбонила, N,N-диметиламинофениламинокарбонила, фторфенилметокси и хлорфенилметокси;

R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, хлорфенокси и метила;

R12 описан выше в связи с формулами II(a) и II(b);

R13 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, метила, метилкарбониламинофенилсульфанила, аминофенилсульфанила, фенилметокси, бромфенилметокси, метилкарбониламинофенокси, N,N-диметиламинофенокси, гидроксифенокси и метиламинокарбонилфенокси;

R14 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, метокси, гидрокси, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, амино, трет-бутилкарбониламино, (2,6-диметилфуранил)карбониламино, тиенилкарбониламино, гидроксипиридинилкарбониламино, (2-гидрокси-6-метилпиридинил)карбониламино, (3-пиразинил)карбониламино, фуранилкарбониламинометилкарбониламино, (3-тиенил)пропилкарбониламино, (3-фенокси)фенилметилкарбониламино, N-аллиламинокарбонила, этоксикарбонила, 1-гидроксиэтила, аминокарбонила, этиламинокарбонила, фениламинокарбонила, гидроксифениламинокарбонила, пропиламинокарбонила, гидроксиметила, гидроксиэтила, азидоэтила и N,N-диметиламинокарбонила;

R16 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метилкарбониламино, метила, изопропила, фтора, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, N,N-диметиламино-нафт-1-илсульфонилокси, этилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, метилсульфонилокси, бензилсульфонилокси, этоксикарбонилметокси, гидроксикарбонилметокси, трет-бутилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, бензилоксикарбонилпирролидинилкарбониламино, фенокси, метилкарбониламино, иминоэтила, тионоэтила, (S)-1-фенилпропилкарбониламино, метилфеноксиметилкарбониламино, (R)-1-фенил-1-метоксиметилкарбониламино, (S)-1-фенил-1-метоксиметилкарбониламино, фуранилкарбониламинометилкарбониламино, тиенилпропилкарбониламино, метилкарбонилпиперидинилкарбониламино, амино, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, этоксикарбонилметокси, изопропилсульфонилокси, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси, фенилметилсульфонилокси, метилкарбониламино, N-метиламинокарбонила, гидроксиметила, аминоэтила, метоксиэтиламинокарбонила, пропиламинокарбонила, N-метокси-N-метиламинокарбонила N,N-диэтиламинокарбонила, N-(2-метоксиэтил)аминокарбонила, N-этил-N-метиламинокарбонила, N-гидрокси-1-иминоэтила, гидроксиэтила, аминометила, N,N-диметиламино-карбонила, 2,6-диметилфуранила, 1H-[1,2,4]триазолила и пиридинила.

Соли соединений по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению или их таутомеры могут использоваться в форме солей. В зависимости от конкретного соединения, соль этого соединения может иметь преимущества благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как увеличение фармацевтической стабильности при различных температурах и влажности, или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может использоваться как вспомогательное средство для растворения, очистки и/или восстановления соединения.

Если соль предназначена для введения пациенту, то соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничиваются, соли, обычно используемые для образования солей щелочных металлов и/или для образования аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Как правило, эти соли могут быть получены обычными способами с соединением по настоящему изобретению путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания и соединения.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную кислоту, азотную, карбоновую, серную и фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, органические кислоты алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового класса. Конкретные примеры подходящих солей органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгеновую кислоту, b-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают, например, соли металлов и органические соли. Предпочтительные соли металлов включают, но ими не ограничиваются, соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Неограничивающие примеры предпочтительных органических солей могут быть получены из третичных аминов и четвертичных солей амина, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы с такими агентами, как галогениды низших алкилов (C1-C6) (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкильные галогениды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие.

Сольваты, пролекарства и изомеры

Соединения по настоящему изобретению, их таутомеры и их соли также могут находиться в форме сольватов с водой, например гидратов, или с органическими растворителями, такими как метанол, этанол или ацетонитрил, образуя, соответственно, метанолат, этанолат или ацетонитрилат. Соединения по настоящему изобретению могут находиться в любой форме сольвата или его смесей.

В одном из аспектов соединения, таутомеры или соли по настоящему изобретению могут быть в форме пролекарств. Некоторые алифатические или ароматические сложные эфиры получены из кислотных групп соединений по настоящему изобретению. Другие представляют собой алифатические или ароматические сложные эфиры гидроксила или аминогруппы соединений по настоящему изобретению. Фосфатные пролекарства гидроксильных групп соединений по настоящему изобретению являются предпочтительными пролекарствами.

Соединения по изобретению могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода, известные как хиральные центры. Эти хиральные центры обозначаются как “R” или “S” в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Использующиеся в настоящем описании термины “R” и “S” обозначают конфигурации, определенные в “Nomenclature of Organic Chemistry”, Section E: Stereochemistry, Recommendations 1974, PURE APPL. CHEM., 45:11-30 (1976). Соединения по настоящему изобретению могут существовать, без ограничения, в виде единичных стереоизомеров (например, единичных энантиомеров или единичных диастереомеров), в виде смесей стереоизомеров (например, любой смеси энантиомеров или диастереомеров) или в виде рацемических смесей. Любые единичные стереоизомеры, смеси и рацематы входят в рамки настоящего изобретения. Под соединениями, которые определены в настоящем описании как единичные стереоизомеры, понимают соединения, которые находятся в форме, по существу свободной от других стереоизомеров (например, других энантиомеров или диастереомеров). “По существу свободная” обозначает, что по меньшей мере 80% соединения в композиции находится в форме желательного стереоизомера; предпочтительно, по меньшей мере 90% соединения в композиции находится в форме желательного стереоизомера; и, более предпочтительно, по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% соединения в композиции находится в форме желательного стереоизомера. Если стереохимия хирального(ых) углерода(ов), присутствующего в химической структуре, не определена, то подразумевается, что химическая структура включает соединения в любой стереоизомерной форме на каждом хиральном центре, присутствующем в химической структуре.

Конкретные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены, используя большое число способов, известных в данной области. Эти способы включают, но ими не ограничиваются, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое разделение энантиомеров, преобразование энантиомеров в энантиомерной смеси в диастереомеры с последующим разделением диастереомеров хроматографией и восстановлением отдельных энантиомеров и ферментативным разделением.

Стереоспецифический синтез обычно включает применение подходящих оптически чистых (энантиомерно чистых) или по существу оптически чистых веществ и реакции синтеза, которые не вызывают рацемизации или стереохимической инверсии на хиральных центрах. Стереоизомерные смеси соединений, включая рацемические смеси, полученые в результате реакции синтеза, могут быть разделены, например, хроматографическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Хроматографическое разделение энантиомеров можно проводить хиральной хроматографией на полимерах, большинство из которых коммерчески доступны. В неограничивающем примере рацемат помещают в раствор и помещают на колонку, содержащую хирально стационарную фазу. Затем энантиомеры можно разделить ВЭЖХ.

Разделение энантиомеров также можно осуществлять путем преобразования энантиомеров в смеси в диастереомеры путем реакции с хиральными вспомогательными реагентами. Полученные диастереомеры можно разделить колоночной хроматографией или путем кристаллизации/перекристаллизации. Эту методику можно использовать в том случае, если предназначенные для разделения соединения содержат карбоксильную, амино или гидроксильную группу, которая будет образовывать соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным реагентом. Неограничивающие примеры подходящих хиральных вспомагательных реагентов включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или органосульфоновые кислоты. После разделения диастереомеров хроматографией отдельные энантиомеры могут быть восстановлены. Зачастую хиральный вспомогательный реагент может быть восстановлен и использоваться снова.

Ферменты, такие как эстеразы, фосфатазы или липазы, можно использовать для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси. Например, производное сложного эфира карбоксильной группы соединений, предназначенное для разделения, можно обработать ферментом, который селективно гидролизует только один из энантиомеров смеси. Полученную энантиомерно чистую кислоту затем отделяют от негидролизовавшегося сложного эфира.

Альтернативно, соли энантиомеров в смеси могут быть получены любым способом, известным в данной области, включая обработку карбоновой кислоты подходящим оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенэтиламин, с последующими осаждением или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, подходящие для разделения смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, представлены в ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley и Sons, New York, NY).

Соединение по настоящему изобретению может иметь одну или несколько ненасыщенных углерод-углерод двойных связей. Все изомеры двойных связей, такие как цис(Z)- и транс(E)-изомеры и их смеси, подразумеваются для перечисленных соединений, если не указано иное. Кроме того, если соединение существует в нескольких таутомерных формах, указанное соединение не ограничивается каким-либо конкретным таутомером, а включает в себя все таутомерные формы.

Некоторые соединения по изобретению могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимы. Торсионная асимметрия из-за ограниченного вращения вокруг асимметричной единичной связи, например, в результате стерического затруднения или напряжения кольца, может давать различные конформеры. Соединения по изобретению включают каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.

Некоторые соединения по изобретению также могут существовать в цвиттер-ионной форме, и в рамки изобретения входит каждая цвиттер-ионная форма этих соединений и их смеси.

Определения

Соединения по настоящему изобретению, главным образом, описаны в настоящем документе с использованием стандартной номенклатуры. В случае перечисленных соединений с асимметричным(и) центром(ами) следует учитывать, что все стереоизомеры соединения и их смеси находятся в рамках настоящего изобретения, если конкретно не указано обратное. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цис-трансизомеры. Если описанное соединение существует в различных таутомерных формах, то подразумевается, что соединение включает все таутомерные формы. Конкретные соединения описаны в настоящем документе с помощью общих формул, которые содержат переменные (например, R17, A1, L1, X, Y или Z). Если не указано иного, то каждая переменная в такой формуле определена независимо от любой другой переменной и любая переменная, которая встречается более одного раза в формуле, в каждом случае определена независимо. Если заместители описаны как “независимо выбранные из” группы, то каждый заместитель выбран независимо от другого. Каждый заместитель, следовательно, может быть одинаковым или отличаться от другого(их) заместителя(ей).

Число атомов углерода в углеводородном заместителе может быть определено префиксом “Cx-Cy”, где x является минимальным числом, а y является максимальным числом атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, “C1-C6алкил” относится к алкильному заместителю, содержащему 1-6 атомов углерода. В качестве другого примера, C3-C6циклоалкил обозначает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-6 атомов углерода кольца. Префикс многокомпонентного заместителя относится только к первому компоненту, непосредственно следующему за префиксом. Например, термин “алкиларил” состоит из двух компонентов: алкила и арила. Таким образом, например, C1-C6алкиларил относится к C1-C6алкилу, присоединенному к основной части молекулы через арильную группу. Аналогично, алкилC6-C10арил относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C6-C10арильную группу. Сходным образом, префикс “галоген” галогеналкоксиалкила указывает, что компонент алкокси замещен одним или несколькими галогенорадикалами, тогда как префикс “галоген” алкоксигалогеналкила указывает, что компонент алкил замещен одним или несколькими галогенорадикалами.

При описании элемента соединения двух других элементов изображенной химической структуры самый левый компонент элемента соединения представляет собой компонент, который присоединен к левому элементу изображенной структуры. Например, если химическая структура представляет собой X-L-Y, а L обозначен как метиларилэтил, то химическим соединением будет X-метил-арил-этил-Y.

Если элемент соединения в изображенной структуре представляет собой связь, то левый элемент в изображенной структуре непосредственно связан с правым элементом изображенной структуры. Например, если химическая структура изображена как X-L-Y, а L определен как связь, то химической структурой будет X-Y. Другой пример, если химическая группа изображена как -L-X, а L определен как связь, то химической группой будет -X. Еще один пример, если химическая структура изображена как X-L1-L2-Y, X-L1-L2-L3-Y или X-L1-L2-…-LN-Y, а L1, L2, L3, …, LN определены как связь, то химической структурой будет X-Y.

Если для описания заместителя используется химическая формула, то тире с правой (или левой) стороны формулы указывает на часть группы, которая имеет свободную(ые) валентность(и).

Если заместитель описан как “замещенный,” то неводородный радикал находится вместо одного или нескольких водородных радикалов углерода, азота или кислорода заместителя. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится вместо водородного(ых) радикала(ов) на алкильном заместителе. Например, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный одним фтор-радикалом, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя фтор-радикалами. Следует указать, что если на заместителе присутствуют два или более заместителей, то каждый неводородный радикал может быть одинаковым или различаться, если не указано иного.

Заместитель “может быть замещен”, если он содержит по меньшей мере один атом углерода, азота или кислорода, который связан с одним или несколькими атомами водорода.

Если заместитель описан как “необязательно замещенный”, то заместитель может быть либо замещенным, либо незамещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный вплоть до конкретного числа неводородных радикалов, то заместитель может быть либо незамещенным, либо замещенным вплоть до конкретного числа неводородных радикалов, либо максимальным числом замещаемых положений на заместителе, в любом случае, не больше этого числа. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный вплоть до трех неводородных радикалов, то любой гетероарил с меньшим числом чем три возможных для замещения положения может быть необязательно замещен столькими неводородными радикалами, сколько гетероарил имеет возможных к замещению положений. Например, тетразолил (который имеет только одно возможное для замещения положение) может быть необязательно замещен одним неводородным радикалом. Другой пример, если азот в аминогруппе описан как необязательно замещенный вплоть до двух неводородными радикалами, то азот первичной аминогруппы будет необязательно замещен вплоть до двух неводородными радикалами, тогда как азот вторичной аминогруппы будет необязательно замещен одним неводородным радикалом.

Термин “алкенил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей и 2-20 атомов углерода, чаще 2-8 атомов углерода и еще чаще 2-6 атомов углерода. Каждая углерод-углеродная двойная связь в пределах алкенильной группы может иметь либо цис-, либо транс-геометрию относительно групп, замещенных на двойной углеродной связи. Неограничивающие примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.

Термин “алкенилен” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкениленовая группа обычно содержит 2-20 атомов углерода, чаще 2-8 атомов углерода и, еще чаще, 2-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- и -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-.

Термин “алкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть -O-алкил). Неограничивающие примеры такого заместителя включают метокси (-O-CH3), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин “алкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Неограничивающие примеры алкоксиалкила включают трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин “алкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-O-алкил). Характерные примеры алкоксикарбонила включают, но ими не ограничиваются, метоксикарбонил, этоксикарбонил () и трет-бутоксикарбонил.

Термин “алкоксикарбониламино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к N(RARB)-, где RA представляет собой алкил-O-C(O)-, а RB представляет собой алкил-O-C(O)- или водород. RA и RB могут быть одинаковыми или различными.

Термин “алкоксикарбониламиноалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к N(RARB)-алкилен-, где RA представляет собой алкил-O-C(O)-, а RB представляет собой алкил-O-C(O)- или водород. RA и RB могут быть одинаковыми или различными.

Термин “алкоксикарбонилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкоксикарбонильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры алкоксикарбонилалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-метокси-2-оксоэтил, 2-этокси-2-оксоэтил, 3-метокси-3-оксопропил, 3-этокси-3-оксопропил, 4-этокси-2-(этоксикарбонил)-4-оксобутил, 5-метокси-5-оксопентил и 6-метокси-6-оксогексил.

Термин “алкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, обычно содержащий 1-20 атомов углерода, чаще 1-8 атомов углерода и, еще чаще, 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и октил.

Термин “алкиламино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -NRARB, где RA представляет собой алкил и RB представляет собой водород или алкил. RA и RB могут быть одинаковыми или различными. Например, C1-C6алкиламино относится к -NRARB, где RA представляет собой C1-C6алкил, а RB представляет собой водород или C1-C6алкил.

Термин “алкиламиноалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к N(RARB)-алкилен-, где RA представляет собой алкил, а RB представляет собой водород или алкил. RA и RB могут быть одинаковыми или различными. Таким образом, C1-C6алкиламиноC1-C6алкил относится к N(RARB)-C1-C6алкилен-, в котором RA представляет собой C1-C6алкил, а RB представляет собой водород или C1-C6алкил.

Термин “алкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-алкил). Характерные примеры алкилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, ацетил, этилкарбонил (), 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин “алкилкарбонилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры алкилкарбонилалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил и 3-оксопентил.

Термин “алкилкарбонилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Характерные примеры алкилкарбонилокси включают, но ими не ограничиваются, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.

Термин “алкилкарбонилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкилкарбонилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры алкилкарбонилоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-(ацетилокси)этил, 3-(ацетилокси)пропил и 3-(пропионилокси)пропил.

Термины “алкилен” или “алкиленил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначают двухвалентную группу, полученную из прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, обычно содержащей 1-20 атомов углерода, чаще 1-8 атомов углерода и, еще чаще, 1-6 атомов углерода. Характерные примеры алкилена включают, но ими не ограничиваются, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.

Термин “алкинил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий один или несколько тройных связей и обычно 2-20 атомов углерода, чаще 2-8 атомов углерода и, еще чаще, 2-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких заместителей включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-пропинил, децинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.

Термины “алкинилен” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Характерные алкиниленовые группы включают, например, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)- и -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-.

Термин “амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -NH2. Термин “монозамещенный амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает аминозаместитель, в котором один водородный радикал заменен на неводородный заместитель. Термин “дизамещенный амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает аминозаместитель, в котором оба водородных атома заменены неводородными заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными.

Термин “аминокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -C(O)-NH2, который также может быть изображен как:

.

Термин “аминоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -алкилен-NH2.

Термин “аминоалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -C(O)-алкилен-NH2. Например, “аминометилкарбонил” может быть изображен как:

.

Термин “аминосульфонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S(O)2-NH2, который также может быть изображен как:

.

Термин “арил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей 6-14 атомов углерода кольца. Неограничивающие примеры арилов включают фенил, нафталинил, антраценил и инденил. Арильная группа может быть связана с основной молекулярной группой через любой замещаемый углеродный атом группы.

Термин “арилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры замещенного/незамещенного арилалкила включают, но ими не ограничиваются, бензил, 4-(бензилокси)бензил, 4-метоксибензил, 4-гидроксибензил, 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метилпропил, 3-(фенокси)бензил, 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пропил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-нафтилметил, 3,5-дитрет-бутил-2-гидроксибензил, 3-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 4-(диметиламино)бензил, 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил, (6-метокси-2-нафтил)метил и 2-нафт-2-илэтил.

Термин “арилалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть арилалкил-C(O)-). Характерные примеры арилалкилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, 2-нафтилацетил и фенилацетил.

Термин “арилалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть арилалкил-O-). Характерные примеры арилалкокси включают, но ими не ограничиваются, 2-фенилэтокси, 3-нафт-2-илпропокси и 5-фенилпентилокси.

Термин “арилалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры арилалкоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, бензилоксиметил, 2-(бензилокси)этил и (2-фенилэтокси)метил.

Термин “арилалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Характерные примеры арилалкоксикарбонила включают, но ими не ограничиваются, бензилоксикарбонил и нафт-2-илметоксикарбонил.

Термин “арилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Характерные примеры арилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, бензоил и нафтоил.

Термин “арилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Характерные примеры замещенного/незамещенного арилокси включают, но ими не ограничиваются, фенокси, нафтилокси, 3-бромфенокси, 4-хлорфенокси, 4-метилфенокси и 3,5-диметоксифенокси.

Термин “арилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры арилоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, 2-феноксиэтил, 3-нафт-2-илоксипропил и феноксиметил.

Термин “арилоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.

Термин “арилтио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом серы (то есть арил-S-). Характерные примеры арилтио включают, но ими не ограничиваются, фенилтио, нафталин-1-илтио и нафталин-2-илтио.

Термин “арилтиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арил-S-алкилен-. Характерные примеры арилтиоалкила включают, но ими не ограничиваются, (фенилтио)метил, 2-(фенилтио)этил и 3-(фенилтио)пропил.

Термин “арилтиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилтиоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.

Термин “арилтиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к арилтиоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу.

Термины “карбоцикл”, или “карбоциклический”, или “карбоциклил” (сами по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относятся к насыщенной (например, “циклоалкил”), частично насыщенной (например, “циклоалкенил” или “циклоалкинил”) или полностью ненасыщенной (например, “арил”) кольцевой системе, содержащей ноль гетероатомов кольца и обычно 3-18 атомов углерода кольца. “Атомы кольца” или “члены кольца” представляют собой атомы, связанные вместе с образованием кольца или колец циклического заместителя. Карбоциклическая группа может, без ограничения, включать единичное кольцо, или два или более конденсированных колец, или кольца, связанные мостиковой связью, или спирокольца. Карбоциклил может содержать 3-14 членов кольца (то есть C3-C14карбоциклил, такой как C3-C14циклоалкил), 3-10 членов кольца (то есть C3-C10карбоциклил, такой как C3-C10циклоалкил), 3-8 членов кольца (то есть C3-C8карбоциклил, такой как C3-C8циклоалкил), 3-6 членов кольца (то есть C3-C6карбоциклил, такой как C3-C6циклоалкил), 4-10 членов кольца (то есть C4-C10карбоциклил, такой как C4-C10циклоалкил и C4-C10циклоалкенил), 4-8 членов кольца (то есть C4-C8карбоциклил, такой как C4-C8циклоалкил и C4-C8циклоалкенил), или 5-7 членов кольца (то есть C5-C7карбоциклил, такой как C5-C7циклоалкил, C5-C7циклоалкенил и фенил). Замещенный карбоциклил может иметь либо цис-, либо транс-геометрию. Характерные примеры карбоциклила включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, адамантил, декагидронафталинил, октагидроинденил, циклогексенил, фенил, нафтил, флуоренил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидро-нафтил, инденил, изоинденил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил (также известен как “феналенил”), декалинил и норпинанил. Карбоциклильная группа может быть присоединена к основной части молекулы через любой замещаемый углеродный атом группы.

Термин “карбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Например, C3-C10карбоциклилC1-C6алкил относится к C3-C10карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C1-C6алкилен. Аналогично, C5-C7карбоциклилC1-C6алкил относится к C5-C7карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C1-C6алкилен.

Термин “карбоциклилалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть карбоциклилалкилен-O-). Например, C3-C10карбоциклилC1-C6алкокси относится к C3-C10карбоциклилC1-C6алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Аналогично, C5-C7карбоциклилC1-C6алкоксигруппа относится к C5-C7карбоциклилC1-C6алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.

Термин “карбоциклилалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть карбоциклилалкилен-O-алкилен-). Например, C3-C10карбоциклилC1-C6алкоксиC1-C6алкил относится к C3-C10карбоциклилC1-C6алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через C1-C6алкиленовую группу.

Термин “карбоциклилалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-O-алкиленкарбоциклил). Например, C3-C10карбоциклилC1-C6алкоксикарбонил относится к C3-C10карбоциклилC1-C6алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. В качестве неограничивающих примеров, “фенилэтоксикарбонил” может быть изображен как:

.

Термин “карбоциклилалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-алкиленкарбоциклил). Например, “фенилэтилкарбонил” может быть изображен как:

.

Термин “карбоциклилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть карбоциклил-C(O)-). Например, “фенилкарбонил” может быть изображен как:

.

Термин “карбоциклилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу (то есть карбоциклил-O-).

Термин “карбоциклилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть карбоциклил-O-алкилен-).

Термин “карбоциклилоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-O-карбоциклил). Например, “фенилоксикарбонил” может быть изображен как:

.

Термин “карбоциклилтио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом серы (то есть карбоциклил-S-).

Термин “карбоциклилтиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-S-.

Термин “карбоциклилтиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-S-алкилен-.

Термин “карбоциклилтиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилтиогруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть карбоциклил-S-алкилен-).

Термин “карбоциклилкарбоциклил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через еще одну карбоциклильную группу (то есть карбоциклил-карбоциклил-). Например, C3-C10карбоциклилC5-C7карбоциклил относится к C3-C10карбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через C5-C7карбоциклильную группу (то есть C3-C10карбоциклил-C5-C7карбоциклил-).

Термин “карбоциклилкарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклилкарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу.

Термин “карбоциклилалкоксикарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-O-карбоциклил-алкилен-. Например, C3-C10карбоциклилC1-C6алкоксиC5-C7карбоциклилC3-C4алкил относится к C3-C10карбоциклил-C1-C6алкилен-O-C5-C7карбоциклил-C3-C4алкилен-.

Термин “(карбоциклилалкил)карбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-карбоциклил-алкилен-. Например, C3-C10карбоциклилC1-C6алкилC5-C7карбоциклилC3-C4алкил относится к C3-C10карбоциклил-C1-C6алкилен-C5-C7карбоциклил-C3-C4алкилен-.

Термин “карбоциклилалкоксигетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-O-гетероциклил-алкилен-.

Термин “карбоциклилкарбонилгетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-C(O)-гетероциклил-алкилен-.

Термин “карбоциклилгетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-гетероциклил-алкилен-.

Термин “карбоциклилкарбонилкарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-C(O)-карбоциклил-алкилен-. Например, C3-C10карбоциклилкарбонилC4-C8карбоциклилC1-C6алкил относится к C3-C10карбоциклил-C(O)-C4-C8карбоциклил-C1-C6алкилен-.

Термин “(карбоциклилалкил)гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоциклил-алкилен-гетероциклил-алкилен.

Термин “карбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -C(O)-, который также может быть изображен как:

Термин “карбокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -C(O)-OH, который также может быть изображен как:

Термин “карбоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к карбоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры карбоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил.

Термин “циклический амино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает гетероциклильный фрагмент, содержащий по меньшей мере один атом азота кольца, при этом остальные атомы кольца являются углеродом и, необязательно, азотом или серой. Неограничивающие примеры таких групп включают группы пиперидинила, пиперазинила и тиазина.

Термин “циклоалкенил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к неароматическому, частично ненасыщенному карбоциклильному заместителю без гетероатомов в качестве членов кольца и обычно с 4-18 углеродами в качестве членов кольца. Характерные примеры циклоалкенильных групп включают, но ими не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и октагидронафталинил.

Термин “циклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к насыщенной карбоциклильной группе, содержащей ноль гетероатомов кольца и обычно 3-18 углеродов в качестве членов кольца. Неограничивающие примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декалинил и норпинанил.

Термин “циклоалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.

Термин “циано” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -CN, который также можно изобразить как .

Термин “диалкиламино” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -NRARB, где RA и RB независимо выбраны из алкильных групп.

Термин “диалкиламинокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к диалкиламиногруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть N(RARB)-C(O)-, где RA и RB независимо выбраны из алкильных групп).

Термин “формил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к группе -C(O)H.

Термин “галоген” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает радикал фтор (который может быть изображен как -F), радикал хлор (который может быть изображен как -Cl), радикал бром (который может быть изображен как -Br) или радикал йод (который может быть изображен как -I).

Префикс “галоген” указывает, что заместитель, к которому присоединен префикс, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогенорадикалами. Например, “галогеналкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает заместитель алкил, в котором по меньшей мере один водородный радикал заменен галогенорадикалом. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. В другом примере “галогеналкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает заместитель алкокси, в котором по меньшей мере один водородный радикал заменен галогенорадикалом. Неограничивающие примеры заместителей галогеналкокси включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (также известен как “перфторметилокси”) и 1,1,1,-трифторэтокси. Следует отметить, что если заместитель замещен более чем одним галогенорадикалом, то такие галогенорадикалы могут быть одинаковыми или различными (если не указано иного).

Префикс “пергалоген” указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, к которому присоединен префикс, заменен независимо выбранным галогенорадикалом, то есть каждый водородный радикал на заместителе заменен галогенорадикалом. Если все галогенорадикалы являются одинаковыми, то префикс обычно определяет галогенорадикал. Таким образом, например, термин “перфтор” обозначает, что каждый водородный радикал заместителя, к которому присоединен префикс, замещен радикалом фтор. Например, термин “перфторалкил” обозначает заместитель алкил, в котором радикалом фтор заменен каждый водородный радикал. Неограничивающие примеры перфторалкильных заместителей включают трифторметил (-CF3), перфторизопропил, перфторбутил, перфтордецил и перфтордодецил. Другой пример, термин “перфторалкокси” обозначает заместитель алкокси, в котором каждый водородный радикал заменен радикалом фтор. Неограничивающие примеры перфторалкоксизаместителей включают трифторметокси (-O-CF3), перфторизопропокси, перфторбутокси, перфтордекокси и перфтордодекокси.

Термины “гетероцикл”, или “гетероцикло”, или “гетероциклил” (сами по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относятся к насыщенной (например, “гетероциклоалкил”), частично ненасыщенной (например, “гетероциклоалкенил” или “гетероциклоалкинил”) или полностью ненасыщенной (например, “гетероарил”) кольцевой системе, обычно содержащей 3-18 атомов кольца, в которой по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом (то есть азот, кислород или серу), а остальные атомы кольца независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы. Гетероциклильная группа может быть присоединена к основной части молекулы посредством любого способного к замещению атома углерода или азота в группе, при условии что образуется стабильная молекула.

Гетероциклил может быть, без ограничения, единичным кольцом, которое обычно содержит 3-14 атомов кольца (то есть M3-M14гетероциклил), 3-8 атомов кольца (то есть M3-M8гетероциклил), 3-6 атомов кольца (то есть M3-M6гетероциклил) или 5-6 атомов кольца (то есть M5-M6гетероциклил). Неограничивающие примеры гетероциклилов с единичным кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил (также известен как “азоксимил”), 1,2,5-оксадиазолил (также известен как “фуразанил”) и 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил и 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил и 1,3,4-диоксазолил), оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил и 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (также известен как “1,2-диазинил”), пиримидинил (также известен как “1,3-диазинил”) и пиразинил (также известен как “1,4-диазинил”)), пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил (также известен как “1,3,5-триазинил”), as-триазинил (также известен 1,2,4-триазинил) и v-триазинил (также известен как “1,2,3-триазинил")), оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-оксазинил, 1,3,6-оксазинил (также известен как “пентоксазолил”), 1,2,6-оксазинил и 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая o-изоксазинил и п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.

Гетероциклил также может включать, без ограничения, два или более колец, конденсированных вместе, таких как, например, нафтиридинил (включая [1,8] нафтиридинил и [1,6] нафтиридинил), тиазолпиримидинил, тиенопиримидинил, пиримидопиримидинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил и пиридо[4,3-b]-пиридинил), пиридопиримидин и птеридинил. Другие неограничивающие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил, индолнинил (также известен как “псевдоиндолил”), изоиндазолил (также известен как “бензпиразолил”), бензазинил (включая хинолинил (также известен как “1-бензазинил”) и изохинолинил (также известен как “2-бензазинил”)), фталазинил, хиноксалинил, бензодиазинил (включая циннолинил (также известен как “1,2-бензодиазинил”) и хиназолинил (также известен как “1,3-бензодиазинил”)), бензопиранил (включая “хроменил” и “изохроменил”), бензотиопиранил (также известен как “тиохроменил”), бензоксазолил, индоксазинил (также известен как “бензизоксазолил”), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (также известен как “кумаронил”), изобензофуранил, бензотиенил (также известен как “бензотиофенил”, “тионафтенил” и “бензотиофуранил”), изобензотиенил (также известен как “изобензотиофенил”, “изотионафтенил” и “изобензотиофуранил”), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил и 3,1,4-бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил и 1,4-бензизоксазинил), тетрагидроизохинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил.

Термин гетероциклил с “двумя слитыми кольцами” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий два конденсированных кольца. Неограничивающие примеры гетероциклилов с двумя слитыми кольцами включают нафтиридинил (включая [1,8] нафтиридинил и [1,6] нафтиридинил), тиазолпиримидинил, тиенопиримидинил, пиримидопиримидинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индолнинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензоизоксазинил и тетрагидроизохинолинил.

В качестве членов кольца гетероциклил может содержать один или несколько атомов серы; и в некоторых случаях, атом(ы) серы оксидирован до SO или SO2. Гетероатом(ы) азота в гетероциклиле может быть кватернизован или не кватернизован и может быть окислен до N-оксида или не окислен. Кроме того, гетероатом(ы) азота могут быть N-защищены или не защищены.

Как используется в настоящем документе, число атомов кольца в гетероциклильном фрагменте может быть определено с помощью префикса “Mx-My”, где x равно минимальному числу и y равно максимальному числу атомов кольца в гетероциклильном фрагменте.

Термин “гетероциклоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.

Термин “гетероциклоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероциклил-алкилен-O-алкилен-).

Термин “гетероциклоалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть гетероциклил-алкилен-O-C(O)-).

Термин “гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через алкиленовую группу (например, гетероциклоC1-C6алкил).

Термин “гетероциклоалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть -C(O)-алкилен-гетероциклил).

Термин “гетероциклокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть, -C(O)-гетероциклил).

Термины “гетероциклилокси” или “(гетероцикло)окси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу.

Термин “(гетероцикло)оксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероциклил-O-алкилен-).

Термин “(гетероцикло)оксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к (гетероцикло)оксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть гетероциклил-O-C(O)-).

Термин “гетероциклотио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через -S-.

Термин “гетероциклотиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклил-алкилен-S-.

Термин “гетероциклотиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклил-алкилен-S-алкилен-.

Термин “гетероциклотиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклотиогруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероциклил-S-алкилен-).

Термин “гетероциклокарбоциклил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклилу, присоединенному к основной части молекулы через карбоциклильную группу (то есть гетероцикло-карбоциклил-).

Термин “гетероциклокарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероциклокарбоциклильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероциклил-карбоциклил-алкилен-).

Термин “(гетероцикло)алкоксикарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-O-карбоциклил-алкилен-.

Термин “(гетероцикло)карбонилкарбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-C(O)-карбоциклил-алкилен-.

Термин “(гетероцикло)гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-гетероцикло-алкилен-.

Термин “(гетероцикло)алкоксигетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-O-гетероцикло-алкилен-.

Термин “(гетероцикло)карбонилгетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-C(O)-гетероцикло-алкилен-.

Термин “(гетероциклоалкил)карбоциклилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-карбоциклил-алкилен-.

Термин “(гетероциклоалкил)гетероциклоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероцикло-алкилен-гетероцикло-алкилен-. Таким образом, например, (M3-M10гетероциклоC1-C6алкил)M5-M6гетероциклоC1-C3алкил обозначает M3-M10гетероцикло-C1-C6алкилен-M5-M6гетероцикло-C1-C3алкилен-.

Термин “гетероарил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, обычно содержащий 5-18 атомов кольца. Гетероарил может быть единичным кольцом или двумя или более конденсированными кольцами. Неограничивающие примеры пятичленных гетероарилов включают имидазолил; фуранил; тиофенил (или тиенил, или тиофуранил); пиразолил; оксазолил; изоксазолил; тиазолил; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- и 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил. Неограничивающие примеры шестичленных гетероарилов включают пиридинил; пиразинил; пиримидинил; пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- и 1,2,3-триазинил. Неограничивающие примеры 6/5-членных конденсированных кольцевых гетероарилов включают бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил. Неограничивающие примеры 6/6-членных конденсированных кольцевых гетероарилов включают хинолинил; изохинолинил и бензоксазинил (включая циннолинил и хиназолинил).

Термин “гетероарилалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкилу, присоединенному к основной части молекулы через оксигруппу (то есть гетероарил-алкилен-O-). Характерные примеры гетероарилалкокси включают, но ими не ограничиваются, 2-пиридин-3-илэтокси, 1,3-тиазол-5-илметокси, 3-хинолин-3-илпропокси и 5-пиридин-4-илпентилокси.

Термин “гетероарилалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероарил-алкилен-O-алкилен-). Характерные примеры гетероарилалкоксиалкила включают, но ими не ограничиваются, (2-пиридин-3-илэтокси)метил, (3-хинолин-3-илпропокси)метил, (1,3-тиазол-5-илметокси)метил и 2-(5-пиридин-4-илпентилокси)этил.

Термин “гетероарилалкоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть гетероарил-алкилен-O-C(O)-). Характерные примеры гетероарилалкоксикарбонила включают, но ими не ограничиваются, (2-пиридин-3-илэтокси)карбонил, (3-хинолин-3-илпропокси)карбонил, 2-(1,3-тиазол-5-илметокси)карбонил и (5-пиридин-4-илпентилокси)карбонил.

Термин “гетероарилалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу. Характерные примеры гетероарилалкила включают, но ими не ограничиваются, 3-хинолинилметил, 3-пиридинилметил, 4-пиридинилметил, 1H-имидазол-4-илметил, 1H-пиррол-2-илметил, пиридин-3-илметил и 2-пиримидин-2-илпропил.

Термин “гетероарилалкилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть гетероарил-алкилен-C(O)-).

Термин “гетероарилкарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Характерные примеры гетероарилкарбонила включают, но ими не ограничиваются, пиридин-3-илкарбонил, (1,3-тиазол-5-ил)карбонил и хинолин-3-илкарбонил.

Термин “гетероарилокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через оксигруппу. Характерные примеры гетероарилокси включают, но ими не ограничиваются, пиридин-3-илокси и хинолин-3-илокси.

Термин “гетероарилоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероарил-O-алкилен-).

Термин “гетероарилоксикарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу (то есть гетероарил-O-C(O)-).

Термин “гетероарилтио” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарильной группе, присоединенной к основной части молекулы через -S-.

Термин “гетероарилтиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарил-алкилен-S-.

Термин “гетероарилтиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарил-алкилен-S-алкилен-.

Термин “гетероарилтиоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к гетероарилтиогруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть гетероарил-S-алкилен-).

Термин “водород” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к водородному радикалу и может быть изображен как -H.

Термин “гидрокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к -OH.

Термин “гидроксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильному заместителю, в котором один или несколько водородных радикалов заменены на -OH. Характерные примеры гидроксиалкила включают, но ими не ограничиваются, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Термин “кето” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает оксорадикал и может быть изображен как =O.

Термин “иминоалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к радикалу формулы , где H может быть необязательно замещен алкилом или гидрокси, и в этих случаях заместитель будет алкилиминоалкилом или гидроксииминоалкилом, соответственно.

Термин “нитро” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -NO2.

Термин “оксо” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к группе =O (то есть ).

Термин “окси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -O-.

Термин “пропаргил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает моновалентный радикал, изображенный как: -CH2-CH≡CH.

Термин “сульфонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S(O)2-, который может быть изображен как:

Термин “сульфинил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S(O)-, который также может быть изображен как:

Термин “тио” или “тиа” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает -S-.

Термин “тиол,” “меркапто” или “сульфгидрил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает заместитель сульфгидрил (то есть -SH). Таким образом, например, тиолалкил обозначает заместитель алкил, в котором один или несколько водородных радикалов заменены на -SH, при этом алкилтио обозначает алкил-S-.

Термин “тиоалкокси” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через -S-. Характерные примеры тиоалкокси включают, но ими не ограничиваются, метилтио, этилтио и бутилтио.

Термин “тиоалкоксиалкил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) относится к тиоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через алкиленовую группу (то есть алкил-S-алкилен-).

Термин “тиокарбонил” (сам по себе или в сочетании с другим(и) термином(ами)) обозначает карбонил, в котором атом кислорода заменен серой. Такой заместитель может быть изображен как -C(S)-, а также может быть изображен как:

Термин “фармацевтически приемлемый” используется как прилагательное, обозначающее что определяемое существительное подходит для применения в качестве фармацевтического продукта или как часть фармацевтического продукта.

Термин “терапевтически эффективное количество” относится к общему количеству каждого активного вещества, достаточному для достижения значимого эффекта у пациента, например для уменьшения количества вируса.

Термин “пролекарство” относится к производным соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы, и становится, путем сальволиза или под действием физиологических условий, соединением по изобретению, которое является фармацевтически активным in vivo. Пролекарство соединения может быть получено обычными способами путем взаимодействия функциональной группы соединения (такой как амино, гидрокси или карбоксигруппа). Пролекарственное производное часто дает преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или отложенного высвобождения в организме млекопитающих (см. Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, стр.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного соединения кислоты и подходящего спирта, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного соединения кислоты с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртовых или аминофункциональных групп соединений по изобретению.

Термин “сольват” относится к физическому объединению соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Это физическое объединение часто включает водородную связь. В определенных случаях сольват можно выделять, например, если одна или несколько молекул сольвата встроены в кристаллическую решетку кристаллического тела. “Сольват” включает как жидкую фазу, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но ими не ограничиваются, гидраты, этанолаты и метанолаты.

Термин “хиральный” относится к молекулам, которые не имеют плоскости симметрии и, следовательно, не имеют неналагающегося зеркального изображения. Хиральная молекула может существовать в двух формах, правовращающаяся и левовращающаяся.

Термин “стереоизомер” относится к изомерам, чьи атомы связаны в одинаковом порядке, но имеют различную трехмерную структуру. Термин «стереоизомер» включает, например, энантиомеры и диастереомеры.

Термин “цис-транс изомер” относится к стереоизомерам, которые различаются стереохимией двойной связи или кольца. Цис-транс изомеры также называют геометрическими изомерами.

Термин “энантиомер” относится к стереоизомерам хирального вещества, которое имеет зеркальное отображение.

Термин “диастереомер” относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами, или зеркальными отображениями друг друга.

Термин “рацемическая смесь” относится к смеси, состоящей из равных частей (+) и (-) энантиомеров хирального вещества. Даже если отдельные молекулы являются хиральными, рацемические смеси являются оптически неактивными.

Термин “таутомер” относится к изомерам, которые являются взаимопревращающимися. Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они превращаются друг в друга при обработке либо кислотой, либо основанием.

Термин “позиционный изомер” относится к любому из двух или более структурных изомеров, которые различаются положением конкретного заместителя или группы. Функциональные группы могут быть присоединены к структурно неэквивалентным положениям углеродного скелета. Например, [1,3]имидазол, изображенный как , и [1,4]имидазол, изображенный как , являются позиционными изомерами.

Термин “N-защитная группа” или “N-защищенная” относится к группам, способным защищать аминогруппу от нежелаемых реакций. Обычно используемые N-защитные группы описаны в Greene и Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3rd ed., John Wiley & Sons, NY (1999)), приведенном в настоящем описании в качестве ссылки в полном объеме. Неограничивающие примеры N-защитных групп включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил или 4-нитробензоил; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил или п-толуолсульфонил; сульфенильные группы, такие как фенилсульфенил (фенил-S-) или трифенилметилсульфенил (тритил-S-); сульфинильные группы, такие как п-метилфенилсульфинил (п-метилфенил-S(O)-) или трет-бутилсульфинил (трет-Bu-S(O)-); карбамат-образующие группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитро-феноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или фенилтиокарбонил; алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, трифенилметил, или бензилоксиметил; п-метоксифенил; и силильные группы, такие как триметилсилил. Предпочтительные N-защитные группы включают формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).

В разделе «Общие способы синтеза и примеры» были использованы следующие аббревиатуры:

AcOH=уксусная кислота

атм=атмосфера

Boc=N-трет-бутоксикарбонил (защитная группа)

CDI=1,1'-карбонилдиимидазол

CH2Cl2=метиленхлорид (дихлорметан)

CuI=йодид меди [йодид меди (I)]

DCE=1,2-дихлорэтан

DEAD=диэтилазодикарбоксилат

DMA=N-N-диметилацетамид

DMAP=4-диметиламинопиридин

ДМФ=N,N-диметилформамид

DMSO=диметилсульфоксид

EDCI=гидрохлорид (N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида

EMME=диэтиловый эфир 2-этоксиметиленмалоновой кислоты

Et3N=триэтиламин

Ether=диэтиловый эфир

EtI=этилйодид

EtOAc=этилацетат

EtOH=этанол

Fe=железо

Fe(AcAc)3=Железо (III)-ацетилацетонат

Хлорид Fmoc=9-флуоренилметилхлорформиат

HOBt=N-гидроксибензотриазол

основание Хюнига=N,N-диизопропилэтиламин

IPA=изопропиловый спирт

K2CO3=карбонат калия

KOH=гидроксид калия

LDA=литийдиизопропиламин

MeOH=метанол

MsCl=хлорид метансульфонил

NaH=гидрид натрия

NH2OH·HCl=гидроксиламин гидрохлорид

NMP=1-метил-2-пирролидинон

Mg2SO4=сульфат магния

Na2SO4=сульфат натрия

NH3=аммоний

NH4Cl=хлорид аммония

NH4OH=гидроксид аммония

PG=защитная группа, такая как Boc- или Troc-

POCl3=оксихлорид фосфора

R-MgCl=реагент Гриньяра

R-I=алкилйодид или замещенный алкилйодид

SnCl2=хлорид двухвалентного олова (хлорид олова (II))

ТФУ=трифторуксусная кислота

ТГФ=тетрагидрофуран

TLC=тонкослойная хроматография

Troc=2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-(защитная группа)

Общие способы синтеза и примеры

Следующие способы синтеза и схемы иллюстрируют общие способы, с помощью которых могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены способами, хорошо известными специалисту в данной области. В качестве примера, можно использовать пути синтеза, сходные с путями, показанными далее, вместе со способами синтеза, известными в области синтеза органических соединений, или их вариантами, очевидными специалисту в данной области.

В настоящем изобретении подразумеваются соединения, полученные любым способом синтеза или метаболическим процессом. Метаболические процессы включают процессы, происходящие в организме человека или животного (in vivo), или процессы, происходящие in vitro.

Если описанный в настоящем документе заместитель не подходит для применения в способе синтеза по настоящему изобретению, то заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, то есть стабильной для условий реакции, используемых в этих способах. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций с получением желаемого промежуточного продукта или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы введения или снятия защитных заместителей хорошо известны в данной области, их примеры перечислены в документе Greene и Wuts, выше.

Получение 7-замещенных-4-замещенных-[1,8]нафтиридиновых соединений

Соединения формул I(a) или I(b) могут быть синтезированы путем взаимодействия или с , где A, X, Y, R10, R17, R22, R31, R33, R35 и R50 имеют значения, как указано в осуществлениях или примерах выше, и K представляет собой Cl или другой галоген. Подобным образом, синтез соединений формул II(a) или II(b) обычно включает взаимодействие или с , где R2, R3, R7, R9, R11, R12 и R13 имеют значения, как указано в осуществлениях или примерах выше, и K представляет собой Cl или другой галоген. На схемах 1, 2, 3 и 4 далее представлен характерный метод получения указанных соединений [1,8]нафтиридинового типа.

7-Замещенные-4-замещенные-[1,8]нафтиридиновые соединения обычно синтезировали (схема 4) путем конденсации 7-замещенного-4-хлор-[1,8]нафтиридинового соединения 8 с конденсирующим соединением, таким как 10, 11 и 12 (схема 3). Другие 4-замещенные [1,8]нафтиридины могут быть получены подобным образом с использованием подходящих связывающих соединений.

Получение 6-замещенных-2-аминопиридинов

Согласно типичному способу получения, представленному на схеме 1, раствор 2,6-дихлорпиридина обрабатывают гидроксидом аммония в герметически закрытом металлическом реакторе при температуре около 180°C в течение около 40 часов. После охлаждения до комнатной температуры продукт фильтруют, получая 6-хлор-2-аминопиридин. Раствор данного продукта и гексан-2,5-дион в бензоле обрабатывали уксусной кислотой, нагревали при кипении с обратным холодильником с азеотропной отгонкой воды в течение приблизительно 20 часов. Указанную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром, промывали разбавленной соляной кислотой и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 6-хлор-2-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-пиридина 1. Соединение 1 обрабатывали реактивом Гриньяра (R-MgX) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) и 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли ацетилацетонат железа (III) [Fe(AcAc)3] и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 18 часов. В процессе проведения реакции осуществляли два добавления реактива Гриньяра и катализатора на основе железа. Реакцию гасили, выливая в 5%-ную уксусную кислоту, и экстрагировали эфиром. Эфирный слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 6-замещенного-2-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-пиридина 2. Соединение 2 может быть напрямую преобразовано в 6-замещенный-2-аминопиридин 4, или в него могут быть затем введены функциональные группы путем взаимодействия с алкилйодидом или замещенным алкилйодидом в присутствии диизопропиламида лития (LDA). В этом случае раствор соединения 2 в сухом тетрагидрофуране добавляли по каплям в течение около 30 минут к перемешиваемому раствору диизопропиламида лития в сухом тетрагидрофуране при температуре -30°C. Затем добавляли по каплям в течение около 30 минут алкилйодид или замещенный алкилйодид (R-I) в тетрагидрофуране, затем нагревали до комнатной температуры. Через два часа реакционную смесь гасили, выливая в насыщенный раствор хлорида натрия, и экстрагировали эфиром. Эфирный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 6-замещенный-2-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)пиридин 3. Раствор обоих соединений 2 или 3 и гидрохлорид гидроксиламина в этаноле и воде нагревали при температуре около 100°C в течение около 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 6-замещенного-аминопиридина 4, в соответствии со схемой 2. 6-Заместитель на схеме 1 представляет собой R7, который описан далее.

Схема 1

Получение 7-замещенных-4-хлор-[1,8]нафтиридинов

Обычный способ получения, представленный на схеме 2, включал смешивание 6-замещенного 2-аминопиридина 4 и диэтилового эфира 2-этоксиметилен-малоновой кислоты (EMME) и нагревание при перемешивании до температуры около 100°C около 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гексаном, образующийся твердый осадок фильтровали и высушивали в вакууме с получением эфира аминометиленмалоновой кислоты 5. Соединение 5 затем растворяли в дифениловом эфире, и полученный раствор нагревали до температуры около 250°C в течение около 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, разбавления гексаном, полученный твердый продукт фильтровали и высушивали в вакууме, получая замещенный этиловый эфир 7-замещенной-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты “E”. Раствор соединения 6 и гидроксида калия (KOH) нагревали в запаянном металлическом реакторе при температуре 180°C в течение около 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и устанавливали pH 6 с помощью 1 н. соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали и высушивали, получая 7-замещенный [1,8]нафтиридин-4-ол 7. Смесь соединения 7 смешивали с оксихлоридом фосфора (POCl3) и нагревали до температуры около 50°C при перемешивании в течение 6 часов, охлаждали, гасили выливанием на лед. Охлаждали, затем устанавливали pH 10 с помощью концентрированного гидроксида аммония и экстрагировали метиленхлоридом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 7-замещенный-4-хлор-[1,8]нафтиридин 8. Заместители в соединении 8 показаны на схеме 2 в виде R7, который описан.

Схема 2

Получение аминофенил конденсирующих агентов (10, 11 и 12)

Возможно широкое множество аминофенил конденсирующих агентов. Примеры этого множества представлены на схеме 3.

В типичном способе получения, замещенное 2-хлор-нитробензол производное в диметилформамиде (ДМФ) обрабатывали тиофенолятом натрия при около 50°C в течение около 2 часов, охлаждали и разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением замещенного-2-фенилсульфанил-нитробензольного производного. Указанное нитробензольное производное далее восстанавливали с помощью хлорида олова (SnCl2) или железом (Fe) в этаноле. Устанавливали pH 12 реакционной смеси с помощью 1 н. гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая замещенное-2-фенилсульфанил-аминобензол производное 10.

Подобным же образом, соответствующее замещенное-2-гидрокси-нитробензол производное растворяли в диметилформамиде, подвергали взаимодействию с раствором феноксида натрия, перемешивали и нагревали при температуре до 100°C в течение около 5 дней. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли метиленхлоридом, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением замещенного-2-фенокси-нитробензол производного. Данное нитробензол соединение далее восстанавливали с помощью хлорида олова (SnCl2) или железом (Fe) в этаноле. Устанавливали pH 12 реакционной смеси с помощью 1 н. гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая замещенное-2-фенокси-аминобензол производное 12.

Подобным же образом, любое соединение 10, где R9 представляет собой гидрокси- или защищенный гидроксил-, может быть затем модифицировано путем алкилирования гидрокси-группы, используя замещенный бензилбромид с получением соответствующего 5-замещенного-фенокси-2-замещенного-фенилсульфанил-аминобензол производного 11.

Схема 3

Получение 7-замещенных-4-аминофенил-[1,8]нафтиридинов

Как показано на схеме 4, конденсирующий агент (соединение 10, 11, 12 или тому подобное), подходящий для синтеза желаемого 7-замещенного-4-аминофенил-[1,8]нафтиридина, растворяли в этаноле и подвергали взаимодействию с соединением 8 в этаноле при температуре 80°C в течение около 7 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и перекристаллизовывали из тетрагидрофурана с несколькими каплями метанола. Фильтрование давало желаемый 7-замещенный-4-аминофенил-[1,8]нафтиридин 13, 14 или 15.

Схема 4

Получение амидных конденсирующих агентов

Как показано на схеме 3, возможно широкое множество аминофенильных конденсирующих агентов. Указанные аминофенильные конденсирующие агенты могут быть использованы для получения желаемого 7-замещенный-4-аминофенил-[1,8]нафтиридина в соответствии со способами, представленными на схеме 4.

На схеме 5 представлены аминофенильные соединения с замещенным амидом в 3-м положении фенильного кольца.

Замещенный анилин в метиленхлориде обрабатывали 4-хлор-3-нитробензоилхлоридом и N,N-диизопропиламином и перемешивали при комнатной температуре в течение около 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме, смолу растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением N-замещенного фенил-4-хлор-3-нитробензамида 16.

Соединение 16 может быть далее преобразовано путем замены группы 4-хлор с получением 3-амино-4-замещенных феноксибензамидов 17 и 3-амино-4-замещенных фенилсульфанилбензамидов 18.

Соединения 17 обычно могут быть получены путем взаимодействия бензамида 16 в безводном N,N-диметилформамиде с 4-(N-трет-бутоксикарбонил)аминофенол (N-Boc-4-гидроксианилином) и карбонатом калия при комнатной температуре, затем нагреванием до температуры около 80°C в течение около 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 4-N-трет-бутоксикарбониламино замещенного соединения 17. Защитная группа Boc может быть удалена различными способами с получением соединения структуры 17.

Подобным образом, соединение 16 может быть подвергнуто взаимодействию с 4-аминотиофенолом и ацетатом натрия в безводном этаноле, путем нагревания при кипении с обратным холодильником в течение около 19 часов. После охлаждения до комнатной температуры этанол удаляли в вакууме, остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Растирание твердого продукта в этилацетате-метиленхлориде давало соединение 18.

Схема 5  
Амидное фенильное кольцо, фенилокси кольцо и фенилсульфанильное кольцо могут быть замещены, как описано выше. В некоторых примерах требуется использование защитных групп с последующим их удалением на подходящем этапе. R определен выше.  

Получение обратимых амидных конденсирующих агентов

Получение обратимых амидных агентов для конденсации показано на схеме 6. В типичном способе получения 4-фтор-3-нитроанилин подвергали взаимодействию с замещенным бензоилхлоридом, основанием Ханига (Hunig) (N,N-диизопропилэтиламином) в тетрагидрофуране при перемешивании при комнатной температуре в течение около 1 часа. К раствору добавляли воду и полученный твердый продукт (соединение 19) собирали фильтрацией и высушивали в вакуумной печи.

Раствор соединения 19, 4-гидрокситиофенол и карбонат калия в N,N-диметилформамиде нагревали до температуры около 80°C в течение около 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 4-гидроксифенилсульфанильного промежуточного соединения. Раствор этого промежуточного соединения, порошок железа и хлорид аммония в тетрагидрофуране и воде нагревали при кипении с обратным холодильником в течение около 3 часов. Полученную смесь охлаждали и разбавляли метанолом и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 4-гидрокси аналога соединения 23.

Подобным образом соединение 19 может быть подвергнуто взаимодействию с 4-аминотифенолом и карбонатом цезия в N,N-диметилформамиде при температуре около 90°C в течение около 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду и подкисляли до pH 5 с помощью 1 н. соляной кислоты. Раствор экстрагировали этилацетатом, экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением соответствующего 4-аминофенилсульфанил-3-нитроанилида. Метиленхлоридный раствор указанного анилида подвергали взаимодействию с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом и пиридином в течение около 16 часов. Затем раствор промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и затем экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растирали в гексане и этилацетате с получением соответствующего Troc-амино-защищенного соединения 22. Указанное Troc-защищенное амино соединение затем растворяли в этаноле и тетрагидрофуране и подвергали взаимодействию с порошком железа и хлоридом аммония при кипячении в течение около 6 часов. Полученную смесь охлаждали, разбавляли этанолом и фильтровали. Фильтраты упаривали в вакууме с получением Troc-амино защищенного соединения 23.

Подобным образом раствор соединения 19 в безводном N,N-диметилформамиде может быть также подвергнут взаимодействию с 4-трет-бутоксикарбониламинофенолом (N-Boc-4-гидроксианилин) и карбонатом кальция при комнатной температуре и затем подвергнут нагреванию до температуры около 80°C в течение около 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением N-Boc защищенного соединения 20. Соединение 20 затем растворяли в этаноле, тетрагидрофуране и воде и подвергали взаимодействию с порошком железа и хлоридом аммония, нагревая смесь до температуры около 90°C в течение около 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением конденсирующего агента-соединения 22.

Схема 6

Оптимальные условия реакции и время реакций в каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, имеющихся в используемых реагентах. Если не указано особо, растворители, температура и другие условия реакций могут быть легко определены и выбраны специалистом в данной области. Реакционные смеси могут быть обработаны обычными методами, например отделением растворителя от остатка и последующей очисткой в соответствии с методами, обычно известными в данной области, такими как, но этим не ограничиваясь, кристаллизация, дистилляция, экстракция, растирание и хроматография.

Следует учесть, что вышеописанные осуществления и схемы и последующие примеры даны только в целях иллюстрации, но не для ограничения. Из представленного описания специалисту в данной области станут понятны возможности различных изменений и модификаций в объеме настоящего изобретения.

Оптимальные условия реакции и время реакции каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реактивов и заместителей, присутствующих в используемых реактивах. Если не указано иного, растворители, температуры и другие условия реакции могут быть без труда выбраны специалистом в данной области. Реакции могут осуществляться обычными способами, например удалением растворителя от осадка и дополнительной очисткой методиками, обычно используемыми в данной области, такими как, но ими не ограничиваясь, кристаллизация, дистилляция, экстракция, растирание и хроматография.

Следует отметить, что вышеописанные варианты осуществления и схемы, а также следующие далее примеры даны только в качестве примера и не являются ограничивающими. Различные изменения и модификации, не выходящие за рамки настоящего изобретения, будут очевидны для специалиста в данной области на основании настоящего описания.

Пример 1

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанил-фенил)амин

Пример 1a

Диэтиловый эфир 2-[(6-метил-пиридин-2-иламино)-метилен]малоновой кислоты

Смесь 2-метил-5-аминопиридина (12,48 г, 115 ммоль) и диэтилового эфира 2-этоксиметиленмалоновой кислоты (7,46 мл, 89,2 ммоль) нагревали при температуре 100°C при перемешивании в течение 2,5 час. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гексаном. Фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (21,05 г, 85%).

Пример 1b

Этиловый эфир 7-метил-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Раствор дифенилового эфира нагревали до температуры 250°C и несколькими небольшими частями добавляли продукт по примеру 1a (2,50 г, 9,0 ммоль) в течение приблизительно 5 мин, затем нагревали при температуре 250°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли гексаном. Полученный твердый продукт фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета (1,47 г, 71%).

Пример 1c

7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ол

Раствор продукта по примеру 1b (1,30 г, 5,59 ммоль) и NaOH (233 мг, 5,82 ммоль) в 20 мл воды нагревали в запаянном металлическом реакторе при температуре 180°C в течение 16 час. Охлаждали до комнатной температуры и устанавливали pH 6 с помощью 1 н. HCl. Выпавший осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта темного цвета (743 мг, 82%).

Пример 1d

5-Хлор-2-метил-[1,8]нафтиридин

Смесь продукта по примеру 1c (320 мг, 2,0 ммоль) в 6 мл POCl3 нагревали при температуре 50°C при перемешивании в течение 6 час. Охлаждали до комнатной температуры и гасили, выливая на лед. Устанавливали pH 10 с помощью NH4OH и экстрагировали CH2Cl2. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета (322 мг, 90%).

Пример 1e

4-Метил-2-нитро-1-фенилсульфанил-бензол

Раствор тиофенолята натрия (3,96 г, 30 ммоль) в 60 мл ДМФ нагревали при температуре 50°C с 4-хлор-3-нитротолуолом (2,65 мл, 20 ммоль) при перемешивании в течение 2 дней. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли CH2Cl2. Промывали водой и сушили органический слой над Na2SO4. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,29 г, 87%) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,36 (с, 3H), 6,76 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,58 (м, 2H), 8,03 (с, 1H).

Пример 1f

5-Метил-2-фенилсульфанил-фениламин

Раствор продукта по примеру 1e (1,17 г, 7,0 ммоль) в 25 мл абсолютного EtOH и SnCl2 (3,58 г, 29,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Устанавливали pH 12 с помощью 1 н. NaOH и экстрагировали EtOAc. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (835 мг, 82%) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,30 (2, 3H), 6,62 (д, J=8,83 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 7,10 (м, 3H), 7,21 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,72 Гц, 2H).

Пример 1g

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанил-фенил)амин

Перемешиваемый раствор продукта по примеру 1d (65 мг, 0,36 ммоль) и продукта по примеру 1f (77 мг, 0,36 ммоль) в 3 мл EtOH нагревали при температуре 80°C в течение 7 час. Концентрировали в вакууме. Перекристаллизовывали из ТГФ с несколькими каплями MeOH. Фильтрование давало указанное в заголовке соединение в форме гидрохлоридной соли в виде твердого продукта белого цвета (62 мг, 43%) 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,62 (ушир. с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 6,02 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,05-7,35 (м, 8H), 7,70 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,80 (ушир. с, 1H); MS (ESI+) m/z 358 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 356 (M-HCl)-.

Пример 2

(5-Метил-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 2a

2-(2,5-Диметил-пиррол-1-ил)-6-метил-пиридин

Раствор 2-метил-5-аминопиридина (5,0 г, 46 ммоль) и гексан-2,5-диона (5,4 мл, 46 ммоль) в 60 мл бензола обрабатывали HOAc (0,5 мл, 7,9 ммоль). Раствор нагревали при кипячении с азеотропной отгонкой воды в течение 20 час. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли эфиром. Промывали разбавленной HCl и водой. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 55%).

Пример 2b

2-(2,5-Диметил-пиррол-1-ил)-6-пропил-пиридин

Раствор продукта по примеру 2a (7,53 г, 40,0 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ добавляли по каплям при перемешивании к раствору LDA (42,4 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ при температуре -30°C. Перемешивали при температуре -30°C в течение 30 мин. Добавляли по каплям EtI (3,42 мл, 42,0 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ при перемешивании в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Спустя 2 час гасили, выливая в насыщенный раствор NaCl, и экстрагировали эфиром. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (5,21 г, 60%).

Пример 2c

6-Пропил-пиридин-2-иламин

Раствор продукта по примеру 2b (348 мг, 1,52 ммоль) и NH2OH HCl (530 мг, 7,62 ммоль) в смеси 4 мл EtOH/1,5 мл воды нагревали при температуре 100°C в течение 16 час, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали CH2Cl2. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета (223 мг, 100%).

Пример 2d

Диэтиловый эфир 2-[(6-пропил-пиридин-2-иламино)-метилен]малоновой кислоты

Продукт по примеру 2c (223 мг, 1,52 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтиловым эфиром 2-этоксиметиленмалоновой кислоты (0,350 мл, 1,75 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1a, с получением после хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью EtOAc/гексан, указанного в заголовке соединения (386 мг, 80%).

Пример 2e

Этиловый эфир 4-оксо-7-пропил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 2d (6,87 г, 22,4 ммоль) нагревали в дифениловом эфире в соответствии со способом, описанным в примере 1b, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого продукта (4,73 г, 81%).

Пример 2f

7-Пропил-[1,8]нафтиридин-4-ол

Продукт по примеру 2e (4,73 г, 18,1 ммоль) подвергали взаимодействию с NaOH (756 мг, 18,9 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1c, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (3,42 г, 100%).

Пример 2g

5-Хлор-2-пропил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 2f (145 мг, 0,76 ммоль) подвергали взаимодействию с 4 мл POCl3 в соответствии со способом, описанным в примере 1d, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (135 мг, 86%).

Пример 2h

(5-Метил-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (65 мг, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1f (68 мг, 0,31 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли, твердого продукта, который растирали в эфире с получением (110 мг, 84%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,38 (квинт., J=7,35 Гц, 2H), 2,99 (дд, J=7,35 Гц, J=7,72 Гц, 2H), 6,31 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,23 (с, 5H), 7,35 (м, 4H), 7,79 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,38 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,01 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,10 (с, 1H), 14,35 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 386 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 384 (M-HCl)-.

Пример 3

(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанил-фенил)амин

Пример 3a

2-(2,5-Диметил-пиррол-1-ил)-6-этил-пиридин

К раствору продукта по примеру 2a (6,82 г, 36,6 ммоль) в 75 мл сухого ТГФ, охлажденного до -40°C, в атмосфере N2 добавляли по каплям н-BuLi в виде 2,5 M раствора в гексане (16 мл, 40 ммоль). Полученный раствор перемешивали при пониженной температуре в течение тридцати минут, затем обрабатывали CH3I (2,4 мл, 38,6 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до температуры -30°C и спустя 20 мин - до комнатной температуры. Затем реакцию гасили, выливая в насыщенный солевой раствор, продукт выделяли путем экстракции EtOAc. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью EtOAc/гексан, давала указанное в заголовке соединение (4,42 г, 60%).

Пример 3b

6-Этил-пиридин-2-иламин

Продукт по примеру 1a (4,93 г, 0,025 моль) растворяли в смеси EtOH (80 мл) и воды (30 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (8,6 г, 0,123 моль) и полученную смесь нагревали до температуры 100°C в течение 8 час. Реакционную смесь выливали в разбавленный раствор гидроксида натрия, сырой продукт выделяли путем экстракции CH2Cl2 и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Продукт использовали в том виде, как он выделен.

Пример 3c

Диэтиловый эфир 2-[(6-этил-пиридин-2-иламино)-метилен]малоновой кислоты

Сырой продукт по примеру 3b объединяли с диэтиловым эфиром 2-этоксиметиленмалоновой кислоты (6,6 мл, 0,032 моль) и смесь нагревали в атмосфере N2 на масляной бане при температуре 100°C в течение 2 час. Очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (7,16 г, 98%).

Пример 3d

Этиловый эфир 7-этил-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 3c (7,16 г, 0,024 моль) нагревали в дифениловом эфире в соответствии со способом, описанным в примере 1b, с получением указанного в заголовке соединения (4,73 г, 79%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Пример 3e

7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-ол

Продукт по примеру 3d (4,70 г, 19,1 ммоль) подвергали взаимодействию с NaOH (0,808 г, 20,2 ммоль) в соответствии со способом по примеру 1c, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта светло-зеленого цвета (2,43 г, 73%).

Пример 3f

5-Хлор-2-этил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 3e (200 мг, 1,14 ммоль) обрабатывали POCl3 в соответствии со способом, описанным в примере 1d, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта коричневого цвета (183 мг, 83%).

Пример 3g

(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанил-фенил)амин

Продукт по примеру 3f (88 мг, 0,46 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1f (100 мг, 0,46 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли, которую растирали в эфире (134 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,35 Гц, 3H), 3,02 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 6,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,10 (дд, J=7,35 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=8,09 Гц, J=7,72 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=2,94 Гц, J=9,19 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,45 Гц, 1H), 11,16 (ушир.с, 1H), 14,56 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 374 (M-HCl)-.

Пример 4

4-[2-(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Пример 4a

4-Метил-2-нитро-фениловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты

Раствор 4-метил-2-нитрофенола (6,0 г, 39,1 ммоль) и Et3N (16,38 мл, 117,5 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 в атмосфере N2 обрабатывали ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (7,25 мл, 43,1 ммоль) при температуре 0°C в течение 30 мин. Гасили добавлением MeOH. Промывали последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 0,5 М KOH и водой. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью CH2Cl2, что давало масло янтарного цвета (11,22 г, 100%).

Пример 4b

4-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 4a (11,22 г, 39,3 ммоль) и 4-меркаптофенол (4,96 г, 39,3 ммоль) в 100 мл EtOH обрабатывали Na2CO3 и нагревали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали EtOAc. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 25% EtOAc/гексан, что давало масло красного цвета (8,65 г, 85%).

Пример 4c

4-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 4b (8,65 г, 31,3 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета (8,51 г, 100%).

Пример 4d

4-[2-(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 4c (131 мг, 0,530 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 3f (97 мг, 0,503 ммоль) в течение 21 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли, которую растирали в смеси 5:1 эфир/ТГФ (210 мг, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,05 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,00 (м, 1H), 7,17-7,29 (м, 4H), 7,84 (д, J=8,83 Гц, 1H), 8,43 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,09 (д, J=8,83 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H), 11,12 (ушир.с, 1H), 14,38 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 388 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 386 (M-HCl)-.

Пример 5

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (277 мг, 0,156 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c (361 мг, 0,156 ммоль) в течение 5 час способом, описанным в примере 1g, и после очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с ТФУ получали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (231 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,33 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,01 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H), 11,03 (с, 1H), 14,38 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.

Пример 6

4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (275 мг, 0,133 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c (231 мг, 0,133 моль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, и после очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с ТФУ получали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (288 мг, 42%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 2H), 1,85 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 3,00 (т, J=7,35 Гц 2H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,00 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 14,40 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.

Пример 7

(5-Метил-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-трифторметил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 7a

2,6-Дибром-никотиновая кислота

Образец 2,6-дихлор-никотиновой кислоты (2,50 г, 13,0 ммоль) подвергали взаимодействию с 25 мл смеси 30% HBr/HOAc в запаянном металлическом реакторе при температуре 110°C в течение 2 час при 177 фунтов на квадратный дюйм. Охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали EtOAc и промывали водой. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (3,22 г, 88%).

Пример 7b

Этиловый эфир 7-бром-1-трет-бутил-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 7a подвергали последовательности реакций, описанной в патенте США №6818654, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 7c

Этиловый эфир 1-трет-бутил-4-оксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 7b (101 мг, 0,28 ммоль) подвергали взаимодействию с метиловым эфиром дифтор-фторсульфонил-уксусной кислоты (0,132 мл, 1,43 ммоль) в 2 мл ДМФ с CuI (71 мг, 0,37 ммоль) при температуре 75°C в течение 15 час в атмосфере N2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (57 мг, 59%).

Пример 7d

5-Хлор-2-трифторметил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 7c подвергали удалению защитных групп с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 16b, и затем обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 1b-1d, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (142 мг, 87%). Выход указан для последней стадии последовательности реакций.

Пример 7e

(5-Метил-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-трифторметил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 7d (65 мг, 0,28 ммоль) и продукт по примеру 1f (61,5 мг, 0,28 ммоль) подвергали взаимодействию 28 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, и после растирания в эфире получали указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (131 мг, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,35 (м, 4H), 8,39 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,55 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,48 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,55 (ушир. с, 1H); MS (ESI +) m/z 412 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 410 (M-HCl)-.

Пример 8

(7-Изопропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанил-фенил)амин

Пример 8a

2-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-изопропилпиридин

Продукт по примеру 12b (1,5 г, 7,26 ммоль) подвергали взаимодействию с бромидом изопропилмагния (4,35 мл, 8,7 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 12c, спустя 1 час добавляли вторую загрузку из реактива Гриньяра и катализатора на основе железа и получали указанное в заголовке соединение. Продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 2% EtOAc/гексан (880 мг, 56%).

Пример 8b

5-Хлор-2-изопропил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 8a последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 2c-2g, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 8c

(7-Изопропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенилсульфанил-фенил)амин

Продукт по примеру 8b (0,098 г, 0,475 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1f (0,102 г, 0,475 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ. Переводили в гидрохлоридную соль обработкой 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре, получали гидрохлоридную соль (0,076 г, 38%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,37 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,38 (с, 3H), 3,30 (м, 1H), 6,32 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,24 (с, 5H), 7,34 (м, 3H), 7,86 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,08 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,16 (с, 1H), 14,36 (м, 1H); MS (ESI+) m/z 386,0 (M+H)+.

Пример 9

(5-Метокси-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 9a

4-Метокси-2-нитро-1-фенилсульфанил-бензол

Раствор 1-хлор-4-метокси-2-нитро-бензола (3,75 г, 20,0 ммоль) подвергали взаимодействию с тиофенолятом натрия (3,96 г, 30,0 ммоль) при температуре 70°C в течение 48 час в соответствии со способом, описанным в примере 1e, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета после хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 25% EtOAc/гексан (2,70 г, 54%).

Пример 9b

5-Метокси-2-фенилсульфанил-фениламин

Продукт по примеру 9a (2,70 г, 10,2 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2 (9,40 г, 50,0 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета (2,28 г, 96%).

Пример 9c

(5-Метокси-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 9b (69 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d (53 мг, 0,30 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли после растирания с твердым продуктом (119 мг, 96%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,75 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 6,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,07 (м, 7H), 7,57 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,85 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,16 (ушир.с, 1H), 14,43 (ушир. с, 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 372 (M-HCl)-.

Пример 10

Этиловый эфир 7-метил-4-(5-метил-2-фенилсульфанил-фениламино)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Пример 10a

Этиловый эфир 4-хлор-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 1b (1,0 г, 4,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 12 мл POCl3 в течение 4 час в соответствии со способом, описанным в примере 1d, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта коричневато-розового цвета (619 мг, 57%).

Пример 10b

Этиловый эфир 7-метил-4-(5-метил-2-фенилсульфанил-фениламино)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 10a (438 мг, 2,03 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1f (510 мг, 2,03 ммоль) в течение 10 мин в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 4% MeOH/CH2Cl2, в виде твердого продукта (114 мг, 57%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 4,29 (кв, J=7,11 Гц, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,15-7,34 (м, 6H), 7,39 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 10,13 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+, (ESI-) m/z 428 (M-H)-.

Пример 11

7-Метил-4-(5-метил-2-фенилсульфанил-фениламино)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты метокси-метил-амид

Пример 11a

7-Метил-4-(5-метил-2-фенилсульфанил-фениламино)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота

Продукт по примеру 10 (250 мг, 0,58 ммоль) подвергали взаимодействию с 2 мл 1 н. NaOH в 4 мл диоксана при температуре 65°C в течение 30 мин. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, устанавливали pH 3 с помощью 1 н. HCl и выделяли полученный твердый продукт путем вакуумного фильтрования, с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 92%).

Пример 11b

7-Метил-4-(5-метил-2-фенилсульфанил-фениламино)-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты метокси-метил-амид

Продукт по примеру 11a (50,5 мг, 0,125 ммоль) подвергали взаимодействию с 1,1'-карбонилдиимидазолом (40,8 мг, 0,215 ммоль) в 2 мл ДМФ в атмосфере N2 в течение 30 мин. Добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (25 мг, 0,215 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Растворитель концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. После очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с AA продукт выделяли в виде свободного основания (12 мг, 21%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ м.д.: 2,23 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,91-7,04 (м, 1H), 7,15-7,35 (м, 7H), 7,44 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+, 467 (M+Na)+, MS (ESI-) m/z 443 (M-H)-.

Пример 12

4-[2-(7-Изобутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Пример 12a

6-Хлор-пиридин-2-иламин

Раствор 2,6-дихлорпиридина (500 г, 3,37 моль) обрабатывали NH4OH в запаянном металлическом реакторе при температуре 180°C в течение 40 час. После охлаждения до комнатной температуры продукт выделяли путем фильтрования с подсосом, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (400 г, 92%).

Пример 12b

2-Хлор-6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридин

Продукт по примеру 12a (20 г, 156 ммоль) обрабатывали гексан-2,5-дионом (18,3 мл, 156 ммоль) в течение 2 час в соответствии со способом, описанным в примере 2a, с получением указанного в заголовке соединения (17,7 г, 55%).

Пример 12c

2-(2,5-Диметил-пиррол-1-ил)-6-изобутил-пиридин

Продукт по примеру 12b (1,0 г, 4,84 ммоль) обрабатывали 2,0 M хлорида изобутилмагния (2,90 мл, 5,81 ммоль) в 30 мл ТГФ и 3 мл NMP при комнатной температуре в атмосфере N2. Добавляли Fe(acac)3 (85 мг, 0,242 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. В процессе протекания реакции осуществляли две дополнительные загрузки реактива Гриньяра и катализатора. Реакцию гасили, выливая в 5%-ную уксусную кислоту и экстрагируя эфиром. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан (620 мг, 56%).

Пример 12d

5-Хлор-2-изобутил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 12c последовательно обрабатывали, используя способы, описанные в примерах 2c-2g, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 12e

4-[2-(7-Изобутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 12d (100 мг, 45,3 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c (105 мг, 45,3 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, и после очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с ТФУ получали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (90 мг, 47%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,97 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,13-2,30 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,89 (д, J=6,99 Гц, 2H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,13-7,34 (м, 4H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,99 (ушир.с, 1H), 14,36 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+; (ESI-) m/z 414 (M-H)-.

Пример 13

4-[2-(7-Этокси-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Пример 13a

Этиловый эфир 1-трет-бутил-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Указанное соединение получали исходя из 2,6-дихлор-никотиновой кислоты, как описано в патенте США №6818654, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 13b

Этиловый эфир 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 13a (0,282 г, 0,91 ммоль) объединяли при комнатной температуре с 2 мл ТФУ, содержащим 2 капли серной кислоты. Полученную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 16,5 час. Легколетучие продукты удаляли в вакууме и остаток суспендировали в воде. Продукт собирали путем вакуумного фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде окрашенного в кремовый цвет твердого продукта (0,214 г, 93%).

Пример 13c

[1,8]Нафтиридин-2,5-диол

Продукт по примеру 13b (0,208 г, 0,82 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 1c, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта темно-коричневогого цвета (0,196 г, 97%).

Пример 13d

2,5-Дихлор-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 13c (0,111 г, 0,68 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 1d, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта бледно-желтого цвета (0,124 г, 91%).

Пример 13e

4-[2-(7-Хлор-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метилфенилсульфанил]фенол

Продукт по примеру 13d (0,67 г, 3,36 ммоль) и продукт по примеру 4c (0,78 г, 3,36 ммоль) в 10 мл этанола нагревали при кипячении в течение 5,5 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли концентрированием в вакууме с получением в качестве остатка твердого продукта желтого цвета, который использовали без дополнительной очистки (1,43 г, 100%).

Пример 13f

4-[2-(7-Этокси-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 13e (0,025 г, 0,063 ммоль) обрабатывали 2 мл 21% по массе NaOEt в EtOH. Полученную смесь нагревали 4 час при температуре кипения. Растворитель концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка коричневого цвета. Сырое масло очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде соли трифторуксусной кислоты, получая светло-коричневый порошок (20 мг, 78%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,44 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,32 (с, 3H), 4,56 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 6,24 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,68-6,81 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,05-7,34 (м, 3H), 7,34 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,92 (д, J=9,19 Гц, 1H), 10,81 (с, 1H), 14,17 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 404(M+H)+; (ESI-) m/z 402(M+H)-.

Пример 14

4-[2-(2,7-Диметил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Пример 14a

2,7-Диметил-1H-[1,8]нафтиридин-4-он

Сосуд, содержащий 2-метил-5-аминопиридин (5,0 г, 46,2 ммоль) и этилацетоацетат (6,54 мл, 552,3 ммоль) и 5 мл полифосфорной кислоты, нагревали при температуре 120°C в течение 2 час. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, нейтрализовали с помощью 1 н. NaOH. Экстрагировали CH2Cl2, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла желтого цвета, которое нагревали в дифениловом эфире при температуре 250°C в течение 1 час. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гексаном и продукт выделяли путем фильтрования с подсосом с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без его очистки.

Пример 14b

4-Хлор-2,7-диметил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 14a (500 мг, 2,87 ммоль) подвергали взаимодействию с 10 мл POCl3 в течение 2 час в соответствии со способом, описанным в примере 1d, с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без его очистки.

Пример 14c

4-[2-(2,7-Диметил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 14b (60 мг, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c (72 мг, 0,31 ммоль) в течение 12 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого твердого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, получая продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 37%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,23 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 6,10 (с, 1H), 6,68 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,99-7,20 (м, 3H), 7,20-7,38 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,86 (с, 1H), 10,78 (с, 1H), 14,21 (с, 1H); MS (APCI) m/z 386 (M-H)-.

Пример 15

4-[2-(7-Метокси-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Пример 15a

4-[2-(7-Хлор-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 13e (670 мг, 3,36 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c (780 мг, 3,36 ммоль) в течение 5,5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (1,43 г, 100%).

Пример 15b

4-[2-(7-Метокси-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 15a (0,100 г, 0,254 ммоль) обрабатывали 5 мл метанола и порошкообразным NaOMe (95%, 0,27 г, 5 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения 18 час. Растворитель концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка оранжевого цвета. Сырое масло очищали с помощью ВЭЖХ (градиент от 0 до 95% CH3CN/0,1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты, которую выделяли в виде порошка желтого цвета (75 мг, 76%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,32 (с, 3H), 4,10 (с, 3H), 6,25 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,65-6,81 (м, 3H), 6,99 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,13-7,29 (м, 3H), 7,38 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,30 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,94 (д, J=9,19 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H), 10,81 (с, 1H), 14,21 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+; (ESI-) m/z 388 (M+H)-.

Пример 16

4-[4-Метил-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 16a

Этиловый эфир 1-трет-бутил-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Образец 2-хлор-никотиновой кислоты подвергали последовательности реакций, описанных в патенте США №6818654, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 16b

Этиловый эфир 4-гидрокси-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 16a (6,36 г, 23,1 ммоль) подвергали взаимодействию с 50 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл H2SO4 в течение 1 час при комнатной температуре. Растворитель концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (5,05 г, 99%).

Пример 16c

4-Хлор-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 16b подвергали взаимодействиям в соответствии со способами по примеру 1c и примеру 1d с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (106 мг, 96%).

Пример 16d

4-[4-Метил-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c в виде 0,9 M раствора в метаноле (0,080 мл, 0,07 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c в виде 0,7 M раствора в этаноле (0,100 мл, 0,07 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0,017 г, 51%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,33 (с, 3H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,69-6,78 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,92 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 8,51 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,10-9,23 (м, 2H), 11,14 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 360,0 (M+H)+, (ESI-) m/z 358,1 (M-H)-.

Пример 17

4-[2-(7-Изопропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 8b (100 мг, 0,435 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c (105 мг, 0,435 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, получая соль трифторуксусной кислоты (90 мг, 47%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,13-2,30 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,89 (д, J=6,99 Гц, 2H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,13-7,34 (м, 4H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,99 (ушир.с, 1H), 14,36 (ушир.с, 1H); MS ESI+ m/z 416 (M+H)+; ESI- m/z 414 (M-H)-.

Пример 18

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 18a

N-[4-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 4a (1 г, 3,51 ммоль) подвергали взаимодействию с N-(4-меркапто-фенил)-ацетамидом (0,65 г, 351 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 4b, с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, 98%).

Пример 18b

N-[4-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 18а (0,30 г, 1 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 100%) в виде масла янтарного цвета, которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 18с

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 18b (0,27 г, 1 ммоль) объединяли с продуктом по примеру 1d (0,178 г, 1 ммоль) и подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением сырого продукта в виде твердого продукта коричневого цвета, который очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты, которую преобразовывали в гидрохлоридную соль обработкой 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре, с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 7,5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1Н), 7,24 (м, 5Н), 7,50 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1Н), 9,02 (м, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н), 14,37 (с, 1Н); MS (ESI+) m/z 415,1 (М+Н)+, (ESI-) m/z 413,1 (M-Н)-.

Пример 19

N-{4-[2-(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 3f (92 мг, 0,47 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (130 мг, 0,47 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта после очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с ТФУ в виде соли трифторуксусной кислоты (68 мг, 26%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,72 Гц, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,05 (кв, J=7,72 Гц, 2H), 6,31 (д, J=6,98 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,83 Гц, 1H), 7,20-7,35 (м, 3H), 7,49 (д, J=8,83 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 11,01 (ушир.с, 1H), 14,39 (ушир.с, 1H). MS (ESI+) m/z 429 (M+H-Cl)+; (ESI-) m/z 427 (M-H-Cl)-.

Пример 20

N-{4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (93 мг, 0,44 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (123 мг, 0,44 ммоль) в течение 23 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, и после очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с ТФУ получали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты твердого продукта (72 мг, 29%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,84 (дкв., J=14,75, 7,46 Гц, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,35 Гц, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,05 (с, 1H), 11,02 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+;(ESI-) m/z 441

(M-H)-.

Пример 21

N-{4-[4-Метил-2-(7-трифторметил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Раствор продукта по примеру 7d (50,0 мг, 0,215 ммоль) и продукт по примеру 18b (59,0 мг, 0,215 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до температуры 80°C, в течение 16 часов. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, этанол удаляли в вакууме и полученный сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (22,0 мг, 22%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,03 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 6,33 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,54 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,65 (д, J=5,51 Гц, 1H), 9,17 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,42 (с, 1H), 10,04 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-ТФУ)+, (ESI-) m/z 467 (M-H-ТФУ)-.

Пример 22

N-{4-[2-(7-втор-Бутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 22a

2-втор-Бутил-5-хлор-[1,8]нафтиридин

Пример 22b

N-{4-[2-(7-втор-Бутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 22a (50 мг, 0,226 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (62 мг, 0,226 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ в ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (33 мг, 32%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,85 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,99 Гц, 3H), 1,73 (дд, J=13,60, 6,99 Гц, 1H), 1,79-1,90 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,01-3,13 (м, 1H), 6,32 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,05 (с, 1H), 11,02 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+, (ESI-) m/z 455 (M-H)-.

Пример 23

N-{4-[2-(7-Циклопентил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 23a

5-Хлор-2-циклопентил-[1,8]нафтиридин

Пример 23b

N-{4-[2-(7-Циклопентил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 23a (50 мг, 0,215 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (58 мг, 0,215 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (29 мг, 29%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,71-1,76 (м, 3H), 1,79-1,93 (м, 4H), 2,04 (с, 3H), 2,14 (д, J=7,72 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H),7,14 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,21-7,32 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,05 (с, 1H), 11,00 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+, (ESI-) m/z 467 (M-H)-.

Пример 24

N-(4-{2-[7-(2-Гидрокси-этил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]-4-метил-фенилсульфанил}-фенил)-ацетамид

Пример 24a

N-{4-[2-(7-Хлор-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 13d (200 мг, 1,0 ммоль) и продукт по примеру 18b (215 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырой твердый продукт, который очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 48%).

Пример 24b

Диэтиловый эфир 2-{5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}малоновой кислоты

Во взвесь гидрида натрия (95%, 0,045 г, 1,8 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при температуре 0°C в атмосфере N2 добавляли диэтил малонат (0,32 г, 2,0 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, обрабатывали продуктом по примеру 24a (0,141 г, 0,3 ммоль), нагревали при температуре 110°C в течение двух часов, охлаждали и распределяли между EtOAc и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде стеклообразного продукта желтого цвета (0,14 г, 84% выход).

Пример 24c

N-(4-{2-[7-(2-Гидрокси-этил)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]-4-метил-фенилсульфанил}-фенил)-ацетамид

Продукт по примеру 24b (56 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с NaBH4 (40 мг, 1,00 ммоль) в 5 мл EtOH в течение 24 час. Гасили водным NH4Cl и устанавливали pH 7 разбавленной HCl. Экстрагировали EtOAc и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, получая соль трифторуксусной кислоты (15 мг, 25%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,16 (т, J=6,43 Гц, 2H), 3,91 (т, J=6,25 Гц, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,22-7,33 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,94-9,05 (м, 1H), 10,04 (с, 1H), 11,03 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); MS

(ESI+) m/z 445 (M+H-ТФУ)+.

Пример 25

N-{4-[2-(7-Бутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 25a

2-Бутил-6-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-пиридин

Продукт по примеру 2a (1,0 г, 5,37 ммоль) подвергали взаимодействию с пропилйодидом (0,55 мл, 5,64 ммоль) вместо этила йодида в соответствии со способом, описанным в примере 2b, с получением указанного в заголовке соединения (790 мг, 64%).

Пример 25b

2-Бутил-5-хлор-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 2a подвергали последовательности синтетических реакций по примерам 2b-2g с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 25c

N-{4-[2-(7-Бутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 25b (170 мг, 0,77 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (209 мг, 0,77 ммоль) в течение 19 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, и после очистки сырого продукта с помощью ВЭЖХ с ТФУ получали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты в виде твердого продукта (130 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,72 Гц, 3H), 1,39 (секст., 2H), J=7,72 Гц), 1,80 (квинт., J=7,72 Гц, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,01 (дд, J=7,36 Гц, 2H), 6,81 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,06 (ушир.с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H), 14,41 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H); (ESI-) m/z 455 (M-H)-.

Пример 26

N-{4-[4-Метил-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,304 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (83 мг, 0,304 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (29 мг, 24%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 6,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,90 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,11 (дд, J=8,46, 1,47 Гц, 1H), 9,17 (дд, J=4,41, 1,47 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+, (ESI-) m/z 399 (M-H)-.

Пример 27

Диэтиловый эфир 2-{5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}малоновой кислоты

Сырой продукт по примеру 24b очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 3% MeOH/CH2Cl2, затем подвергая ВЭЖХ с ТФУ, получая указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (70 мг, 42%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (т, J=7,17 Гц, 6H), 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,24 (кв, J=6,99 Гц, 4H), 5,55 (с, 1H), 6,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,22-7,33 (м, 4H), 7,54 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,46 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,16 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,06 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 14,53 (с, 1H); MS (ESI +) m/z 559 (M+H=ТФУ)+.

Пример 28

Этиловый эфир {5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-иламино}-уксусной кислоты

Продукт по примеру 24a (47 мг, 0,10 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом этилового эфира глицина (84 мг, 0,10 ммоль) в 2 мл EtOH в запаянной пробирке при температуре 150°C в течение 1 час. Охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Устанавливали pH 7 с 1 M HCl и экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде твердой соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 19%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 4,15 (кв, J=7,23 Гц, 2H), 4,27 (д, J=6,25 Гц, 2H), 6,08 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,52 Гц, 1H), 7,07 (д, J=6,62 Гц, 1H), 7,19-7,30 (м, 4H), 7,57 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,04 (т, J=6,62 Гц, 1H), 8,53 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,72 (т, J=5,88 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H), 10,43 (с, 1H), 13,43 (д, J=5,88 Гц, 1H); MS (ESI +) m/z 502(M+H-ТФУ)+.

Пример 29

трет-Бутиловый эфир этиловый эфир 2-{5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}малоновой кислоты

Во взвесь гидрида натрия (95%, 0,025 г, 1,0 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ при температуре 0°C в атмосфере N2 добавляли по каплям трет-бутил этилмалонат (0,188 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, обрабатывали продуктом по примеру 46a (0,47 г, 0,1 ммоль), нагревали при температуре 110°C в течение 2 час. Раствор охлаждали и добавляли в воду, подкисляли с помощью 1 M HCl до pH 4, экстрагировали EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1% MeOH в CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (0,040 г, 64% выход). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,26 (т, J=7,11 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 2,04 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,16 (кв, J=7,11 Гц, 2H), 5,76 (с, 1H), 6,07 (д, J=5,88 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,56 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,03 (д, J=5,88 Гц, 1H), 8,25 (д, J=9,93 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 13,18 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 587 (M+H)+.

Пример 30

Этиловый эфир {5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}-циано-уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом по примеру 27, используя этил цианоацетат (0,240 мг, 2,1 ммоль) вместо диэтил малоната. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2% метанола в дихлорметане, получая желтый порошок (0,092 г, 55% выход). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,28 (т, J=6,99 Гц, 3H), 03 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 4,24 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 6,15 (д, J=5,88 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,47 Гц, 1H), 7,17 (д, J=9,56 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,13 (д, J=5,88 Гц, 1H), 8,60 (д, J=9,56 Гц, 1H), 9,37 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 13,09 (с, 1H); MS (ESI +) m/z 512 (M+H)+.

Пример 31

трет-Бутиловый эфир {5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}-циано-уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом по примеру 27, используя трет-бутил цианоацетат (0,282 мг, 2,0 ммоль) вместо диэтил малоната. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2% метанола в дихлорметане, получая желтый порошок (0,067 г, 37% выход). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,52 (с, 9H), 2,03 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 6,14 (д, J=5,88 Гц, 1H), 6,98-7,27 (м, 6H), 7,53 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,11 (д, J=5,88 Гц, 1H), 8,55 (д, J=9,56 Гц, 1H), 9,33 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 13,12 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+.

Пример 32

N-{4-[2-(7-Цианометил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 31 (0,101 г, 0,19 ммоль) добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл CH2Cl2. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 час и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0,083 г, 80%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,35 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,09 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H), 11,14 (с, 1H), 14,58 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.

Пример 33

N-{4-[3-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-4-илсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 106c (53 мг, 0,11 ммоль) в смеси насыщенного раствора бикарбоната натрия (0,5 мл) и толуола (1 мл) обрабатывали фенил бороновой кислотой (14 мг, 0,11 ммоль) и тетракистрифенилфосфинопалладием (8 мг, 0,0074 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения 4 час. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Органический слой концентрировали в вакууме, что давало сырое указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,06 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 6,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,41-7,52 (м, 3H), 7,58 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,71 (д, J=7,35 Гц, 2H), 7,75-7,87 (м, 3H), 8,44 (д, J=6,62 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,12 (с, 1H), 14,41 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.

Пример 34

N-{4-[5-Гидрокси-4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 34a

N-[4-(5-Гидрокси-4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил}-ацетамид

Смесь 2-метил-4-нитро-5-хлорфенола (1,5 г, 8,0 ммоль), 4-ацетамидотиофенола (1,6 г, 8,8 ммоль) и карбоната цезия (5,74 г, 17,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали 2,5 час при температуре 100°C. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой и водным 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта (2,5 г, 81%).

Пример 34b

N-[4-(2-Амино-5-гидрокси-4-метил-фенилсульфанил)-фенил}-ацетамид

Раствор продукта по примеру 34a (2,5 г, 6,45 ммоль), порошок железа (1,79 г, 32 ммоль) и хлорид аммония (0,514 г, 9,6 ммоль) в метаноле (10 мл), тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл) нагревали до температуры кипения в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные экстракты промывали 10%-ным хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 91%).

Пример 34c

N-{4-[5-Гидрокси-4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (102 мг, 0,570 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (2 мл) с продуктом по примеру 34b (161 мг, 0,560 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (50 мг, 21%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=5,52 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 10,84 (с, 1H), 14,24 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.

Пример 35

N-{4-[2-(7-Пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-трифторметил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 35a

N-[4-(2-Амино-4-трифторметил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Раствор 2-хлор-5-трифторметил-фениламина (250 мг, 1,11 ммоль) в ДМФ подвергали взаимодействию с N-(4-меркапто-фенил)-ацетамидом (185 мг, 1,11 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1e, в течение 16 час, получая продукт (350 мг, 88%), который восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (260 мг, 80%).

Пример 35b

N-{4-[2-(7-Пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-трифторметил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (50 мг, 0,242 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 35a (79,0 мг, 0,242 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало дисоль трифторуксусной кислоты (10,5 мг, 10%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,81-1,92 (м, J=7,35 Гц, 2H), 2,07 (с, 3H), 3,01 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,42-7,49 (м, J=8,46 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8,82, 1,47 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,10 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,14 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+, ESI- m/z 495 (M-H)-.

Пример 36

N-{4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-трифторметил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,280 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 35a (91 мг, 0,280 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (21,5 мг, 20%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,07 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 6,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8,64, 1,65 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,52 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,19 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-ТФУ)+, (ESI-) m/z 467 (M-H-ТФУ)-.

Пример 37

трет-Бутиловый эфир [2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-[7-(2-гидрокси-этил)-[1,8]нафтиридин-4-ил]-карбаминовой кислоты

Продукт по примеру 24 (22 мг, 0,05 ммоль) подвергали взаимодействию с ди-трет-бутил дикарбонатом (16 мг, 0,07 ммоль) в 2 мл сухого ТГФ. Добавляли Et3N (8,0 мг, 0,08 ммоль) и каталитическое количество N,N-4-диметиламинопиридина и перемешивали в течение 2 час. Выливали в воду и нейтрализовали 1 M HCl. Экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4 и фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 1% MeOH/CH2Cl2, получая твердый продукт в виде свободного основания (7,0 мг, 26%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,59 (с, 9H), 2,03 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,62 Гц, 2H), 3,81 (м, 2H), 4,74 (т, J=5,33 Гц, 1H), 5,76 (д, J=6,90 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,85 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,09 Гц, 1H), 10,00 (с, 1H); MS (ESI-) m/z 545 (M+H)+.

Пример 38

N-{4-[2-(7-Бутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-бензолсульфинил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 20 (100 мг, 0,226 ммоль) растворяли в HOAc (1 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли гексагидрат бис(монопероксифталата)магния (56 мг, 0,113 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (34 мг, 32%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,07 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,91-1,98 (м, 4H), 2,11 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 3,05-3,10 (м, 2H), 6,03 (д, J=6,84 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,79 Гц, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,79 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,81 Гц, 1H), 8,19 (д, J=6,84 Гц, 1H), 9,05 (д, J=8,79 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 457 (M-H-ТФУ)-.

Пример 39

N-{3-Фтор-4-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 39a

2-Фтор-1-метилсульфанил-4-нитро-бензол

К раствору 1,2-дифтор-4-нитро-бензола (1,50 г, 9,3 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли по каплям 15%-ный водный раствор NaSMe (4,44 мл, 10,3 ммоль) при температуре 5°C и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали. Полученный твердый продукт растворяли в 150 мл EtOAc, промывали H2O (дважды) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и упаривали с получением сырого продукта, который очищали промывая холодным н-гексаном, получая желаемый продукт в виде кристаллов желтого цвета (1,58 г, 90%).

Пример 39b

3-Фтор-4-метилсульфанил-фениламин

Продукт по примеру 39a (1,57 г, 8,4 ммоль) и порошок Fe (1,41 г, 25,2 ммоль) в смеси EtOH (7,5 мл) и HOAc (7,5 мл) ступенчато нагревали до температуры 80°C и нагревали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали. Остаток распределяли между CHCl3 и 10% NaHCO3 и затем фильтровали через целит. Органический слой промывали H2O, сушили над MgSO4 и упаривали с получением сырого продукта, который очищали, промывая н-гексаном, получая желаемый продукт в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (1,08 г, 82%).

Пример 39c

N-(3-Фтор-4-метилсульфанил-фенил)-ацетамид

Продукт по примеру 39c (1,08 г, 6,9 ммоль) и Ac2O (0,97 мл, 10,3 ммоль) в пиридине (10 мл) нагревали при температуре 50°C в течение 2 часов и затем упаривали. Остаток разбавляли H2O, подкисляли до pH 3 с помощью 10% HCl и затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и упаривали с получением сырого продукта, который очищали, промывая н-гексаном, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (1,26 г, 92%).

Пример 39d

N-[3-Фтор-4-(4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 39c (1,00 г, 5,0 ммоль) и трет-BuSNa (1,88 г, 15,1 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) нагревали при температуре 160°C в течение 4 часов в токе N2 и затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли 1-хлор-4-метил-2-нитробензол (2,36 мл, 17,6 ммоль) при комнатной температуре и затем смесь нагревали при температуре 80°C в течение 4 часов в токе N2. Смесь разбавляли H2O и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 2:1 EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов желтого цвета (1,04 г, 65%).

Пример 39e

N-[4-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-3-фтор-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 39d восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 39f

N-{3-Фтор-4-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (100 мг, 0,48 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 39e (140 мг, 0,48 ммоль) в течение 22 час при температуре 120°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (120 мг, 54%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,86 (секстет, J=7,3 Гц, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,01 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,28 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,12-7,35 (м, 5H), 7,55 (дд, J=12,1, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,9 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,8 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+, ESI- m/z 459 (M-H)-.

Пример 40

N-{3,5-Дифтор-4-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 40a

N-[3,5-Дифтор-4-(4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя способ по примеру 39a, используя 1,2,3-трифтор-5-нитробензол вместо 1,2-дифтор-4-нитробензола. Продукт 2,6-дифтор-1-метилсульфанил-4-нитробензол затем подвергали способам по примерам 39b, 39c и 39d, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 40b

N-[4-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-3,5-дифтор-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 40a восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 40c

N-{3,5-Дифтор-4-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 40c (100 мг, 0,48 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 2g (140 мг, 0,48 ммоль) в течение 16 час при температуре 120°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли (120 мг, 52%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,86 (секстет, J=7,3 Гц, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 3,01 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,28 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,12-7,35 (м, 5H), 7,55 (дд, J=12,1, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,9 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,8 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+, (ESI-) m/z 459 (M-H)-.

Пример 41

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенокси-фенил)амин

Пример 41a

4-Метил-2-нитро-1-фенокси-бензол

Раствор тригидрата феноксида натрия (5,0 г, 30 ммоль) и 4-хлор-3-нитротолуола (2,65 мл, 30 ммоль) нагревали в 60 мл ДМФ при температуре 100°C в течение 5 дней при перемешивании в соответствии со способом, описанным в примере 1c. Продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта оранжевого цвета (1,36 г, 30%).

Пример 41b

5-Метил-2-фенокси-фениламин

Продукт по примеру 41a (884 мг, 3,86 ммоль) обрабатывали SnCl2 (3,5 г, 19,0 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (710 мг, 93%).

Пример 41c

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-фенокси-фенил)амин

Продукт по примеру 41b (65 мг, 0,36 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая указанное в заголовке соединение, которое растирали в эфире, получая продукт в виде гидрохлоридной соли (12 мг, 8,8%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,73 Гц, 3H), 1,82 (кв, J=7,72 Гц, 2H), 2,97 (дд, J=7,73 Гц, 2H), 6,68 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,12 (дд, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=8,09 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=8,82 Гц, J=2,58 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,07 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,26 (ушир.с, 1H), 14,45 (ушир. с, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 388( M-HCl)-.

Пример 42

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-(7-этил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 42a

4-Хлор-2-нитро-1-фенокси-бензол

К раствору ДМФ (50 мл) добавляли 1-бром-2-нитро-4-хлор-бензол (5,0 г, 21,1 ммоль), фенол (1,9 г, 21,1 ммоль) и Na2CO3 (2,3 г, 21,1 ммоль). Раствор нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Промывали водой и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла желтого цвета, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан:этилацетат (90:10), с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 74%).

Пример 42b

5-Хлор-2-фенокси-фениламин

Продукт по примеру 42a (13 г, 52,1 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2 (49,3 г, 260 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета (9,0 г, 79%).

Пример 42c

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-(7-этил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 42b (100 мг, 0,46 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 3f (88 мг, 0,46 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1g, с получением указанного в заголовке соединения, которое растирали в смеси 2:1 эфир/ТГФ, получая продукт в виде гидрохлоридной соли (134 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,34 (т, J=7,35 Гц, 3H), 3,02 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 6,69 (д, J=6,99Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,10 (дд, J=7,35 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=8,09 Гц, J=7,72 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=2,94 Гц, J=9,19 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,45 Гц, 1H), 11,16 (ушир.с, 1H), 14,56 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 374 (M-HCl)-.

Пример 43

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-(7-трифторметил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 42b (60 мг, 0,27 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 7d (63 мг, 0,27 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта, который растирали в смеси 4:1 эфир/ТГФ, получая продукт в виде гидрохлоридной соли (112 мг, 91%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,82 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,13 (м, 2H), 7,32 (дд, J=7,73 Гц, J=8,82 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=2,57 Гц, J=8,82 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,57 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,42 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,47 (ушир.с, 1H), 14,40 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 414 (M-HCl)-.

Пример 44

4-[4-Бензиламино-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 44a

4-(4-Амино-2-нитро-фенилсульфанил)-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитроанилина (1,0 г, 5,79 ммоль), 4-гидрокситиофенола (0,75 г, 6,00 ммоль), карбоната цезия (3,9 г, 12 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали при температуре 100°C в течение 16 часов. Затем к раствору добавляли ледяную воду (50 мл) и полученную взвесь обрабатывали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 10%-ным бикарбонатом натрия и 10%-ным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта красного цвета (1,45 г, 92%).

Пример 44b

4-(4-Бензиламино-2-нитро-фенилсульфанил)-фенол

Раствор продукта по примеру a (0,63 г, 2,4 ммоль), бензальдегида (0,24 г, 2,3 ммоль) и цианоборгидрида натрия (0,15 г, 2,4 ммоль) в метаноле (10 мл), содержащем 1%-ную уксусную кислоту, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и полученный раствор концентрировали в вакууме до твердого продукта желтого цвета. Твердый продукт растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водой, 10%-ным бикарбонатом натрия и 10%-ным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая масло светло-желтого цвета. Масло помещают на колонку с силикагелем и элюируют с CH2Cl2, затем 1%-ным метанолом в CH2Cl2. Фракции, которые содержат продукт, объединяли и упаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета (0,63 г, 77%).

Пример 44c

4-(2-Амино-4-бензиламино-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 44b восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 44d

4-[4-Бензиламино-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (105 мг, 0,50 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 44c (161 мг, 0,50 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (68 мг, 22%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,83 (секст., J=7,35 Гц, 2H), 2,97 (дд, J=7,35 Гц, 2H), 4,29 (м, 2H), 6,15 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,22-7,38 (м, 8H), 7,78 (д, J=8,83 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,66 (с, 1H), 10,90 (ушир.с, 1H), 14,21 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H-ТФУ)+.

Пример 45

4-[4-Бензиламино-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (57 мг, 0,319 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 44c (102 мг, 0,319 ммоль) в течение 72 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (169 мг, 91%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,74 (с, 3H), 4,30 (с, 2H), 6,15 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,46 Гц, 1H), 6,56-7,39 (м, 11H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,36 Гц, 1H), 9,50 (ушир.с, 1H), 10,85 (ушир.с, 1H), 14,25 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 465 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 463 (M-H-ТФУ)-.

Пример 46

N-{4-[4-Метил-2-(7-морфолин-4-ил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 46a

N-{4-[2-(7-Хлор-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 13d (200 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (215 мг, 1,0 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (200 мг, 45%).

Пример 46b

N-{4-[4-Метил-2-(7-морфолин-4-ил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 46a (0,047 г, 0,1 ммоль) и морфолин (0,087 г, 1,0 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали в запаянной пробирке при температуре 110°C в течение 1 час, охлаждали и концентрировали. Сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0,030 г, 50%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,56-3,93 (м, 8 H), 6,07 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,20-7,32 (м, 4H), 7,54 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,07 (т, J=6,80 Гц, 1H), 8,64 (д, J=9,56 Гц, 1H), 10,06 (с, 1H), 10,45 (с, 1H), 13,42 (д, J=5,88 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+.

Пример 47

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-п-толилсульфанил-фенил)амин

Пример 47a

4-Метил-2-нитро-1-p-толилсульфанил-бензол

Продукт по примеру 4a (5,00 г, 17,53 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-метилтиофенолом (2,17 г, 17,53 ммоль) вместо тиофенола в соответствии со способом, описанным в примере 1e, в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, получая твердый продукт (3,53 г, 78%).

Пример 47b

5-Метил-2-п-толилсульфанил-фениламин

Продукт по примеру 47a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 47c

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-п-толилсульфанил-фенил)амин

Продукт по примеру 1d (267 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 47b (358 мг, 1,56 ммоль) в течение 48 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (347 мг, 46%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,22 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 6,27 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,14 (м, 2H), 7,29 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,25 (ушир.с, 1H), 14,39 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.

Пример 48

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-м-толилсульфанил-фенил)амин

Пример 48a

4-Метил-2-нитро-1-м-толилсульфанил-бензол

Продукт по примеру 4a (9,46 г, 33,17 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-метилтиофенолом (4,12 г, 33,17 ммоль) вместо тиофенола в соответствии со способом, описанным в примере 1e, в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, получая твердый продукт (7,50 г, 87%).

Пример 48b

5-Метил-2-м-толилсульфанил-фениламин

Продукт по примеру 48a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 48c

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(5-метил-2-м-толилсульфанил-фенил)амин

Продукт по примеру 1d (267 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 48b (358 мг, 1,56 ммоль) в течение 48 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (116 мг, 15%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,10 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 6,27 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,00 (м, 3H), 7,40 (м, 3H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,37 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,08 (ушир.с, 1H), 14,45 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.

Пример 49

[2-(4-Фтор-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 49a

1-(4-Фтор-фенилсульфанил)-4-метил-2-нитро-бензол

Продукт по примеру 4a (5,00 г, 17,53 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-фтортиофенолом (2,24 г, 17,53 ммоль) вместо тиофенола в соответствии со способом, описанным в примере 1e, в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, получая твердый продукт (3,39 г, 74%).

Пример 49b

2-(4-Фтор-фенилсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 49a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 49c

[2-(4-Фтор-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (167 мг, 0,94 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 49b (218 мг, 0,94 ммоль) в течение 48 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (224 мг, 49%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37 (м, 3H), 2,77 (м, 3H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,32 (м, 5H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,04 (ушир.с, 1H), 14,43 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M+H)+.

Пример 50

[2-(4-Метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 50a

1-(4-Метокси-фенилсульфанил)-4-метил-2-нитро-бензол

Продукт по примеру 4a (5,0 г, 175 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-метокси-бензолтиолом (2,45 г, 175 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 4b, получая продукт в виде твердого вещества (3,76 г, 78%).

Пример 50b

2-(4-Метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 50a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 50c

[2-(4-Метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (167 мг, 0,94 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 50b (245 мг, 0,94 ммоль) в течение 48 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (325 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,04 (ушир.с, 1H), 14,32 (ушир.с, 1H); MS ESI+ m/z 388 (M+H)+.

Пример 51

[2-(3,4-Диметокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 51a

2-(3,4-Диметокси-фенилсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 4a (11,25 г, 39,5 ммоль) подвергали взаимодействию с 3,4-диметокси-бензолтиолом (6,71 г, 39,5 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 4b, получая продукт в виде твердого продукта (7,75 г, 64%).

Пример 51b

2-(3,4-Диметокси-фенилсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 51a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 51c

[2-(3,4-Диметокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (277 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 51b (430 мг, 1,56 ммоль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (628 мг, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,68 (с, 3H), 6,24 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,82 (м, 3H), 7,29 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,38 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H), 14,35 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.

Пример 52

3-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 52a

3-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 4a (10,14 г, 35,6 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенолом (4,48 г, 35,6 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 4b, получая продукт в виде твердого продукта (7,88 г, 85%).

Пример 52b

3-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 52a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 52c

3-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (277 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 52b (245 мг, 1,56 ммоль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (399 мг, 52%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,38 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,53-6,58 (м, 2H), 6,61 (д, J=8,09 Гц, 1H), 6,90-7,08 (м, 1H), 7,27-7,47 (м, 3H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,58 (с, 1H), 10,96 (с, 1H), 14,34 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.

Пример 53

[3-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-фенил]-метанол

Пример 53a

Этиловый эфир 4-гидрокси-3-нитро-бензойной кислоты

Раствор этилового эфира 4-гидрокси-3-нитро-бензойной кислоты (15,0 г, 76,1 ммоль) подвергали взаимодействию с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (14,0 мл, 83,7 ммоль) в течение 15 мин в соответствии со способом, описанным в примере 4a, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета (22,26 г, 89%).

Пример 53b

Этиловый эфир 3-нитро-4-фенилсульфанил-бензойной кислоты

Продукт по примеру 53a (22,6 г, 67,6 ммоль) подвергали взаимодействию с тиофенолятом натрия (7,54 г, 67,6 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1e, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (13,2 г, 67%).

Пример 53c

Этиловый эфир 3-амино-4-фенилсульфанил-бензойной кислоты

Продукт по примеру 53b подвергали взаимодействию с SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта.

Пример 53c

Этиловый эфир 3-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-бензойной кислоты

Продукт по примеру 1d (2,06 г, 1,16 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 53b (3,18 г, 1,16 ммоль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (3,61 г, 59%).

Пример 53d

[3-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-фенил]-метанол

Продукт по примеру 53c (2,30 г, 5,54 ммоль) в 60 мл ТГФ подвергали взаимодействию с LiAlH4 (420 мг, 11,0 ммоль) в течение 18 час, затем гасили разбавленной HCl. Устанавливали pH 10 с помощью NH4OH. Экстрагировали CH2Cl2, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (325 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (с, 3H), 3,99 (ушир.с, 1H), 4,58 (с, 2H), 6,31 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,25 (с, 5H), 7,40 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H), 14,44 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.

Пример 54

[2-(4-Этокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 54a

1-(4-Этокси-фенилсульфанил)-4-метил-2-нитро-бензол

Продукт по примеру 4b (500 мг, 1,91 ммоль) подвергали взаимодействию с NaH (0,048 г, 2,01 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре 0°C в течение 2 час. Нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли EtI (0,232 мл, 2,87 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Гасили водой, разделяли слои и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде твердого продукта (510 мг, 92%). Восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 54b

[2-(4-Этокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (250 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 54a (259 мг, 1,56 ммоль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (241 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,31 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,97 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 6,26 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,38 (с, 1H); MS

(ESI+) m/z 402 (M+H)+.

Пример 55

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[5-метил-2-(4-пропокси-фенилсульфанил)-фенил]-амин

Пример 55a

4-Метил-2-нитро-1-(4-пропокси-фенилсульфанил)-бензол

Продукт по примеру 4b (600 мг, 2,30 ммоль) подвергали взаимодействию с NaH (0,83 г, 2,30 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре 0°C в течение 2 час. Нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли EtI (0,232 мл, 2,87 ммоль), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 7 дней. Гасили водой, разделяли слои и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде твердого продукта (700 мг, 100%). Восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 55b

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[5-метил-2-(4-пропокси-фенилсульфанил)-фенил]-амин

Продукт по примеру 1d (250 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 55a (273 мг, 1,56 ммоль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (187 мг, 23%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,62-1,79 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 3,86 (т, J=6,43 Гц, 2H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,39 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.

Пример 56

[2-(4-Изопропокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 56a

2-(4-Изопропокси-фенилсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 4b (600 мг, 2,30 ммоль) подвергали взаимодействию с NaH (0,83 г, 2,44 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре 0°C в течение 2 час. Нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли изо-Pr-I (0,574 мл, 5,74 ммоль), затем перемешивали при температуре 50°C в течение 10 дней. Гасили водой, разделяли слои и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде твердого продукта (730 мг, 100%). Восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 56b

[2-(4-Изопропокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (250 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 56a (427 мг, 1,56 ммоль) в течение 5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (185 мг, 23%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (д, J=6,25 Гц, 6H), 2,34 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 4,48-4,58 (м, 1H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H), 14,36 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.

Пример 57

N-(4-Бром-фенил)-4-(4-гидрокси-фенилсульфанил)-3-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бензамид

Пример 57a

N-(4-Бром-фенил)-4-хлор-3-нитро-бензамид

Смесь 4-броманилина (2,58 г, 14,99 ммоль) в сухом CH2Cl2 (100 мл) обрабатывали 4-хлор-3-нитробензоил хлоридом (3,60 г, 17,99 ммоль) и N,N-диизопропил-этиламином (3,14 мл, 17,99 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения и остаток обрабатывали этилацетатом (100 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого продукта (5,132 г, 14,45 ммоль, 96%).

Пример 57b

N-(4-Бром-фенил)-4-(4-гидрокси-фенилсульфанил)-3-нитробензамид

Раствор продукта по примеру 57a (553 мг, 1,557 ммоль) в безводном ДМФ (15 мл) обрабатывали 4-меркаптофенолом (196 мг, 1,557 ммоль) и карбонатом цезия (1,015 г, 3,114 ммоль) при комнатной температуре, затем нагревали при температуре 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Остаток обрабатывали H2O (30 мл) и pH устанавливали 3 с помощью 1 н. водного HCl. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Остаток растирали в метиленхлориде и очищали с помощью флэш хроматографии на силикагеле с градиентом от 6% до 30% этилацетат/метиленхлорид, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого продукта темного желтого цвета (517 мг, 1,16 ммоль, 75%).

Пример 57c

3-Амино-N-(4-бром-фенил)-4-(4-гидрокси-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 57b восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом по примеру 237e с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 57d

N-(4-Бром-фенил)-4-(4-гидрокси-фенилсульфанил)-3-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бензамид

Продукт по примеру 2g (138 мг, 0,154 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 57C (64 мг, 0,154 ммоль) в течение 40 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (30 мг, 20%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,69-1,96 (м, 2H), 3,02 (т, J=7,35 Гц, 2H), 6,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,19 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,87 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,62 Гц, 1H), 9,09 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 11,14 (с, 1H), 14,54 (с, 1H); MS

(ESI+) m/z 585/587 (M+H)+.

Пример 58

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир 5-диметиламино-нафталин-1-сульфоновой кислоты

Продукт по примеру 5 (167 мг, 0,94 ммоль) подвергали взаимодействию с 5-диметиламино-нафталин-1-сульфонилхлоридом (245 мг, 0,94 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 с N,N-диизопропилэтиламином (0,530 мл, 410 ммоль) в течение 22 час. Промывали водой и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (35 мг, 40%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,75 (с, 3H), 2,86 (с, 6H), 6,65 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,19 Гц, 2H), 6,87 (д, 2H), 7,16 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,53-7,62 (м, 2H), 7,69-7,79 (м, 3H), 7,97 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,50 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS 1H), 8,50 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (DCI NH3+) m/z 611 (M+H)+.

Пример 59

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир этансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 5 (100 мг, 0,24 ммоль) подвергали взаимодействию с этансульфонилхлоридом (31,0 мг, 0,24 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 58, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (20 мг, 14%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 10,98 (с, 1H), 8,89 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 3,47 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,34 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (DCI NH3+) m/z 466 (M+H)+.

Пример 60

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты

Продукт по примеру 5 (80,0 мг, 0,195 ммоль) подвергали взаимодействию с пропан-2-сульфонилхлоридом (27,8 мг, 0,195 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 58, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (20 мг, 21%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,90 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,12-7,19 (м, 2H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 2,75 (с, 3H), 3,66 (м, 1) 2,39 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,99 Гц, 6H); MS (DCI NH3+) m/z 480 (M+H)+.

Пример 61

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир метансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 5 (80 мг, 0,195 ммоль) подвергали взаимодействию с метансульфонилхлоридом (22,3 мг, 0,195 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 58, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (36 мг, 32%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,88 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,19 (д, 2H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 3,34 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 2,40 (с, 3H); MS (DCI NH3+) m/z 452 (M+H)+.

Пример 62

4-[2-(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фениловый эфир этансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 4 (20 мг, 0,47 ммоль) подвергали взаимодействию с этансульфонилхлоридом (72 мг, 0,56 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 58, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (70 мг, 25%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,31 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,85 (д,1H), 6,74 (с, 2H), 6,64 (д, 2H), 6,53 (д, 2H), 5,75 (д, 1H), 2,81 (кв, 2H), 2,42 (кв, 2H), 1,78 (с,3H), 0,76 (м, 6H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.

Пример 63

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир фенил-метансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 5 (120 мг, 0,294 ммоль) подвергали взаимодействию с фенил-метансульфонилхлоридом (55 мг, 0,294 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 58, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (15 мг, 9%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,31 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,74 (с, 2H), 6,64 (д, 2H), 6,53 (д, 2H), 5,75 (д, 1H), 2,81 (кв, 2H), 2,42 (кв, 2H), 1,78 (с, 3H), 0,76 (м, 6H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.

Пример 64

Этиловый эфир {4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенокси}-уксусной кислоты

Продукт по примеру 5 (0,200 г, 0,536 ммоль) суспендировали в ацетоне, к которому добавляли K2CO3. Смесь обрабатывали бром-этил-ацетатом (0,089 г, 0,536 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до температуры кипения в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (24 мг, 10%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 4,20 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,49 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,25-7,40 (м, 2H), 7,87 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,63 (д, J=7,72 Гц, 1H), 9,06 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H); MS (ESI) m/z 460 (M+H)+, (ESI-) m/z 458 (M-H)-.

Пример 65

{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенокси}-уксусная кислота

Продукт по примеру 64 (0,246 г, 0,535 ммоль) растворяли в 10 мл 5% NaOH и 10 мл EtOH, нагревали до температуры 100°C в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Затем весь растворитель удаляли в вакууме и коричневое масло вновь растворяли в воде, к которой добавляли 2 мл HCl, и наблюдалось образование желтого осадка. Выпавший осадок собирали фильтрованием и твердый продукт сушили в вакууме в течение ночи (150 мг, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,33 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 5,42 (с, 2H), 6,46 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,15-7,40 (м, J=8,46 Гц, 4H), 7,85 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 9,08 (д, J=8,09 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+, (ESI-) m/z 430(M-H)-.

Пример 66

2,2-Диметил-N-{4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-пропионамид

Продукт по примеру 83 (0,50 г, 0,134 ммоль) растворяли в ДМФ, обрабатывали 2,2-диметил-пропионилхлоридом (0,016 г, 0,134 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. ДМФ удаляли в токе N2 и сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (40,0 мг, 65%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (с, 9H), 2,35 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,46 Гц, 3H), 7,31 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+, (ESI-) m/z 455 (M-H)-.

Пример 67

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-бутирамид

Продукт по примеру 83 (0,50 г, 0,134 ммоль) растворяли в ДМФ и обрабатывали бутирилхлоридом (0,016 г, 0,134 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. ДМФ удаляли в токе N2 и сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (41,0 мг, 65%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,91 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,54-1,65 (м, 2H), 2,27 (т, J=7,35 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,21-7,32 (м, 4H), 7,53 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,00 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+, (ESI-) m/z 441(M-H)-.

Пример 68

{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты

Продукт по примеру 83 (0,50 г, 0,134 ммоль) растворяли в ДМФ, обрабатывали циклопропанкарбонилхлоридом (0,016 г, 0,134 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. ДМФ удаляли в токе N2 и сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (25 мг, 40%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,80 (д, J=6,25 Гц, 4H), 1,71-1,79 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 6,31 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,21-7,32 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,29 (с, 1H), 10,99 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+, (ESI-) m/z 439 (M-H)-.

Пример 69

Бензиловый эфир 2-{4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенилкарбамоил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты

Карбобензилокси-пролин (0,110 г, 0,443 ммоль) растворяли в ТГФ, к которому добавляли N-метилморфолин (0,133 г, 0,443 ммоль). Затем добавляли чистый изопропенил хлорформиат (0,053 г, 0,443 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли продукт по примеру 83 (0,150 г, 0,402 ммоль) в виде раствора в ТГФ, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (118 мг, 48%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82-1,98 (м, 3H), 2,22 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,27-4,40 (м, 1H), 4,89-4,98 (м, 1H), 5,00-5,13 (м, 2H), 6,35 (т, J=6,80 Гц, 1H), 7,06-7,22 (м, 3H), 7,24-7,39 (м, 6H), 7,55 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (дд, J=11,95, 8,64 Гц, 1H), 10,20 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 14,39 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 604 (M+H)+, (ESI-) m/z 602 (M-H)-.

Пример 70

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[5-метил-2-(4-фенокси-фенилсульфанил)-фенил]-амин

Пример 70a

5-Метил-2-(4-фенокси-фенилсульфанил)-фениламин

Продукт по примеру 4c (0,500 г, 1,91 ммоль) растворяли в CH2Cl2 с фенилбороновой кислотой (0,701 г, 5,74 ммоль), ацетатом меди(II) (0,659 г, 3,83 ммоль) и триэтиламином (0,387 г, 3,83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 48 час, затем добавляли еще 2 эквивалента каждого реагента. Перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 час, затем добавляли еще 2 эквивалента каждого реагента. Перемешивали при комнатной температуре еще 16 час. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 20% EtOAc/гексан (0,100 г, 15%). Продукт восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 98%).

Пример 70b

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[5-метил-2-(4-фенокси-фенилсульфанил)-фенил]-амин

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,28 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 70a (86 мг, 0,28 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (64 мг, 50%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37 (с, 3H), 2,73-2,79 (м, 3H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,78-6,87 (м, 2H), 6,97 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,17-7,24 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 3H), 7,37-7,46 (м, 2H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,42 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+, (ESI-) m/z 448 (M-H)-.

Пример 71

N-{3-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 71a

3-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фениламин

Продукт по примеру 4a (1,00 г, 3,51 ммоль) и 3-амино-бензолтиол (658 мг, 5,26 ммоль) растворяли в ДМФ, к которому добавляли K2CO3 (848 мг, 6,14 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (650 мг, 71%).

Пример 71b

N-[3-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 71a (650 мг, 2,50 ммоль) растворяли в DCM и добавляли ацетилхлорид (196 мг, 2,50 ммоль). Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 час, затем твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (690 мг, 61%).

Пример 71c

N-[3-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 71b восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 20%).

Пример 71d

N-{3-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,559 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 71c (152 мг, 0,559 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 18%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,97 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,41-7,54 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H), 10,91 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 415 (M+H)+, (ESI-) m/z 413 (M-H)-.

Пример 72

{2-[4-(1-Имино-этил)-фенилсульфанил]-5-метил-фенил}-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 72a

Нафталин-2-илметиловый эфир тиоацетимидовой кислоты; HBr соль

2-Бромметил-нафталин (2,00 г, 9,05 ммоль) и тиоацетимид (680 мг, 9,05 ммоль) растворяли в CH3Cl и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. Продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (1,500 г, 77%).

Пример 72b

{2-[4-(1-Имино-этил)-фенилсульфанил]-5-метил-фенил}-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 72a (239 мг, 0,805 ммоль) и продукт по примеру 83 (150 мг, 0,403 ммоль) растворяли в EtOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (118 мг, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,32 (с, 3H), 2,36-2,43 (м, 3H), 2,76 (с, 3H), 6,38 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,32-7,45 (м, 5H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,89-9,00 (м, 1H), 9,55 (с, 1H), 11,10 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 414

(M+H)+, (ESI-) m/z 412 (M-H)-.

Пример 73

1-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-этантион

Продукт по примеру 18 (265 мг, 0,639 ммоль) и реагент Лавессона (517 мг, 1,28 ммоль) растворяли в 3 мл толуола и нагревали до температуры 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой и экстрагировали EtOAc. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (14 мг, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,33 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,75 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 6,88 (д, J=10,30 Гц, 1H), 7,06-7,21 (м, 3H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,63 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,59 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+, (ESI-) m/z 429 (M-H)-.

Пример 74

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-2-фенил-бутирамид

В сосуд, содержащий 3 эквивалента смолы PS-DCC (полимерно связанный 'N,N,'-дициклогексилкарбодиимид), добавляли 2-фенил-бутановую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль), растворенную в 3 мл DMA, затем HOBt (22 мг, 0,16 ммоль), продукт по примеру 83 (50 мг, 0,134 ммоль) и диэтилизопропиламин (52 мг, 0,402 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 55°C в течение ночи, фильтровали и переносили в сосуд, содержащий 3 эквивалента смолы MP-карбоната (макропористого карбоната). Реакционный сосуд и смолу PS-DCC промывали MeOH и объединенные фильтраты встряхивали над смолой MP-карбоната в течение 2 часов при комнатной температуре. Смолу MP-карбоната удаляли путем фильтрации и реакционную смесь концентрировали досуха. Очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (2 мг, 4%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,83-0,89 (м, 3H), 1,66-1,74 (м, J=7,17, 6,90, 6,90, 6,90, 6,90 Гц, 1H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,32-2,38 (м, 3H), 2,72-2,75 (м, 3H), 3,53-3,57 (м, 1H), 6,37 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,32-7,39 (м, 4H), 7,50 (дд, J=8,85, 1,53 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,84-8,88 (м, 1H), 10,28 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 519; (ESI-) m/z 517, 631 (M+ТФУ-H)-.

Пример 75

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-4-фенил-бутирамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 4-фенил-бутановую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (1 мг, 2%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,85-1,92 (м, J=7,55, 7,55, 7,55, 7,55 Гц, 2H), 2,32 (т, J=7,32 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,59-2,64 (м, J=7,63 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 6,34 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,17-7,23 (м, 6H), 7,29-7,35 (м, 4H), 7,45 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 519; (ESI-) m/z 517, 631 (M+ТФУ-H)-.

Пример 76

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-2-o-толилокси-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты о-толилокси-уксусную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (3 мг, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,25 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,90 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,21-7,26 (м, 3H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,88 (д, J=8,85 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+ТФУ-H)-.

Пример 77

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-2-п-толилокси-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты п-толилокси-уксусную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (3 мг, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,24 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,33 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,35 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,85 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+ТФУ-H)-.

Пример 78

2-Метокси-N-{4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-2-фенил-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты R-метокси-фенил-уксусную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (3 мг, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 4,82 (с, 1H), 6,36 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,54 Гц, 3H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,37 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,32 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,02 Гц, 2H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,38 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,86 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+ТФУ-H)-.

Пример 79

2-Метокси-N-{4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-2-фенил-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты S-метокси-фенил-уксусную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (3 мг, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 4,82 (с, 1H), 6,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,54 Гц, 3H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,17 Гц, 2H), 7,46-7,49 (м, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,38 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,86 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+ТФУ-H)-.

Пример 80

({4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенилкарбамоил}-метил)-амид фуран-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты [(фуран-2-карбонил)-амино]-уксусную кислоту (27 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (1 мг, 2%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,36 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,02 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=3,66, 1,83 Гц, 2H), 7,16 (д, J=3,05 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,85 Гц, 3H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,85 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 524 ; (ESI-) m/z 521.

Пример 81

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-4-тиофен-3-ил-бутирамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 4-тиофен-2-ил-бутановую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (0,7 мг, 1%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,89-1,96 (м, 2H), 2,34-2,39 (м, 5H), 2,75 (с, 3H), 2,85 (т, J=7,63 Гц, 2H), 6,34 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,44 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=5,19, 3,36 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 3H), 7,29-7,33 (м, 3H), 7,45 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 525; (ESI-) m/z 523, 637(M+ТФУ-H)-.

Пример 82

{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-амид 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновую кислоту (27 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74 (0,7 мг, 1%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,77-1,84 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 2,36 (с, 4H), 2,56-2,64 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 3,05-3,12 (м, 1H), 3,83-3,91 (м, 1H), 4,37-4,43 (м, 1H), 6,30-6,36 (м, 1H), 7,18-7,25 (м, 4H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 1H), 8,34-8,38 (м, 1H), 8,87-8,91 (м, 1H); MS (ESI+) m/z 526; (ESI-) m/z 524, 638(M+ТФУ-H)-.

Пример 83

[2-(4-Амино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 18 (200 мг, 0,48 ммоль) суспендировали в 6 н. HCl (10 мл) и нагревали на воздухе до 100°C в течение одного часа. Раствор затем охлаждали на ледяной бане и подщелачивали твердым NaOH (2,64 г). Сырой продукт выделяли путем экстракции дихлорметаном и очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты (96,1 мг, 37%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 2,31 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,90 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,23 (м, J=7,72 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,46 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,05 (с, 1H). MS (ESI+) m/z 373,1 (M+H)+; (ESI-) m/z 371,1 (M-H)-.

Пример 84

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Пример 84a

4-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-бензойная кислота

Продукт по примеру 4a (0,94 г, 3,31 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-меркапто-бензойной кислотой (0,51 г, 3,31 ммоль) в водном этаноле при температуре 80°C в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,877 г, 91%), достаточно чистого для использования в том виде, как оно выделено.

Пример 84b

4-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 84a (0,3 г, 1,04 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и обрабатывали N-метилморфолином (0,131 мл, 1,19 ммоль), затем охлаждали на ледяной бане и добавляли изобутилхлорформиат (0,148 мл, 1,14 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение тридцати минут. Далее охлаждали на ледяной бане, затем добавляли газообразный аммиак и нагревали до комнатной температуры. Указанное в заголовке соединение выделяли путем добавления воды и сбора твердого продукта путем вакуумного фильтрования, использовали без дополнительной очистки (0,289 г, 96%).

Пример 84c

Продукт по примеру 84c (0,289 г, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с хлоридом олова (0,95 г, 5 ммоль), как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта (0,226 г, 88%).

Пример 84d

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 1d (0,156 г, 0,875 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 84d (0,226 г, 0,875 ммоль) в течение 24 часов в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,185 г, 38%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,37-2,46 (м, 3H), 2,74 (с, 3H), 6,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,31-7,46 (м, 3H), 7,47-7,57 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,90 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 401,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,0 (M-H-).

Пример 85

N-Метил-4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Пример 85a

N-Метил-4-(4-нитро-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 84b (0,32 г, 1,11 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 84c, используя N-метил амин в метаноле вместо аммиака, с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 94%).

Пример 85b

4-(2-амино-4-метил-фенилсульфанил)-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 85a подвергали взаимодействию, как описано в примере 84d, с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 97%).

Пример 85c

N-Метил-4-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 85b (0,277 г, 1,05 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d (0,09 г, 0,504 ммоль) в течение 41 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,078 г, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,41 (с, 3H), 2,70-2,82 (м, 6H), 6,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,33-8,45 (м, 2H), 8,90 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,03 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 415,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 413,1 (M-H)-.

Пример 86

3-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Пример 86a

3-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-бензойная кислота

Продукт по примеру 84a (0,94 г, 3,29 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-меркапто-бензойной кислотой (0,51 г, 3,31 ммоль), как описано в примере 84b, с получением указанного в заголовке соединения (0,77 г, 80%).

Пример 86b

3-(4-метил-2-нитрофенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 86a (0,25 г, 0,86 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 84c, с получением указанного в заголовке соединения (0,238 г, 95%).

Пример 86c

3-(4-метил-2-амино-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 86b подвергали взаимодействию, как описано в примере 84d, с получением указанного в заголовке соединения (0,204 г, 96%).

Пример 86d

3-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 86c (0,204 г, 0,79 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d (0,144 г, 0,79 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,159 г, 38%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,39 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,18-7,55 (м, 6H), 7,61-7,79 (м, 3H), 7,90 (с, 1H), 8,37 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,88 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 401,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,0 (M-H)-.

Пример 87

N-Метил-3-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Пример 87a

N-Метил-3-(4-метил-3-нитро-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 86a (0,25 г, 0,86 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 84c, используя N-метил амин в метаноле вместо аммиака, с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 96%).

Пример 87b

N-Метил-3-(4-метил-2-амино-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 87a подвергали взаимодействию, как описано в примере 84d, с получением указанного в заголовке соединения (0,208 г, 92%).

Пример 87c

N-Метил-3-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 87b (0,208 г, 0,76 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d (0,136 г, 0,76 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,204, 49%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,39 (с, 3H), 2,65-2,81 (м, 6H), 6,27 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,20-7,82 (м, 8H), 8,35 (д, J=6,99 Гц, 2H), 8,87 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 415,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 413,0 (M-H)-.

Пример 88

N,N-Диметил-3-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Пример 88a

N,N-Диметил-3-(4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-бензамид

Продукт по примеру 86a (0,25 г, 0,86 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 84c, используя N,N-диметиламин в метаноле вместо аммиака, с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 100%).

Пример 88b

3-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 88a подвергали взаимодействию, как описано в примере 84d, с получением указанного в заголовке соединения (0,175 г, 71%).

Пример 88c

N,N-Диметил-3-[4-метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 88b (0,175 г, 0,610 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d (0,109 г, 0,61 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,1552 г, 45%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40 (с, 3H), 2,75 (с, 6H), 2,92 (с, 3H), 6,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,11-7,53 (м, 7H), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 429,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 427,0 (M-H)-.

Пример 89

[2-(2-Фтор-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 89a

1-(2-Фтор-фенилсульфанил)-4-метил-2-нитро-бензол

Продукт по примеру 4a (1,50 г, 5,3 ммоль) и 2-фторбензолтиол (0,56 мл, 5,3 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли по каплям в водный раствор Na2CO3 (0,563 г, 5,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до температуры кипения в течение 1 часа и затем упаривали. Остаток разбавляли EtOAc, промывали H2O, 5% KOH и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов желтого цвета, которые очищали промывая холодным н-гексаном, получая указанный в заголовке продукт в виде кристаллов желтого цвета (1,15 г, 83%).

Пример 89b

2-(2-Фтор-фенилсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 89a восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 89c

[2-(2-Фтор-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (200 мг, 1,12 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 89b (260 мг, 1,12 ммоль) в течение 72 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (180 мг, 43%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,32 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 6,11 (ушир.с, 1H), 6,95-7,45 (м, 8H), 8,26 (ушир.с, 1H), 8,55-8,70 (м, 1H), 9,08 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M+H)+, (ESI-) m/z 374 (M-H)-.

Пример 90

трет-Бутиловый эфир [3-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-бензил]-карбаминовой кислоты

Пример 90a

3-Нитро-4-(фенилтио)бензонитрил

Раствор тиофенолята натрия (16,29 г, 123,3 ммоль) в 150 мл ДМФ нагревали при температуре 100°C с 4-хлор-3-нитробензонитрилом (15,0 г, 82,2 ммоль) при перемешивании в течение 24 часов. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Промывали водой и сушили органический слой над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, получая твердый продукт желтого цвета (4,0 г, 19%).

Пример 90b

трет-Бутил 3-амино-4-(фенилтио)бензилкарбамат

Раствор продукта по примеру 90a (4,0 г, 15,6 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбоната (1,70 г, 7,79 ммоль) подвергали каталитическому восстановлению, используя Ra-Ni в MeOH при 60 фунтах на квадратный дюйм в атмосфере H2. Удаление катализатора и концентрирование в вакууме давало указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан, получая смесь по двум примерам в виде прозрачного масла (2,41 г, 46%).

Пример 90d

трет-Бутил (3-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-иламино)-4-(фенилтио)фенил)метилкарбамат

Продукт по примеру 1d (557 мг, 3,12 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 90b (1,032 мг, 3,12 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (310 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (с, 9H), 2,76 (с, 3H), 4,19 (д, J=6,25 Гц, 2H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,25 (с, 5H), 7,31 (с, 1H), 7,37 (д, J=3,31 Гц, 2H), 7,44-7,56 (м, 1H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,05 (с, 1H), 14,43 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.

Пример 91

[2-(2,5-Диметил-фуран-3-илсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 91a

2,5-Диметил-3-(4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фуран

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1-хлор-4-метил-2-нитро-бензола (2,00 г, 11,7 ммоль), 2,5-диметил-фуран-3-тиола (1,50 г, 11,7 ммоль) и K2CO3 (3,233 г, 23,4 ммоль) нагревали в ДМФ при температуре 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 85%).

Пример 91b

2-(2,5-Диметил-фуран-3-илсульфанил)-5-метил-фениламин

Продукт по примеру 91a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 91c

[2-(2,5-Диметил-фуран-3-илсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,217 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 91b (51 мг, 0,217 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (2,6 мг, 3,2%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,15 (д, J=15,08 Гц, 6H), 2,33 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 5,98 (с, 1H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,24-7,39 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,62 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,04 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H-ТФУ)+; (ESI+) m/z 399 (M+Na-ТФУ)-; (ESI+) m/z 773 (2M+Na-ТФУ)-.

Пример 92

Этиловый эфир (4-{2-[этоксикарбонилметил-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-амино]-4-метил-фенилсульфанил}-фенокси)-уксусной кислоты

Продукт по примеру 5 (200 мг, 0,536 ммоль) суспендировали в ацетоне, к которому добавляли K2CO3 (81 мг, 0,589 ммоль) и бромэтилацетат (89 мг, 0,536 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения в течение 4 час, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (15 мг, 6%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (тд, J=7,08, 2,39 Гц, 6H), 2,35 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 4,18 (ддд, J=14,16, 10,66, 7,17 Гц, 4H), 4,76 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 6,47 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,21-7,42 (м, 4H), 7,86 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,61 (д, J=7,72 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 546 (M+H-ТФУ)+.

Пример 93

[3-Хлор-4-(4-хлор-фенокси)-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 93a

2-Хлор-1-(4-хлор-фенокси)-4-нитро-бензол

Раствор 1,2-дихлор-4-нитро-бензола (9,2 г, 48 ммоль), 4-хлор-фенола (6,2 г, 48 ммоль) и карбоната калия (19,9 г, 144 ммоль) в ДМФ (80 мл) нагревали до температуры 90oC в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (600 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (13,5 г, 99%).

Пример 93b

3-Хлор-4-(4-хлор-фенокси)-фениламин

Раствор продукта по примеру 93a (8,49 г, 30 ммоль), порошок железа (8,4 г, 150 ммоль) и хлорид аммония (2,4 г, 45 ммоль) в этаноле (180 мл), ТГФ (210 мл) и воде (60 мл) нагревали до температуры кипения в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через слой целита. Фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя гексаном - смесью гексан/этилацетат (8:2), с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, 86%).

Пример 93c

[3-Хлор-4-(4-хлор-фенокси)-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Соединение по примеру 93b (254 мг, 1,0 ммоль) и соединение по примеру 1d (179 мг, 1,0 ммоль) кипятили в этаноле (10 мл) в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, твердый продукт промывали этилацетатом, сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (411 мг, 95%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (с, 3H), 6,94 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,80 (м, 2H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,18 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,34 (с, 1H), 14,49 (с, 1H); (ESI-) m/z 394 (M-H)-.

Пример 94

[2-(4-Метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-трифторметил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 7d (50 мг, 0,215 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 50b (53 мг, 0,215 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (28 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,35 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 6,38 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,78-6,89 (м, 2H), 7,11-7,19 (м, 1H), 7,23-7,32 (м, 4H), 8,41 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,58 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,43 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 442 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 440 (M-H-ТФУ)-.

Пример 95

4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-N-фенил-бензамид

Пример 95a

4-Метил-2-нитро-бензойная кислота

Суспензию 4-метил-2-нитробензонитрила (5,00 г, 30,8 ммоль) и 50% H2SO4 (25 мл) в HOAc (25 мл) нагревали до температуры кипения в течение 22 час. Реакционную смесь выливали в лед-воду (150 г) при перемешивании и перемешивали при температуре 5°C в течение 30 минут. Образовавшиеся кристаллы собирали фильтрованием, промывали H2O и н-гексаном и сушили при температуре 40°C в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (4,85 г, 87%).

Пример 95b

4-Метил-2-нитро-N-фенил-бензамид

Продукт по примеру 95a (1,00 г, 5,5 ммоль) и SOCl2 (4,03 мл, 55,0 ммоль) кипятили в течение 2 часов. Избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении, получая хлорангидрид соответствующей кислоты в виде масла бледно-желтого цвета. К раствору хлорангидрида кислоты, полученному выше, в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям анилин (0,53 мл, 5,8 ммоль) и Et3N (1,17 мл, 8,3 ммоль) при температуре 5°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли H2O, подкисляли до pH 3 с помощью 10% HCl и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали 10% NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета, которые очищали, промывая н-гексаном, получая желаемый продукт в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (0,80 г, 57%).

Пример 95c

2-Амино-4-метил-N-фенил-бензамид

Продукт по примеру 95b восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 95d

4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-N-фенил-бензамид

Продукт по примеру 1d (150 мг, 0,84 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 95c (190 мг, 0,84 ммоль) в течение 6 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50:1 CH2Cl2/MeOH, получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 68%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 6,62 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,8 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H), ESI- m/z 367 (M-H).

Пример 96

N-[3-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-фенил]-ацетамид

Пример 96a

3-Нитро-4-фенилсульфанил-фениламин

Смесь 2-нитро-4-хлоранилина (1,0 г, 5,79 ммоль), тиофенолята натрия (0,84 г, 6,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали 2,5 час при температуре 100°C. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой, 20% водным раствором гидроксида калия и водным 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель фильтровали и растворитель концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта красного цвета (0,98 г, 69%).

Пример 96b

N-(3-Нитро-4-фенилсульфанил-фенил)-ацетамид

Продукт по примеру 96a (0,98g, 3,97 ммоль) в пиридине (10 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (0,38 г, 3,74 ммоль) и нагревали при температуре 80°C 2 часа, растворитель концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде масла красного цвета, которое использовали без дополнительной очистки (0,96 г, 98%).

Пример 96c

N-(3-Амино-4-фенилсульфанил-фенил)-ацетамид

Раствор продукта по примеру 96b восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 96d

N-[3-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,560 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 96c (140 мг, 0,560 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (77 мг, 27%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,08 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 6,33 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,06-7,26 (м, 4H), 7,43-7,61 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,36 (с, 1H), 11,02 (с, 1H), 14,36 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 401(M+H)+, (ESI-) m/z 399 (M+H)-.

Пример 97

[2-(4-Метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (275 мг, 1,33 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 50b (326 мг, 1,33 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (392 мг, 56%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,85 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 3,00 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,27 (м, 4H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H), 14,37 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.

Пример 98

3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (275 мг, 1,33 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 52b (307 мг, 1,33 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (305 мг, 45%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,75-1,94 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,98 (т, J=7,35 Гц, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,49-6,66 (м, 3H), 6,91-7,04 (м, 1H), 7,29-7,44 (м, 3H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,57 (с, 1H), 10,95 (с, 1H), 14,34 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H-ТФУ)+.

Пример 99

4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты

Продукт по примеру 6 (120 мг, 0,274 ммоль) подвергали взаимодействию с изопропилсульфонилхлоридом (43 мг, 0,30 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (43 мг, 0,33 ммоль) и каталитическим количеством DMAP в CH2Cl2 в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (40 мг, 23%).1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,75 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,20 (д, J=6,71 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,08 (д, J=9,16 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,15 (д, J=6,71 Гц, 1H), 3,43-3,51 (м, J=13,43, 1H), 2,79 (т, J=7,63, 7,63 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,61-1,67 (м, 2H), 1,21 (д, J=6,71 Гц, 6H), 0,78 (т, J=7,32 Гц, 3H); MS

(ESI+) m/z 508 (M+H)+.

Пример 100

4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир метансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 6 (100 мг, 0,228 ммоль) подвергали взаимодействию с метансульфонилхлоридом (28 мг, 0,251 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (88,4 мг, 0,684 ммоль) и каталитическим количеством DMAP в CH2Cl2 в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг, 15%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,77-1,90 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,98 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,43 (с, 3H), 6,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,19 (д, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (DCI NH3+) 480 m/z (M+H)+.

Пример 101

4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фениловый эфир этансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 6 (100 мг, 0,228 ммоль) подвергали взаимодействию с этансульфонилхлоридом (28 мг, 0,228 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (88,5 мг, 0,685 ммоль) и каталитическим количеством DMAP в дихлорэтане в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (30 мг, 22%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,34 (т, J=7,17 Гц, 3H), 1,79-1,87 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,98 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,47 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 6,34 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,39 (с, 2H), 7,46 (д, 1H), 7,78 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,92 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.

Пример 102

4-[2-(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты

Продукт по примеру 4 (100 мг, 0,233 ммоль) подвергали взаимодействию с изопропилсульфонилхлоридом (40 мг, 0,280 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (90 мг, 0,70 ммоль) и каталитическим количеством DMAP в дихлорэтане в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (12 мг, 12%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,93 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,15 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,35 (д, J=6,99 Гц, 1H), 3,66 (м, J=7,72 Гц, 1H), 3,03 (кв, J=7,72 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,40 (д, 6H), 1,36 (т, 3H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.

Пример 103

4-[2-(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фениловый эфир фенил-метансульфоновой кислоты

Продукт по примеру 4 (98 мг, 0,228 ммоль) подвергали взаимодействию с бензилсульфонилхлоридом (43 мг, 0,228 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (88 мг, 0,686 ммоль) и каталитическим количеством DMAP в дихлорэтане в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (35 мг, 23%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,35 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,03 (кв, J=7,72 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,38-7,49 (м, 8H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 542 (M+H)+.

Пример 104

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-фенил}-ацетамид

Пример 104a

4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенол

Продукт по примеру 1d (893 мг, 5 ммоль) и 2-амино-4-метил-фенол (616 мг, 5 ммоль) в этаноле (20 мл) кипятили в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток растирали в смеси гексан/этилацетат (3:1), с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом в виде гидрохлоридной соли.

Пример 104b

трет-Бутиловый эфир (2-гидрокси-5-метил-фенил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-карбаминовой кислоты

К смеси продукта по примеру 104a (1,51 г, 5 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (2,4 г, 11 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавляли NaOH (40 мл, 1 н., 40 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов и выливали в воду, нейтрализовали лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2% метанол в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, 93%).

Пример 104c

N-{4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-фенил}-ацетамид

Раствор продукта по примеру 104b (37 мг, 0,1 ммоль), N-(4-хлорметил-фенил)-ацетамид (22 мг, 0,12 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0,4 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (0,001 г) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. К остатку добавляли дихлорметан (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривали и сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 2%-ный метанол в дихлорметане до 5%-ный метанол в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (11 мг, 21%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,00 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 5,05 (с, 2H), 6,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,25 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,98 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H), 10,65 (с, 1H), 14,25 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.

Пример 105

Этиловый эфир 2-{5-[2-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}-пропионовой кислоты

К взвеси гидрида натрия (95%, 0,025 г, 1,0 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ при температуре 0°C в атмосфере N2 добавляли по каплям диэтиловый эфир 2-метилмалоновой кислоты (0,174 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, обрабатывали продуктом по примеру 24a (0,047 г, 1,0 ммоль), выдерживали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 1 часа, охлаждали, распределяли между этилацетатом и водой и нейтрализовали с помощью 1 M HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1% метанол в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения (0,031 г, 62%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,14 (т, J=7,17 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,35 Гц, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 4,10 (м, 3H), 6,17 (с, ушир., 1H), 7,04 (м, 3H), 7,26 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,45 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,05 (с, 1H); (ESI+) m/z 501 (M+H)+.

Пример 106

N-{4-[4-Бром-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 106a

N-{4-[4-Бром-2-нитро-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь 2-фтор-4-бромнитробензола (0,875 г, 3,9 ммоль),

4-ацетамидотиофенола (0,797 г, 4,29 ммоль) и карбоната цезия (1,4 г, 4,29 ммоль) в ДМФ (8 мл) нагревали 2,5 час при температуре 100°C. Смесь охлаждали, выливали на лед и полученный твердый продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта желтого цвета (1,4 г, 100%).

Пример 106b

N-[4-(2-Амино-4-бром-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Раствор продукта по примеру 106a (1,4 г, 3,9 ммоль), порошок железа (0,874 г, 15,6 ммоль) и хлорид аммония (0,253 г, 4,68 ммоль) в метаноле (6 мл), ТГФ (6 мл) и воде (2 мл) нагревали до температуры кипения в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10%-ным хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 92%).

Пример 106c

N-{4-[4-Бром-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (106 мг, 0,59 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (2 мл) с продуктом по примеру 106b (200 мг, 0,59 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (53 мг, 19%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 6,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=8,46, 2,21 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,11 (с, 1H), 11,06 (с, 1H), 14,53 (с, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 479 (M+H)+.

Пример 107

N-{4-[2-(7-Гидразино-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом по примеру 47, используя гидразин гидрат (0,050 г, 1,0 ммоль) вместо морфолина. Сырой продукт очищали с помощью HTP, используя HPLC с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0,0125 г, 19%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 6,13 (д, J=7,35 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,09-7,19 (м, 1H), 7,19-7,32 (м, 4H), 7,57 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,10 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,62 (д, J=9,56 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 10,53 (с, 1H), 13,64 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.

Пример 108

N-(4-{2-[7-(2-Диметиламино-этокси)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]-4-метил-фенилсульфанил}-фенил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом по примеру 27, используя N,N-диметилэтаноламин (0,044 г, 0,5 ммоль) вместо диэтилмалоната. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (0,05 г, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,92 (с, 6H), 3,64-3,68 (м, 2H), 4,73-4,86 (м, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,95 (д, J=9,19 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 10,88 (с, 1H), 14,23 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+.

Пример 109

N-(4-{2-[7-(2-Метокси-этиламино)-[1,8]нафтиридин-4-иламино]-4-метил-фенилсульфанил}-фенил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом по примеру 47, используя 2-метоксиэтиламин (75 мг, 1,0 ммоль) вместо морфолина. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (10 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,04 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,56 (т, J=4,96 Гц, 2H), 3,60-3,67 (м, 2H), 6,05 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,19 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,20-7,31 (м, J=7,91, 7,91 Гц, 4H), 7,56 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,96-8,11 (м, 1H), 8,33-8,49 (м, 2H), 10,07 (с, 1H), 10,32 (с, 1H), 13,42 (д, J=5,88 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.

Пример 110

(7-Изобутил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[2-(4-метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-амин

Продукт по примеру 12d (60 мг, 0,271 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 50b (66 мг, 0,271 ммоль) в течение 25 час, получая в соответствии со способом, описанным в примере 1g, сырое указанное в заголовке соединение, которое растирали в смеси 3:1 эфир/ТГФ, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (121 мг, 96%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,24 (м, J=6,62 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,89 (д, J=7,35 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,07 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H), 14,40 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 430 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 428 (M-HCl)-.

Пример 111

Этиловый эфир {5-[2-(4-амино-фенилсульфанил)-5-метил-фениламино]-[1,8]нафтиридин-2-ил}-циано-уксусной кислоты

Продукт по примеру 30 (19 мг, 0,037 ммоль), 2 мл этанола и 1 M гидрохлористой кислоты (1,5 мл) объединяли и нагревали при температуре 90°C в течение 3 час, охлаждали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (10 мг, 46%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,28 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 4,25 (кв, J=7,11 Гц, 2H), 6,14 (д, J=5,88 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,86 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,98-7,28 (м, 5H), 8,15 (д, J=5,88 Гц, 1H), 8,65 (д, J=9,56 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H), 13,14 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.

Пример 112

N-{4-[2-(7-Изобутил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-метил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 12d (50 мг, 0,226 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b (62 мг, 0,226 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (35 мг, 33%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (д, J=6,62 Гц, 7H), 2,03 (с, 3H), 2,23 (с, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,89 (д, J=7,35 Гц, 2H), 6,31 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,21-7,33 (м, 4H), 7,50 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 455 (M-H-ТФУ)-.

Пример 113

N-Метил-4-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 85b (0,155 г, 0,57 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 2g в виде 3,15 M раствора в этаноле (0,18 мл, 0,57 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,180 г, 56%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,72-1,91 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,75 (д, J=4,41 Гц, 3H), 2,97 (т, J=7,35 Гц, 2H), 6,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,33-7,47 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,63 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,30-8,44 (м, J=6,62, 6,62 Гц, 2H), 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,86-11,09 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 443,2 (M+H)+; (ESI-) m/z 441,2 (M-H)-.

Пример 114

N-Метил-3-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-бензамид

Продукт по примеру 87b (0,155 г, 0,57 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 2g в виде 3,15 M раствора в этаноле (0,18 мл, 0,57 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,042 г, 13%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,76-1,91 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,70 (д, J=4,41 Гц, 3H), 2,91-3,04 (м, 2H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,18-7,42 (м, 4H), 7,42-7,51 (м, 1H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,28-8,41 (м, J=6,99 Гц, 2H), 8,88 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 443,2 (M+H)+; (ESI-) m/z 441,2 (M-H)-.

Пример 115

{4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-метанол

Пример 115a

[4-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-метанол

Продукт по примеру 84b (0,5 г, 1,73 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и охлаждали на ледяной бане. В холодный раствор в атмосфере азота добавляли диборан в виде 1,0 M раствора в ТГФ (3,6 мл, 3,6 ммоль) и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Сырой продукт выделяли экстракционной обработкой (эфир/вода) и сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Очистка с помощью флеш хроматографии на силикагеле давала спирт в виде твердого продукта светло-желтого цвета (0,392 г, 82%).

Пример 115b

[4-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенил]-метанол

Продукт по примеру 115a (0,389 г, 1,41 ммоль) подвергали взаимодействию с хлоридом олова (1,4 г, 7,05 ммоль), как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом в виде масла оранжевого цвета.

Пример 115c

{4-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-метанол

Продукт по примеру 2g в виде 3,15 M раствора в этаноле (0,08 мл, 0,25 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 115b (0,061 г, 0,25 ммоль) в течение 18,5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,0195 г, 14%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,75-1,93 (м, 2H), 2,31-2,42 (с, 3H), 2,91-3,08 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,11-7,42 (м, 7H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,98 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 416,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 414,3 (M-H)-.

Пример 116

4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 116a

4-[2-Амино-4-(4-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с 1-бром-4-бромметил-бензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 4-(4-бром-бензилокси)-1-хлор-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением указанного в заголовке продукта.

Пример 116b

4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 116a подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 237b, используя способ по примеру 237f, используя продукт по примеру 116a вместо продукта по примеру 237e, с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты (19 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,72 (с, 3H), 5,13 (с, 2H), 6,63 (м, 2H), 7,03 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,69 (с, 1H), 11,08 (м, 1H); MS (ESI+) m/z 545, 547 (M+H)+.

Пример 117

N-{4-[4-Гидрокси-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (35 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 232b (46 мг, 0,17 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 20%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,72-1,92 (м, 2H), 2,01 (с, 3H), 2,98 (т, J=7,35 Гц, 2H), 6,30 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,57 Гц, 1H), 6,91-6,98 (м, 1H), 7,04 (с, 2H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 3H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,93 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,94 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 10,94 (с, 1H), 14,30 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.

Пример 118

[2-(2,5-Диметил-фуран-3-илсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-изобутил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 12d (80 мг, 0,362 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 91b (85 мг, 0,362 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (28 мг, 19%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (д, J=6,62 Гц, 6H), 2,14 (д, J=13,97 Гц, 6H), 2,19-2,30 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,90 (д, J=7,35 Гц, 2H), 5,97 (с, 1H), 6,28 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,21-7,35 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,46 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,05 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H); MS

(ESI+) m/z 418 (M+H-ТФУ)+.

Пример 119

N-{4-[4-(2-Метил-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 119a

N-{4-[2-Амино-4-(2-метил-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 2-метилбензилбромида (13 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (32 мг, 100%).

Пример 119b

N-{4-[4-(2-Метил-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 119a (32 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (23 мг, 42%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,69-1,94 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,35 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 6,32 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,98-7,30 (м, 7H), 7,41 (дд, J=11,40, 8,82 Гц, 4H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,38 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,02 (с, 1H), 14,37 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 549(M+H)+.

Пример 120

N-{4-[4-(3-Метил-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 120a

N-{4-[2-Амино-4-(3-метил-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 3-метилбензилбромида (13 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (32 мг, 100%).

Пример 120b

N-{4-[4-(3-Метил-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 120a (32 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (14 мг, 26%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,62-1,93 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,35 Гц, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,97-7,33 (м, 8H), 7,34-7,50 (м, 3H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,36 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+.

Пример 121

(5-Бром-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 121a

5-Бром-2-фенилсульфанил-фениламин

Раствор 4-бром-2-нитрофенола (10,0 г, 45,9 ммоль) и Et3N (14,0 мл, 137,6 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 в атмосфере N2 обрабатывали ангидридом триметансульфоновой кислоты (8,5 мл, 50,5 ммоль) при температуре 0°C в течение 30 мин. Гасили добавлением MeOH. Промывали последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 0,5 М KOH и водой. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью CH2Cl2, получая масло янтарного цвета (15,2 г, 95%).

Пример 121b

(4-Бром-2-нитрофенил)(фенил)сульфан

Продукт по примеру 121a (15,2 г, 43,4 ммоль) и бензолтиол (4,4 мл, 43,4 ммоль) в 100 мл EtOH обрабатывали Na2CO3 и нагревали в течение ночи при кипячении. Охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали EtOAc. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, с получением масла желтого цвета (13,3 г, 99%).

Пример 121c

5-бром-2-(фенилтио)бензоламин

Продукт по примеру 121b (2,0 г, 6,45 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (1,8 г, 100%).

Пример 121d

(5-Бром-2-фенилсульфанил-фенил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (278 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 121c (437 мг, 1,56 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (129 мг, 15%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 6,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,34 (с, 5H), 7,69 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,81 (м, 2H), 8,47 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H-ТФУ)+.

Пример 122

4-[4-Метил-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенол

Пример 122a

4-(4-метил-2-нитрофенокси)фенол

Раствор гидрохинона (3,2 г, 29,0 ммоль) и K2CO3 (8,0 г, 54,0 ммоль) в 40 мл ДМФ нагревали при температуре 100°C с 1-фтор-4-метил-2-нитробензолом (3,0 г, 19,3 ммоль) при перемешивании в течение 24 часов. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Промывали водой и сушили органический слой над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, получая масло оранжевого цвета (1,89 г, 40%).

Пример 122b

4-(2-Амино-4-метилфенокси)фенол

Продукт по примеру 122a (1,89 г, 7,71 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета (1,42 г, 86%).

Пример 122c

4-(4-Метил-2-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-иламино)фенокси)фенол

Продукт по примеру 1d (278 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 122b (336 мг, 1,56 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (226 мг, 31%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,34 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 6,56 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,64-6,71 (м, 2H), 6,75-6,81 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,46, 1,84 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,95 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H), 10,91 (с, 1H), 14,36 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 358 (M+H-ТФУ)+.

Пример 123

трет-Бутиловый эфир бис-[3-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-фенилсульфанил-бензил]-карбаминовой кислоты

Продукт по примеру 1d (556 мг, 3,12 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 90c (1,032 г, 3,12 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (228 мг, 31%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,35 (с, 9H), 2,76 (с, 6H), 4,45 (с, 4H), 6,28 (д, J=6,99 Гц, 2H), 7,20-7,31 (м, 12H), 7,34 (с, 4H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 2H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 2H), 8,90 (д, J=8,82 Гц, 2H), 11,00 (с, 2H), 14,40 (с, 2H); MS (ESI+) m/z 829 (M+H-ТФУ)+.

Пример 124

(5-Бром-2-фенокси-фенил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 124a

4-Бром-2-нитро-1-феноксибензол

Раствор фенола (2,35 г, 25,0 ммоль) и K2CO3 (9,4 г, 68,1 ммоль) в 40 мл ДМФ нагревали при температуре 100°C с 4-бром-1-фтор-2-нитробензолом (5,0 г, 22,7 ммоль) при перемешивании в течение 24 часов. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Промывали водой и сушили органический слой над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 15% EtOAc/гексан, с получением масла желтого цвета (6,6 г, 99%).

Пример 124b

5-Бром-2-феноксибензоламин

Продукт по примеру 124a (6,6 г, 22,5 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (5,9 г, 100%).

Пример 124c

N-(5-Бром-2-феноксифенил)-7-пропил-1,8-нафтиридин-4-амин

Продукт по примеру 2g (275 мг, 1,33 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 124b (351 мг, 1,33 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (470 мг, 65%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,72-1,93 (м, 2H), 2,91-3,02 (м, 2H), 6,70 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,10 (т, J=8,27 Гц, 2H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,68 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,57 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H), 14,49 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 436 (M+H-ТФУ)+.

Пример 125

(5-Бром-2-фенокси-фенил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (278 мг, 1,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 124b (412 мг, 1,56 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (206 мг, 25%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,73 (с, 3H), 6,69 (д, J=7,35 Гц, 2H), 6,96 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,05-7,15 (м, 3H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,68 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,86 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H), 14,49 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 408 (M+H-ТФУ)+.

Пример 126

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-(2-метокси-этил)-бензамид

Пример 126a

Метил 4-(4-хлор-2-нитрофенокси)бензоат

Смесь 1,4-дихлор-2-нитробензола (20,0 г, 104,2 ммоль) и метил 4-гидроксибензоата (15,85 г, 104,2 ммоль) в 150 мл EtOH обрабатывали Na2CO3 и нагревали в течение ночи при кипячении. Охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали EtOAc. Сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета (29,6 г, 92%).

Пример 126b

4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)бензойная кислота

Соединение по примеру 126a (29,6 г, 96,2 ммоль) в 200 мл MeOH обрабатывали водным LiOH (1 M) и нагревали при кипячении в течение 1 часа. Охлаждали до комнатной температуры и подкисляли водным HCl (1 M). Выпавший осадок фильтровали, промывали H2O и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета (28,2 г, 100%).

Пример 126c

4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)бензоил хлорид

Продукт по примеру 126b (4,0 г, 13,6 ммоль) в 40 мл CH2Cl2 обрабатывали оксалилхлоридом (3,5 г, 27,2 ммоль) и ДМФ (каталитическим количеством). Смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (4,2 г, 100%).

Пример 126d

4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

Соединение по примеру 126c (1,0 г, 3,2 ммоль) в CH2Cl2 добавляли в смесь 2-метоксиэтанамина (722 мг, 9,61 ммоль) в CH2Cl2. Смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,1 г, 100%).

Пример 126e

4-(2-Амино-4-хлорфенокси)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

Продукт по примеру 126d (1,0 г, 2,85 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (900 мг, 100%).

Пример 126f

4-(4-Хлор-2-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-иламино)фенокси)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

Продукт по примеру 1d (111 мг, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 126e (200 мг, 0,62 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (89,4 мг, 25%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ м.д.: 2,73 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,32-3,50 (м, 4H), 6,72 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,70-7,80 (м, 4H), 8,42 (т, J=5,15 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H), 14,54 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 463 (M+H-ТФУ)+.

Пример 127

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-пропил-бензамид

Пример 127a

4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-N-пропилбензамид

Продукт по примеру 126c (1,0 г, 3,2 ммоль) подвергали взаимодействию с пропан-1-амином (568 мг, 9,61 ммоль) в течение 12 час в соответствии со способом, описанным в примере 126d, с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, 100%).

Пример 127b

4-(2-Аамино-4-хлорфенокси)-N-пропилбензамид

Продукт по примеру 127a (1,0 г, 2,99 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (834 мг, 92%).

Пример 127c

4-(4-Хлор-2-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-иламино)фенокси)-N-пропилбензамид

Продукт по примеру 1d (111 мг, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 127b (190 мг, 0,62 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (45,9 мг, 13%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,86 (т, J=7,54 Гц, 3H), 1,39-1,60 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 3,08-3,26 (м, 2H), 6,72 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,69-7,80 (м, 4H), 8,34 (т, J=5,52 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,91 (с, 1H), 14,55 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 447 (M+H-ТФУ)+.

Пример 128

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-метокси-N-метил-бензамид

Пример 128a

4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-N-метокси-N-метилбензамид

Продукт по примеру 126c (1,0 г, 3,20 ммоль) подвергали взаимодействию с N-метоксиметанамином (391 мг, 6,41 ммоль) в течение 12 час в соответствии со способом, описанным в примере 126d, с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г, 100%).

Пример 128b

4-(2-амино-4-хлорфенокси)-N-метокси-N-метилбензамид

Продукт по примеру 128a (1,0 г, 2,97 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (911 мг, 100%).

Пример 128c

4-(4-Хлор-2-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-иламино)фенокси)-N-метокси-N-метилбензамид

Продукт по примеру 1d (111 мг, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 128b (192 мг, 0,62 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (50,9 мг, 15%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,72 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 6,71 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,63 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,57 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,88 (с, 1H), 14,46 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 449 (M+H-ТФУ)+.

Пример 129

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диэтил-бензамид

Пример 129a

4-(4-хлор-2-нитрофенокси)-N,N-диэтилбензамид

Соединение по примеру 126c (1,0 г, 3,2 ммоль) в CH2Cl2 добавляли в смесь диэтиламина (469 мг, 6,41 ммоль) в CH2Cl2. Смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% EtOAc/гексан, с получением масла желтого цвета (1,1 г, 100%).

Пример 129b

4-(2-Амино-4-хлорфенокси)-N,N-диэтилбензамид

Продукт по примеру 129a (1,0 г, 2,87 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (772 мг, 85%).

Пример 129c

4-(4-Хлор-2-(7-метил-1,8-нафтиридин-4-иламино)фенокси)-N,N-диэтилбензамид

Продукт по примеру 1d (111 мг, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 129b (199 мг, 0,62 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (49,2 мг, 14%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,01 (с, 6H), 2,73 (с, 3H), 3,35 (с, 1H), 3,53-3,81 (м, 4H), 6,70 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6,25 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,92 (с, 1H), 14,55 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H-ТФУ)+.

Пример 130

4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-пропил-бензамид

Продукт по примеру 2g (75 мг, 0,36 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 127b (111 мг, 0,36 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (25,8 мг, 12%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,86 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,37-1,56 (м, 2H), 1,72-1,88 (м, 2H), 2,96 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,08-3,22 (м, 2H), 6,72 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,82 Гц, 4H), 8,34 (т, J=5,70 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,85 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H), 14,55 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H-ТФУ)+.

Пример 131

4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-(2-метокси-этил)-бензамид

Продукт по примеру 2g (75 мг, 0,36 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 126e (116 мг, 0,36 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (101,7 мг, 46%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,70-1,90 (м, 2H), 2,90-3,01 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,32-3,47 (м, 4H), 6,73 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,71-7,81 (м, 4H), 8,42 (т, J=4,78 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,85 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,92 (с, 1H), 14,57 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H-ТФУ)+.

Пример 132

4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-метокси-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 2g (75 мг, 0,36 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 128b (111 мг, 0,36 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (76,3 мг, 36%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,88-1,03 (м, 3H), 1,70-1,91 (м, 2H), 2,88-3,00 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 6,71 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,71-7,79 (м, 2H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,89 (с, 1H), 14,54 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 477 (M+H-ТФУ)+.

Пример 133

4-[4-Хлор-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-этил-N-метил-бензамид

Пример 133a

4-(4-Хлор-2-нитрофенокси)-N-этил-N-метилбензамид

Соединение по примеру 126c (1,0 г, 3,2 ммоль) в CH2Cl2 добавляли в смесь N-метилэтанамина (379 мг, 6,41 ммоль) в CH2Cl2. Смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% EtOAc/гексан, с получением масла желтого цвета (1,03 г, 100%).

Пример 133b

4-(2-Амино-4-хлорфенокси)-N-этил-N-метилбензамид

Продукт по примеру 133a (1,0 г, 2,99 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (751 мг, 83%).

Пример 133c

4-(2-(1,8-Нафтиридин-4-иламино)-4-хлорфенокси)-N-этил-N-метилбензамид

Продукт по примеру 16c (100мг, 0,61 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 133b (185 мг, 0,61 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (141 мг, 42%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,86-1,18 (м, 3H), 2,62-2,92 (м, 5H), 6,76 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 8,61 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (дд, J=8,64, 1,29 Гц, 1H), 9,14 (дд, J=4,23, 1,29 Гц, 1H), 11,06 (с, 1H), 14,74 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H-ТФУ)+.

Пример 134

4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,559 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 116a (224 мг, 0,559 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (129 мг, 61%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (с, 3H), 5,12 (с, 2H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,45 ГЦ, 2H), 7,07-7,25 (м, 5H), 7,39 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,45 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,45 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,05 (ушир.с, 1H), 14,40 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 544, 546 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 542, 544(M-H-ТФУ)-.

Пример 135

4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с 1-бром-3-бромметил-бензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 4-(3-бром-бензилокси)-1-хлор-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением 4-[2-амино-4-(3-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенола.

Продукт по примеру 1d (57 мг, 0,319 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(3-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (128 мг, 0,319 ммоль) в течение 28 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (118 мг, 56%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (3H), 5,15 (с, 2H), 6,25 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,06-7,68 (м, 8H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,45 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H), 14,39 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 544, 546 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 542, 544 (M-H-ТФУ)-.

Пример 136

4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (62 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(3-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (120 мг, 0,30 ммоль) в течение 48 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (86 мг, 41%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,73 Гц, 3H), 1,85 (дт, J=7,73 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=7,72 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,27 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,07-7,69 (м, 7H), 7,65 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H), 11,05 (ушир.с, 1H), 14,43 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z572, 574 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 570-572 (M-H-ТФУ)-.

Пример 137

4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 116a (120 мг, 0,30 ммоль) в течение 26 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (95 мг, 49%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 5,12 (с, 2H), 6,30 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,08-7,25 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,91 (дд, J=4,42 Гц, 1H), 8,46 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,12 (д, J=8,46 Гц, 2H), 9,17 (д, J=4,42 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,10 (ушир.с, 1H), 14,49 (ушир.с, 1H); (ESI+) m/z 529, 531 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 528, 530 (M-H-ТФУ)-.

Пример 138

4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(3-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (120 мг, 0,30 ммоль) в течение 40 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (87 мг, 45%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 5,15 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,83 Гц, 2H), 7,08-7,47 (м, 6H), 7,56 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,92 (дд, J=4,41 Гц, J=8,46 Гц, 1H), 8,18 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,14 (дд, J=8,83 Гц, 1H), 9,17 (дд, J=5,88 Гц, J=1,84 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H), 11,16 (ушир.с, 1H), 14,53 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 529, 531 (M+H-ТФУ)=; (ESI-) m/z 528, 530 (M-H-ТФУ)-.

Пример 139

4-[4-(3-Фтор-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-3-фтор-бензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 1-хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением 4-[2-амино-4-(3-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенола.

Продукт по примеру 1d (53 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(3-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (102 мг, 0,30 ммоль) в течение 20 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (60 мг, 33%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,03-7,36 (м, 7H), 7,45 (м, J=6,26 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,98 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H), 14,39 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z,484 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 482 (M-H-ТФУ)-.

Пример 140

4-[4-(4-Фтор-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с 1-бромметил-4-фтор-бензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 1-хлор-4-(4-фтор-бензилокси)-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением 4-[2-амино-4-(4-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенола.

Продукт по примеру 1d (53 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(4-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (102 мг, 0,30 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (115 мг, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,15-7,27 (м, 4H), 7,49 (м, J=5,88 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,98 Гц, 1H), 8,98 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,03 (ушир.с, 1H), 14,36 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z, 484 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 482 (M-H-ТФУ)-.

Пример 141

4-[4-(4-Фтор-бензилокси)-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(4-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (102 мг, 0,30 ммоль) в течение 20 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (99 мг, 56%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 5,11 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,08-7,27 (м, 6H), 7,50 (м, J=5,51 Гц, 2H), 7,91 (д, J=4,41 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,13 (дд, J=1,47 Гц, J=8,45 Гц, 1H), 9,17 (дд, J=1,47 Гц, J=4,05 Гц, 1H), 9,79 (с, 1H), 11,14 (ушир.с, 1H), 14,50 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z, 470 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 468 (M-H-ТФУ)-.

Пример 142

4-[4-(3-Фтор-бензилокси)-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(3-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (102 мг, 0,30 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (75 мг, 43%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 5,16 (с, 2H), 6,31 (д, J=7,36 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,09-7,28 (м, 6H), 7,29 (2, 1H), 7,44 (м, J=6,61 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=4,41 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,14 (дд, J=1,47 Гц, J=8,46 Гц, 1H), 9,18 (дд, J=1,47 Гц, J=4,41 Гц, 1H), 9,79 (с, 1H), 11,16 (ушир.с, 1H), 14,52 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z, 470 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 468 (M-H-ТФУ)-.

Пример 143

4-[4-(4-Хлор-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 143a

4-[2-Амино-4-(4-хлор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с 1-хлор-4-бромметилбензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 4-(4-хлор-бензилокси)-1-хлор-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 143b

4-[4-(4-Хлор-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (85 мг, 0,41 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 143a (146 мг, 0,41 ммоль) в течение 26 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (89 мг, 68%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,83 (секст., J=7,35 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=7,35 Гц, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,05-7,25 (м, J=8,45 Гц, 4H), 7,48 (м, 4H), 7,83(д, J=8,45 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,03 (ушир.с, 1H), 14,40 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z, 528, 530 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 526, 528 (M-H-ТФУ)-.

Пример 144

4-[4-(3-Хлор-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 144a

4-[2-Амино-4-(3-хлор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с 1-хлор-3-бромметилбензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 4-(3-хлор-бензилокси)-1-хлор-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 144b

4-[2-Амино-4-(3-хлор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (85 мг, 0,41 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 144a (146 мг, 0,41 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (85 мг, 65%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,85 (секст., J=7,35 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=7,72 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,83 Гц, 2H), 7,07-7,25 (м, 5H), 7,35-7,54 (м, 3H), 7,83 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,36 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,79 (с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H), 14,39 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z, 528, 530 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 526, 528 (M-H-ТФУ)-.

Пример 145

4-[4-(3-Фтор-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (85 мг, 0,41 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-[2-амино-4-(3-фтор-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенолом (141 мг, 0,41 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (95 мг, 37%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,36 Гц, 3H), 1,85 (секст., J=7,72 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=7,36 Гц, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,27 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,83 Гц, 2H), 7,09-7,34 (м, 7H), 7,43 (м, J=6,25 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,83 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,83 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H), 11,04 (ушир.с, 1H), 14,45 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z, 512 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z, 510 (M-H-ТФУ)-.

Пример 146

4-[4-(3-Хлор-бензилокси)-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 144a (107 мг, 0,30 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (109 мг, 60%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,25 (д, J=6,98 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,83 Гц, 2H), 7,07-7,25 (м, J=8,46 Гц, 5H), 7,38-7,53 (м, 3H), 7,80 (д, J=8,45 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,83 ГЦ, 1H), 9,79 (с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H), 14,38 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-ТФУ)-.

Пример 147

4-[4-(4-Хлор-бензилокси)-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 16c (50 мг, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 143a (107 мг, 0,30 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (50 мг, 27%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 5,14 (с, 2H), 6,31 (д, J=7,36 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,05-7,40 (м, J=8,46 Гц, 4H), 7,46 (м, J=5,52 Гц, 3H), 7,93 (м, J=4,41 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,17 (м, J=1,47 Гц, J=5,88 Гц, 3H), 9,79 (с, 1H), 11,15 (ушир.с, 1H), 14,54 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z,486 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z,484 (M-H-ТФУ)-.

Пример 148

4-[4-(3-Хлор-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (71 мг, 0,40 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 144a (143 мг, 0,41 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (122 мг, 49%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,25 (д, J=6,98 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,83 Гц, 2H), 7,07-7,25 (м, J=8,46 Гц, 5H), 7,38-7,53 (м, 3H), 7,80 (д, J=8,45 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,83 ГЦ, 1H), 9,79 (с, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H), 14,38 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-ТФУ)-.

Пример 149

4-[4-Бензилокси-2-([1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола подвергали взаимодействию с бромметил-бензолом, используя условия, описанные в примере 237c, с получением 4-бензилокси-1-хлор-2-нитро-бензола, который последовательно обрабатывали, используя методы, описанные в примерах 237d и 237e, с получением 4-(2-амино-4-бензилокси-фенилсульфанил)-фенола.

Продукт по примеру 16c (100 мг, 0,559 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(2-амино-4-бензилокси-фенилсульфанил)-фенолом (224 мг, 0,559 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (мг, %). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 5,14 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,61-6,69 (м, 2H), 7,08-7,23 (м, 5H), 7,32-7,46 (м, 5H), 7,92 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,10-9,21 (м, 2H), 9,77 (с, 1H), 11,14 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 450 (M-H-ТФУ)-.

Пример 150

4-[4-(4-Хлор-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,559 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 143a (224 мг, 0,559 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (мг, %). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,09-7,24 (м, 5H), 7,37-7,44 (м, 3H), 7,51 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-ТФУ)-.

Пример 151

4-[4-Бензилокси-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,280 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(2-амино-4-бензилокси-фенилсульфанил)-фенолом (91 мг, 0,280 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (22 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,76 (с, 3H), 5,13 (с, 2H), 6,26 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,08-7,22 (м, 5H), 7,32-7,46 (м, 5H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,99 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,01 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 466 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 464 (M-H-ТФУ)-.

Пример 152

4-[4-Бензилокси-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g (50 мг, 0,241 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-(2-амино-4-бензилокси-фенилсульфанил)-фенолом (78 мг, 0,241 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (2 мг, 2%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,78-1,91 (м, J=7,43, 7,43, 7,43, 7,43, 7,43 Гц, 2H), 3,00 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,09-7,23 (м, 5H), 7,32-7,46 (м, 5H), 7,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,00 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 492 (M-H-ТФУ)-.

Пример 153

N-{4-[4-(3-Метокси-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 153a

N-{4-[2-Амино-4-(3-метокси-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 3-метоксибензилбромида (19 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (33 мг, 100%).

Пример 153b

N-{4-[4-(3-Метокси-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 153a (33 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (14мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,69-1,93 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=6,99 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 5,13 (с, 2H), 6,29 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,09, 2,57 Гц, 1H), 6,95-7,05 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,31 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,35 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,00 (с, 1H), 14,36 (с,1H); MS (ESI+) m/z 565 (M+H)+.

Пример 154

N-{4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 154a

N-{4-[2-Амино-4-(3-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 3-бромбензилбромида (24 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 100%).

Пример 154b

N-{4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 154a (37 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (15 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,65-1,90 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,17-7,27 (м, 2H), 7,28-7,40 (м, 3H), 7,42 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,55 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,37 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,00 (с, 1H), 14,37 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 613 (M+H)+.

Пример 155

N-{4-[4-(3-Нитро-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 155a

N-{4-[2-Амино-4-(3-нитро-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 3-нитробензибромида (21 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (34 мг, 100%).

Пример 155b

N-{4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-(3-нитро-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 155a (34 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (13 мг, 29%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,72-1,92 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,27 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,72 (т, J=7,91 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,72 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,37 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 580 (M+H)+.

Пример 156

N-{4-[4-(4-Циано-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 156a

N-{4-[2-Амино-4-(4-циано-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 4-цианобензилбромида (19 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (33 мг, 100%).

Пример 156b

N-{4-[4-(4-Циано-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 156a (33 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 21%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,69-1,92 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,17-7,27 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,46 Гц, 2H), 8,38 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,38 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.

Пример 157

N-{4-[4-(2-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 157a

N-{4-[2-Амино-4-(2-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (56 мг, 0,17 ммоль), 2-бромбензилбромида (26 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (26 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (75 мг, 100%).

Пример 157b

N-{4-[2-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (35 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 157a (75 мг, 0,17 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (18 мг, 29%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,72-1,92 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,35 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,18-7,28 (м, 2H), 7,28-7,51 (м, 5H), 7,60 (дд, J=7,54, 1,65 Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,99 (с, 1H), 11,02 (с, 1H), 14,37 (с, 1H): MS (ESI+) m/z 613 (M+H)+.

Пример 158

N-{4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 158a

N-{4-[2-Амино-4-(4-бром-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 4-бромбензилбромида (24 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (37 мг, 100%).

Пример 158b

N-{4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 158a (37 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (26 мг, 42%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,67-1,92 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,31-7,49 (м, 5H), 7,53-7,66 (м, 2H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,37 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,00 (с, 1H), 14,37 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.

Пример 159

N-{4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-ацетамид

Пример 159a

N-[4-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенил]-ацетамид

Смесь 2-фтор-5-хлорнитробензола (0,5 г, 2,85 ммоль), 4-ацетамидофенола (0,45 г, 3,00 ммоль) и карбоната цезия (0,98 г, 3,00 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревали 6 часов при температуре 90°C. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой, 20%-ным водным раствором гидроксида калия и водным 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель фильтровали и растворитель концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета (0,71 г, 81%).

Пример 159b

N-[4-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 159a восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 159c

N-{4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,280 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 159b (77 мг, 0,280 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (25 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,92-2,11 (м, 3H), 2,74 (с, 3H), 6,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,87-6,99 (м, 2H), 7,07 (д, J=9,19 Гц, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,69 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,93 (с, 1H), 10,92 (с, 1H), 14,50 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+, (ESI-) m/z 417 (M-H)-.

Пример 160

[2-(3,4-Диметил-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (70 мг, 0,338 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 4c, используя 3,4-диметилбензолтиол вместо 4-меркаптофенола в течение 20 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое растирали в смеси 4:1 эфир/ТГФ, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (135 мг, 88%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,99 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,82 (м, J=7,35 Гц, 2H), 1,93 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,99 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 6,20 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,94 (м, 3H), 7,32 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,96 (ушир.с, 1H), 14,29 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 414 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 412 (M-HCl)-.

Пример 161

(7-Этил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[2-(4-метокси-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-амин

Продукт по примеру 3f (79 мг, 0,41 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 50b (88 мг, 0,41 ммоль) в течение 23 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое растирали в 3:1 эфир/ТГФ, с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 90%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,35 Гц, 3H), 2,34 (с, 3H), 3,05 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 6,27 (д, J=6,98 Гц, 1H), 6,85 (м, J=8,82 Гц, J=2,20 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,83 (д, J=8,83 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,11 (д, J=8,83 Гц, 1H), 11,16 (ушир.с, 1H), 14,39 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 400 (M-HCl)-.

Пример 162

4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-метил-бензамид

Пример 162a

4-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 126c (225 мг, 0,72 ммоль) подвергали взаимодействию с метиламином (1,0 мл, 2,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. ТГФ удаляли при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (30:70), с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 50%).

Пример 162b

4-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 162a (200 мг, 0,65 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 55%).

Пример 162c

4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 2g (64 мг, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 162b (85,0 мг, 0,31 ммоль) в этаноле (5 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (25 мг, 31%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,85 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,53 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,33 (д, J=4,17 Гц, 1H), 7,71-7,78 (м, 4H), 7,61 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,29 (д, 1H), 6,97 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,73 (д, J=6,99 Гц, 1H), 2,93-3,00 (т, 2H), 2,71 (д, 3H), 1,76-1,87 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 561 (M+H)+.

Пример 163

Оксим 1-{4-[4-хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанона

Пример 163a

1-[4-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-фенил]-этанон

Продукт по примеру 164a (1,0 г, 3,4 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, 78%).

Пример 163b

Оксим 1-[4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-фенил]-этанона

К продукту по примеру 163a (150 мг, 0,57 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (41,8 мг, 0,60 ммоль) и диизопропилэтиламин (82 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Раствор экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 42%).

Пример 163c

Оксим 1-{4-[4-хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанон

Продукт по примеру 2g (45 мг, 0,217 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 163b (60,0 мг, 0,217 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (25 мг, 31%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,32, 2,44 Гц, 3H), 1,81-1,88 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,99 (т, 2H), 6,74 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9,28 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,28 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,79 Гц, 2H), 7,61 (дд, J=9,03, 2,69 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,77-7,79 (м, 1H), 8,57 (д, J=6,84 Гц, 1H), 8,93 (д, J=8,30 Гц, 1H); MS (ESI +) m/z 447 (M+H)+.

Пример 164

1-{4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанол

Пример 164a

1-[4-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенил]-этанон

1-Бром-4-хлор-2-нитробензол (5 г, 21,2 ммоль) добавляли к раствору 4-гидроксиаацетофенона (2,87 г, 21,1 ммоль) и K2CO3 (7,28 г, 0,052 моль) в ДМФ (50 мл). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 15 час. Реакционную смесь выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью (гексан/этилацетат 70:30), с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г, 77,8%).

Пример 164b

1-[4-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенил]-этанол

Продукт по примеру 164a (0,7 г, 2,4 ммоль) добавляли в этанол (30 мл) и порциями добавляли боргидрид натрия (115 г, 3,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 час и затем избыток боргидрида натрия разлагали путем добавления по каплям уксусной кислоты. Реакционную смесь выливали на смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,634 г, 90%).

Пример 164c

1-[4-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-фенил]-этанол

Продукт по примеру 164b (0,58 г, 1,9 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 70%).

Пример 164d

1-{4-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанол

Продукт по примеру 2g (125 мг, 0,60 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 164c (160 мг, 0,60 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (40 мг, 12%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,87-6,94 (м, 2H), 6,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 4,63 (кв, J=6,25 Гц, 1H), 2,97 (т, J=7,54 Гц, 2H), 1,75-1,88 (м, J=7,35, 7,35, 7,35, 7,35 Гц, 2H), 1,19 (д, J=6,25 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (ESI -) m/z 432 (M-H)-.

Пример 165

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты

Пример 165a

4-Хлор-1-(4-метокси-фенокси)-2-нитро-бензол

1-Бром-4-хлор-2-нитробензол (10 г, 42,2 ммоль) добавляли к раствору 4-метоксифенола (5,3 г, 42,2 ммоль) и K2CO3 (14,5 г, 105 ммоль) в ДМФ (50 мл). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (гексан/этилацетат 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 67%).

Пример 165b

4-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенол

К соединению по примеру 165a (0,98 г, 3,5 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли трибромид бора (0,95 г, 3,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 час. Для разложения избытка трибромида бора добавляли метанол. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (гексан/этилацетат 90:10), с получением указанного в заголовке соединения (0,57, 60%).

Пример 165c

4-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-фенол

Продукт по примеру 165b (1,0 г, 3,7 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 78%).

Пример 165d

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенол

Продукт по примеру 1d (80 мг, 4,5 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 165c (106 мг, 4,5 ммоль) в этаноле (15 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (40 мг, 18%).

Пример 165e

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фениловый эфир пропан-2-сульфоновой кислоты

Продукт по примеру 165d (43 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию с изопропилсульфонилхлоридом (14,5 мг, 0,102 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (33 мг, 0,255 ммоль) и каталитическим количеством DMAP в CH2Cl2 в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (16 мг, 31%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,38 (д, J=6,99 Гц, 6H), 2,73 (с, 3H), 3,54-3,65 (м, 1H), 6,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,19 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,19 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,70-7,75 (м, 2H), 8,51 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,81 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M +H)+.

Пример 166

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,562 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 162b (155,0 мг, 0,562 ммоль) в этаноле (5 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (40 мг, 13%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,82 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,33 (д, J=4,41 Гц, 1H), 7,71-7,78 (м, 4H), 7,61 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,82 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,72 (д, J=6,99 Гц, 1H), 2,71-2,77 (м, 6H); MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+.

Пример 167

[2-(4-Аминометил-фенокси)-5-хлор-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 167a

4-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-бензонитрил

1-Бром-4-хлор-2-нитробензол (10 г, 42,3 ммоль) добавляли к раствору 4-цианофенола (5,0 г, 42,3 ммоль) и K2CO3 (14,6 г, 0,10 моль) в ДМФ (50 мл). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 15 час. Реакционную смесь выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Органическую фазу фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью (гексан/этилацетат 4:1), получая продукт (9,0 г, 77,8%).

Пример 167b

4-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-бензонитрил

К продукту по примеру 116a (0,5 г, 1,8 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) добавляли BiCl3 (0,86 г, 27,3 ммоль) и NaBH4 (0,55 г, 14,6 ммоль), при охлаждении на бане лед/вода. Смесь перемешивали в течение 20 час. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления висмута. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 5% HCl в течение 15 час и затем подщелачивали с помощью гидроксида аммония (pH 10). Раствор экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (0,34 г, 77%).

Пример 167c

4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензонитрил

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,408 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 167b (100 мг, 0,408 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (125 мг, 44%).

Пример 167d

[2-(4-Аминометил-фенокси)-5-хлор-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 167c (88 мг, 0,175 ммоль) подвергали взаимодействию с литийалюминийгидридом (13,3 мг, 0,351 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 60°C в течение 15 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (15 мг, 14%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 11,04 (с, 1H), 8,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,54 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,72-7,80 (м, 2H), 7,59 (дд, J=9,01, 2,76 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,99-7,12 (м, 3H), 6,74 (д, J=6,99 Гц, 1H), 3,97 (кв, J=5,52 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H); MS (ESI+) m/z 391 (M+H)+.

Пример 168

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диметил-бензамид

Пример 168a

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-бензойная кислота

К раствору ДМФ (50 мл) добавляли 1-бром-2-нитро-4-хлор-бензол (10,0 г, 42,2 ммоль), 3-гидроксибензойную кислоту (5,8 г, 42,0 ммоль) и K2CO3 (17,5 г, 0,13 моль). Раствор нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в дистиллированную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали дистиллированной водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое масло. Полученное масло очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью CH2Cl2/MeOH (90:10), с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г, 60%).

Пример 168b

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-бензоилхлорид

Продукт по примеру 168a (2,0 г, 6,8 ммоль) обрабатывали оксалилхлоридом (9,0 г, 13,6 ммоль) и каталитическим количеством ДМФ при температуре 60°C в течение 5 час. Избыток оксалилхлорида удаляли в вакууме. Остаток промывали бензолом, получая желаемый продукт (2,2 г, 94%).

Пример 168c

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамид

К продукту по примеру 168b (2,0 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли диметиламин (0,6 г, 13,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ной HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 87%).

Пример 168d

3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 168c (1,5 г, 4,6 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, 68%).

Пример 168e

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 2g (177 мг, 0,86 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 168d (249 мг, 0,86 ммоль) в этаноле (5 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (100 мг, 20,2%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,86 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,84 Гц, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,60 (дд, J=8,79, 2,93 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,06 (д, J=7,81 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,06, 2,69 Гц, 1H), 6,71 (д, J=6,84 Гц, 1H), 2,96 (т, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,79-1,86 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,49 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.

Пример 169

Этиловый эфир 3-[4-хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензойной кислоты

Пример 169a

Этиловый эфир 3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-бензойной кислоты

В продукт по примеру 168a (2,0 г, 6,8 ммоль) в этаноле (50 мл) при охлаждении барботировали газообразный HCl в течение 10 час. Избыток этанола удаляли в вакууме. Твердый продукт обрабатывали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 91%).

Пример 169b

Этиловый эфир 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-бензойной кислоты

Продукт по примеру 169a (1,5 г, 4,7 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 73%).

Пример 169c

Этиловый эфир 3-[4-хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензойной кислоты

Продукт по примеру 2g (113 мг, 0,55 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 169b (160 мг, 0,55 ммоль) в этаноле (5 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (200 мг, 63%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,54 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=5,70, 3,13 Гц, 2H), 7,58-7,65 (м, J=5,70, 5,70, 2,57 Гц, 2H), 7,29-7,43 (м, 3H), 7,20 (дд, J=7,72, 2,21 Гц, 1H), 6,68 (д, J=6,99 Гц, 1H), 4,23 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 2,96 (т, J=7,54 Гц, 2H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,29 (т, 3H), 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.

Пример 170

1-{3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанол

Пример 170a

1-[3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенил]-этанон

1-Бром-4-хлор-2-нитробензол (10 г, 42,2 ммоль) добавляли к раствору 3-гидроксиацетофенона (5,5 г, 42,2 ммоль) и K2CO3 (11,7 г, 84,6 ммоль) в ДМФ (50 мл). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×) и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Сырой продукт очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью (гексан/этилацетат 70:30), с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г, 70%).

Пример 170b

1-[3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенил]-этанол

К продукту по примеру 170a (1,8 г, 6,2 ммоль) в этаноле (50 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (0,32 г, 8,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Избыток боргидрида натрия разлагали путем добавления уксусной кислоты. Реакционную смесь выливали на лед/воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат/метанол (75:15:5), получая желаемый продукт (0,98 г, 54%).

Пример 170c

1-[3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-фенил]-этанол

Продукт по примеру 170b (0,98 г, 3,3 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 70%).

Пример 170d

1-{3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанол

Продукт по примеру 2g (140 мг, 0,68 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 170c (178 мг, 0,68 ммоль) в этаноле (5 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (110 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,86 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,53 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,17-7,22 (д, 2H), 7,01 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,78 (дд, J=7,54, 2,02 Гц, 1H), 6,68 (д, J=6,99 Гц, 1H), 4,55-4,62 (кв, J=6,62 Гц, 1H), 2,96 (т, J=7,54 Гц, 2H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,62 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.

Пример 171

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензамид

Пример 171a

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-бензамид

Продукт по примеру 168b (1,8 г, 6,13 ммоль) добавляли в холодный NH4OH (15 мл) и перемешивали в течение 1 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, что давало указанное в заголовке соединение (1,66 г, 92%).

Пример 171b

3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-бензамид

Продукт по примеру 171a (0,56 г, 1,9 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 83%).

Пример 171c

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензамид

Продукт по примеру 2g (140 мг, 0,68 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 171b (178 мг, 0,68 ммоль) в этаноле (5 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (110 мг, 30%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,81 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,45 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,76-6,79 (м, 2H), 6,64 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,44 (с, 1H), 6,37 (т, J=7,93 Гц, 1H), 6,31 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=7,93, 2,44 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,32 Гц, 1H), 2,95 (т, J=7,32 Гц, 2H), 1,80 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,32 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H)+.

Пример 172

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-этил-бензамид

Пример 172a

К продукту по примеру 168b (1,6 г, 5,1 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли этиламин (0,4 г, 8,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ным HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 85%).

Пример 172b

3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-N-этил-бензамид

Продукт по примеру 172a (0,90 г, 2,8 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 81%).

Пример 172c

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-этил-бензамид

Продукт по примеру 2g (128 мг, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 172b (180 мг, 0,62 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (70 мг, 20%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,53 (д, J=7,26 Гц, 1H), 8,39 (т, J=5,45 Гц, 1H), 7,72-7,76 (м, 2H), 7,60 (дд, J=8,82, 2,59 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,78 Гц, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,78, 2,59 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,26 Гц, 1H), 3,19-3,25 (м, 2H), 2,96 (т, J=7,52 Гц, 2H), 1,79-1,84 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,00 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,52 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.

Пример 173

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-фенил-бензамид

Пример 173a

К продукту по примеру 168b (0,81 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли бензиламин (0,25 г, 2,6 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,67 г, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ным HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 85%).

Пример 173b

3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-N-фенил-бензамид

Продукт по примеру 173a (0,84 г, 2,3 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, получая желаемый продукт (0,60 г, 77%).

Пример 173c

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-фенил-бензамид

Продукт по примеру 2g (131 мг, 0,63 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 173b (214 мг, 0,63 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (125 мг, 31%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 10,11 (с, 1H), 8,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,67-7,75 (м, 4H), 7,58-7,67 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,08-7,18 (м, 2H), 6,70 (д, J=7,35 Гц, 1H), 2,92 (т, 2H), 1,73-1,82 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.

Пример 174

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-(3-гидрокси-фенил)-бензамид

Пример 174a

N-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-фенил]-3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-бензамид

К продукту по примеру 168b (1,3 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли 3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-фениламин (1,0 г, 4,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,67 г, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 85%).

Пример 174b

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-N-(3-гидрокси-фенил)-бензамид

К продукту по примеру 174a (1,5 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли тетрабутиламмоний фторид (0,94 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 86%).

Пример 174c

3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-N-(3-гидрокси-фенил)-бензамид

Продукт по примеру 174b (1,0 г, 2,6 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г, 84%).

Пример 174d

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-(3-гидрокси-фенил)-бензамид

Продукт по примеру 2g (144 мг, 0,70 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 174c (247 мг, 0,70 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (123 мг, 27%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 10,02 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,53 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,61 (дд, 1H), 7,43 (с, 2H), 7,33 (с, 2H), 7,17 (м, 1H), 7,12 (с, 2H), 6,71 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,52 (м, 1H), 2,93 (т, J=7,54 Гц, 2H), 1,72-1,86 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,35 Гц, 3H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.

Пример 175

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-пропил-бензамид

Пример 175a

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-N-пропил-бензамид

К соединению по примеру 168b (1,0 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли н-пропиламин (0,38 г, 6,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5%-ным HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г, 82%).

Пример 175b

3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-N-пропил-бензамид

Продукт по примеру 175a (0,88 г, 2,6 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 76%).

Пример 175c

3-[4-Хлор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-пропил-бензамид

Продукт по примеру 2g (110 мг, 0,53 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 175b (162 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (50 мг, 16%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,85 (т, J=7,54 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,42-1,54 (м, 2H), 1,75-1,88 (м, 2H), 2,96 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,15 (кв, 2H), 6,69 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,54, 2,39 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,72-7,77 (м, 2H), 8,39 (т, J=5,70 Гц, 1H), 8,52 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.

Пример 176

{3-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-метанол

Пример 176a

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-бензальдегид

К раствору ДМФ (50 мл) добавляли 1-бром-2-нитро-4-хлор-бензол (10,0 г, 42,2 ммоль), 3-гидроксибензальдегид (5,2 г, 42,2 ммоль) и K2CO3 (11,5 г, 84,6 ммоль). Раствор нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в дистиллированную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали дистиллированной водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Полученный твердый продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1), с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г, 41%).

Пример 176b

[3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-фенил]-метанол

К продукту по примеру 176a (2,0 г, 7,2 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли боргидрид натрия (0,32 г, 8,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 час. Избыток боргидрида натрия разлагали путем добавления уксусной кислоты. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 94%).

Пример 176c

[3-(2-Амино-4-хлор-фенокси)-фенил]-метанол

Продукт по примеру 176b (1,9 г, 6,8 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 83%).

Пример 176d

{3-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-метанол

Продукт по примеру 1d (110 мг, 0,62 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 176c (153 мг, 0,62 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (50 мг, 16%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,96-9,00 (м, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,70-7,74 (м, 2H), 7,57 (дд, J=9,01, 2,39 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 2H), 7,00 (д, J=7,72 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,68 (д, J=6,99 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 2,74 (с, 3H); MS (ESI+) m/z 392 (M+H)+.

Пример 177

1-{3-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-этанол

Продукт по примеру 1d (125 мг, 0,70 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 170c (184 мг, 0,70 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (59 мг, 16%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,15 (д, J=6,25 Гц, 3H), 2,62 (с, 3H), 4,60 (кв, J=6,37 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,73-6,79 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,01 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,09 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,68-7,72 (м, 2H), 8,53 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,18 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 406 (M+H)+.

Пример 178

3-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N-(3-гидрокси-фенил)-бензамид

Продукт по примеру 1d (125 мг, 0,70 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 174c (237 мг, 0,70 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (120 мг, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 10,00 (с, 1H), 8,81 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,55 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,72-7,75 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,62 (дд, J=9,01, 2,76 Гц, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,16 (дд, J=7,35, 2,57 Гц, 1H), 7,10 (д, J=5,52 Гц, 2H), 6,71 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,48-6,55 (м, 1H), 2,69 (с, 3H); MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.

Пример 179

[5-Хлор-2-(4-изопропил-фенокси)-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 179a

4-Хлор-1-(4-изопропил-фенокси)-2-нитро-бензол

1-Бром-4-хлор-2-нитробензол (12 г, 50,7 ммоль) добавляли к раствору 4-изопропилфенола (8,3 г, 60,8 ммоль) и K2CO3 (14,0 г, 101 ммоль) в ДМФ (70 мл). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные фазы промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью (гексан/этилацетат 90:10), с получением указанного в заголовке соединения (13,5 г, 92%).

Пример 179b

5-Хлор-2-(4-изопропил-фенокси)-фениламин

Продукт по примеру 179a (13,7 г, 46,8 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г, 84,4%).

Пример 179

[5-Хлор-2-(4-изопропил-фенокси)-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (120 мг, 0,67 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 179b (175 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (60 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 8,86 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,51 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (дд, J=7,87, 1H), 7,14 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,64, 2,76 Гц, 2H), 6,67 (д, J=6,98 Гц, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,99 Гц, 6H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.

Пример 180

{2-[3-(1-Азидо-этил)-фенокси]-5-хлор-фенил}-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 180a

2-[3-(1-Азидо-этил)-фенокси]-5-хлор-фениламин

К продукту по примеру 170c в толуол (25 мл) добавляли дифенилфосфорил азид (1,72 г, 6,23 ммоль), затем 1,8-диазабицикло[4,3,0]ундец-7-ен (0,95 г, 6,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 18 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Сырой продукт очищали на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат/метанол (85:17:3), с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 50%).

Пример 180b

{2-[3-(1-Азидо-этил)-фенокси]-5-хлор-фенил}-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (130 мг, 0,63 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 180a (181 мг, 0,63 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (11 мг, 11%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,91 (т, J=7,42 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,59 Гц, 3H), 1,74-1,81 (м, 2H), 2,91 (т, J=7,69 Гц, 2H), 4,61 (кв, J=6,59 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,14 Гц, 1H), 6,82 (с, 2H), 6,99 (д, J=7,14 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,79 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=8,79 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,75 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,79 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,04 Гц, 1H), 8,81 (д, J=8,79 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.

Пример 181

3-[4-Фтор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диметил-бензамид

Пример 181a

Этиловый эфир 3-(4-фтор-2-нитро-фенокси)-бензойной кислоты

2,5-Дифторнитробензол (5,0 г, 31,4 ммоль), этил 3-гидроксибензоат (5,2 г, 31,4 ммоль) и K2CO3 (8,7 г, 62,8 ммоль) добавляли в ДМФ (50 мл). Раствор нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение 16 час. Реакционную смесь охлаждали. Реакционную смесь выливали в дистиллированную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали дистиллированной водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (90:10), с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 73%).

Пример 181b

3-(4-Фтор-2-нитро-фенокси)-бензойная кислота

Продукт по примеру 181a (3,0 г, 9,8 ммоль) добавляли к раствору ТГФ/H2O (5:1). Одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (0,82 г, 19,5 ммоль). Раствор нагревали до 60°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли дистиллированную воду. Устанавливали pH 4,0 с помощью 10%-ной HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, 97%).

Пример 181c

3-(4-Фтор-2-нитро-фенокси)-бензоилхлорид

Продукт по примеру 181b (1,6 г, 5,6 ммоль) обрабатывали оксалилхлоридом (0,86 г, 6,7 ммоль) и каталитическим количеством ДМФ при комнатной температуре в течение 6 час. Избыток оксалилхлорида удаляли в вакууме. Остаток промывали бензолом с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, 94%).

Пример 181d

3-(4-Фтор-2-нитро-фенокси)-N, N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 181c (1,0 г, 3,4 ммоль) добавляли в ТГФ (25 мл) и добавляли диметиламин (0,31 г, г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 5%-ным HCl, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,90 г, 87%).

Пример 181e

3-(2-Амино-4-фтор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 181d (1,1 г, 3,4 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2, как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г, 88%).

Пример 181f

3-[4-Фтор-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 2g (110 мг, 0,53 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 181e (154 мг, 0,53 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (65 мг, 20%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,74-1,87 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,96 (т, 2H), 6,71 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,91 (дд, J=8,27, 1,65 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,72 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,91 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,82, 2,94 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,83 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.

Пример 182

{2-[4-(1-Амино-этил)-фенокси]-5-хлор-фенил}-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 182a

1-[4-(1-Азидо-этил)-фенокси]-4-хлор-2-нитро-бензол

К продукту по примеру 164b (0,30 г, 1,0 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (0,36 г, 6,26 ммоль), затем 1,8-диазабицикло[4,3,0]ундец-7-ен (0,19 г, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 18 час. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 5%-ным HCl, насыщ. NaCl (1×), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат/метанол (85:15:5) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 94%).

Пример 182b

Бензиловый эфир {1-[4-(4-хлор-2-нитрофенокси)-фенил]-этил}-карбаминовой кислоты

К продукту по примеру 182a (1,3 г, 4,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли триметилфосфин (4,7 г, 5,4 ммоль). Затем перемешивали смесь в течение 30 минут при комнатной температуре, реакционную смесь обрабатывали бензилхлорформиатом (0,85 г, 5,0 ммоль) и перемешивали 18 час. Реакционную смесь выливали в 0,1 M буфер фосфата калия, pH 7,0, и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Остаток обрабатывали холодным этиловым эфиром. Полученный белый выпавший осадок собирали с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 74%).

Пример 182c

Бензиловый эфир {1-[4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-фенил]-этил}-карбаминовой кислоты

Продукт по примеру 182b (1,0 г, 2,34 ммоль) подвергали взаимодействию с SnCl2, как описано в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 80%).

Пример 182d

{2-[4-(1-Амино-этил)-фенокси]-5-хлор-фенил}-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (120 мг, 0,67 ммоль) подвергали взаимодействию с соединением по примеру 182b (266 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 85°C в запаянной пробирке в течение 18 час. Этанол затем удаляли в вакууме. Сырое соединение затем обрабатывали избытком 48%-ной HBr в течение 10 час. Избыток HBr удаляли в вакууме и сырой остаток очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало указанное в заголовке соединение в виде трифторуксусной кислоты (15 мг, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,38 (д, J=6,62 Гц, 3H), 2,74 (с, 3H), 4,36 (кв, 1H), 6,72 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 2H), 8,24 (с, 2H), 8,53 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,88 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI-) m/z 403 (M-H)-.

Пример 183

N-{4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-трифторметил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 183a

N-[4-(2-Нитро-4-трифторметил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1-хлор-2-нитро-4-трифторметил-бензола (250 мг, 1,10 ммоль), N-(4-меркапто-фенил)-ацетамида (185 мг, 1,10 ммоль) и K2CO3 (268 мг, 1,94 ммоль), нагревали в ДМФ при температуре 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (350 мг, 88%).

Пример 183b

N-[4-(2-Амино-4-трифторметил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 183a (350 мг, 0,985 ммоль) и Pt(IV)O2 (4 мг, 0,2 ммоль) помещали в 50 миллилитровую круглодонную колбу и растворяли в 1 мл EtOH и 1 мл ТГФ. Реакционную смесь помещали в вакуум и подавали H2, используя баллон с водородом. Подачу из баллона осуществляли в течение ночи и на следующий день реакционную смесь продували и насыщали N2, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 80%).

Пример 183c

N-{4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-трифторметил-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,280 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 183b (91 мг, 0,280 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (18 мг, 16%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,07 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 6,43 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8,64, 1,65 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,52 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,19 (с, 1H), 11,12 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 467 (M-H-ТФУ)-.

Пример 184

[5-Метил-2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 184a

5-Метил-2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1-хлор-4-метил-2-нитро-бензола (3,00 г, 17,5 ммоль), 1H-[1,2,4]триазол-3-тиола (1,94 г, 19,2 ммоль) и K2CO3 (4,22 г, 30,6 ммоль), нагревали в ДМФ при температуре 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 26%).

Пример 184b

5-Метил-2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-фениламин

Продукт по примеру 184a восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 184c

[5-Метил-2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (60 мг, 0,290 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 184b (60 мг, 0,290 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (17 мг, 16%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,78-1,91 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,99 (т, 2H), 6,33 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,29-7,39 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 11,07 (с, 1H), 14,16-14,55 (м, 2H); MS (ESI+) m/z 377 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 375 (M-H-ТФУ)-.

Пример 185

[2-(2-Амино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 185a

2-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1-хлор-4-метил-2-нитро-бензола (3,00 г, 17,5 ммоль), 2-амино-бензолтиола (2,41 г, 19,23 ммоль) и K2CO3 (4,22 г, 30,6 ммоль), нагревали в ДМФ при температуре 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (0,990 г, 21%).

Пример 185b

N-[2-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 185a (0,990 3,80 ммоль) растворяли в CH2Cl, к которому добавляли ацетилхлорид (0,328 г, 4,183 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием (910 мг, 79%).

Пример 185c

N-[2-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 185b восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 185d

N-{2-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (150 мг, 0,726 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 185c (198 мг, 0,726 ммоль) в течение 42 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (150 мг, 46%).

Пример 185e

[2-(2-Амино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 185d растворяли в 50%-ной смеси HCl:H2O и нагревали до температуры 100°C в течение 1 час. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали с помощью 2 н. NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (87 мг, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,79-1,92 (м, J=7,43, 7,43, 7,43, 7,43, 7,43 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 3,00 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,49 (т, J=7,54 Гц, 1H), 6,68 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,05-7,13 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,24 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,42 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,06 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 399 (M-H-ТФУ)-.

Пример 186

N-{3-[3-Метил-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 186a

3-Амино-бензолтиол медь

3-Амино-бензолтиол (2,00 г, 15,98 ммоль) обрабатывали в условиях, описанных в примере 187a, с получением указанного в заголовке соединения (3,67 г, 100%).

Пример 186b

3-(3-Метил-5-нитро-фенилсульфанил)-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 187d, используя соединение по примеру 187c (400 мг, 1,85 ммоль) и соединение по примеру 186a (348 мг, 1,85 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (300 мг, 62%).

Пример 186c

N-[3-(3-Метил-5-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом по примеру 185b, используя соединение по примеру 186b (115 мг, 0,442 ммоль) и ацетилхлорид (52 мг, 0,663 ммоль), с получением (130 мг, 97%).

Пример 186d

N-[3-(3-Амино-5-метил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 183b, используя продукт по примеру 186c (130 мг, 0,430 ммоль) и PtO2 (2 мг, 0,009 ммоль) с получением (73 мг, 62%).

Пример 186f

N-{3-[3-Метил-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (70 мг, 0,338 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 186d (73 мг, 0,338 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (14 мг, 10%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,75-1,89 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,98 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,85 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,22 (с, 2H), 7,35 (т, J=7,91 Гц, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,76-7,82 (м, 2H), 8,45 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,98 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,07 (с, 1H), 10,97 (с, 1H); MS

(ESI+) m/z 443 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 441 (M-H-ТФУ)-.

Пример 187

N-{4-[3-Метил-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 187a

N-(4-Меркапто-фенил)-ацетамид медь

N-(4-Меркапто-фенил)-ацетамид (1,00 г, 5,98 ммоль) и Cu2O (385 мг, 27,0 ммоль) растворяли в EtOH и нагревали до температуры кипения в течение 24 часов. Во время этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием (1,374 г, 100%).

Пример 187b

2-Бром-4-метил-6-нитро-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали путем растворения 4-метил-2-нитро-фениламина (20,0 г, 131 ммоль) в 200 мл HOAc. Реакционную смесь затем нагревали до температуры 100°C, пока реакционная смесь не становилась гомогенной. В этот момент реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и Br2 (25,21 г, 157 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 минут. Образовывался твердый продукт оранжевого цвета, и после завершения добавления реакционную смесь разбавляли водой и указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием (29 г, 96%).

Пример 187c

1-Бром-3-метил-5-нитро-бензол

Указанное в заголовке соединение получали по примеру 187b (10,0 г, 43,2 ммоль), растворяя в 60 мл MeOH и 8 мл H2SO4 (конц.). Данную смесь нагревали до температуры 85°C, затем порциями добавляли NaNO2 (7,466 г, 108,2 ммоль) с такой скоростью, чтобы над реакционной смесью не образовывались пузырьки. После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 85°C в течение еще 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,00 г, 85%).

Пример 187d

N-[4-(3-Метил-5-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали из соединения по примеру 187c (400 мг, 1,85 ммоль), соединения по примеру 187a (425 мг, 1,852 ммоль), 10 мл хинолина и 2 мл пиридина, которые нагревали до температуры 170°C в течение 22 часов. Во время этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 30%-ным HCl и экстрагировали эфиром и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетат в гексан (280 мг, 50%).

Пример 187e

N-[4-(3-Амино-5-метил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, осуществляя способ по примеру 183b, используя продукт по примеру 187d (280 мг, 0,926 ммоль) и PtO2 (2 мг, 0,009 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (240 мг, 95%).

Пример 187f

N-{4-[3-Метил-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (70 мг, 0,338 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 187e (198 мг, 0,726 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (5 мг, 4%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,76-1,89 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,97 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,80 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,10 (д, J=15,44 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,46 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,14 (с, 1H), 10,90 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 441 (M-H-ТФУ)-.

Пример 188

[3-(4-Амино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 187 (60 мг, 0,136 ммоль) обрабатывали в условиях способа по примеру 185 с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 18%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,76-1,89 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,97 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,74-6,83 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,45 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,90 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H-ТФУ)+.

Пример 189

(3-Бензилокси-фенил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 189a

1-Бензилокси-3-нитро-бензол

3-Нитро-фенол (1,00 г, 7,189 ммоль) обрабатывали бензилбромидом (1,352 г, 7,91 ммоль) и K2CO3 (1,242 г, 8,986 ммоль) в ДМФ. Реакционную смесь нагревали до температуры 100°C в течение 1 часа, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 97%).

Пример 189b

3-Бензилокси-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в примере 183b, используя продукт по примеру 189a (1,600 г, 6,98 ммоль) и PtO2 (15 мг, 0,070 ммоль), получая (1,00 г, 72%).

Пример 189c

(3-Бензилокси-фенил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (30 мг, 0,145 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 189b (29 мг, 0,145 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (27 мг, 50%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,77-1,90 (м, J=7,35 Гц, 2H), 2,99 (т, J=7,35 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,80 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,46, 1,10 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, J=3,68 Гц, 2H), 7,37-7,51 (м, 5H), 7,82 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,46 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 368 (M-H-ТФУ)-.

Пример 190

[3-(4-Бром-бензилокси)-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 190a

1-(4-Бром-бензилокси)-3-нитро-бензол

3-Нитро-фенол (1,00 г, 7,189 ммоль) обрабатывали 4-бром-бензилбромидом (1,976 г, 7,90 ммоль) в соответствии со способом по примеру 189a, получая указанное в заголовке соединение (2,1 г, 97%).

Пример 190b

3-(4-Бром-бензилокси)-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали путем восстановления продукта по примеру 190a с SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 1f.

Пример 190c

[3-(4-Бром-бензилокси)-фенил]-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (50 мг, 0,316 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 190b (88 мг, 0,316 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (80 мг, 60%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,75 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,81 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,43 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,51 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 419 (M-H-ТФУ)-.

Пример 191

N-{4-[3-Фтор-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-ацетамид

Пример 191a

N-[4-(3-Фтор-5-нитро-фенокси)-фенил]-ацетамид

К раствору N-(4-гидроксифенил)ацетамида (1,00 г, 6,5 ммоль) в ДМСО (12 мл) добавляли по каплям 1 M раствор трет-BuOK/ТГФ (7,13 мл, 7,13 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в токе N2. При комнатной температуре добавляли 1,3-дифтор-5-нитробензол (0,89 мл, 7,8 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и при температуре 50°C в течение 2 часов в токе N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта бледно-коричневого цвета, который очищали, промывая изо-Pr2O, получая желаемый продукт в виде кристаллов светло-коричневого цвета (1,73 г, 92%).

Пример 191b

N-[4-(3-Амино-5-фтор-фенокси)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 191a восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237E, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 191c

N-{4-[3-Фтор-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 3f (150 мг, 0,84 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 191b (190 мг, 0,84 ммоль) в течение 6 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50:1 CH2Cl2/MeOH, получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 68%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,40 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 6,62 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,8 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+, (ESI-) m/z 367 (M-H)-.

Пример 192

4-[3-Фтор-5-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диметил-бензамид

Пример 192a

Метиловый эфир 4-(3-Фтор-5-нитро-фенокси)-бензойной кислоты

К раствору метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты (3,00 г, 19,5 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли трет-BuOK (2,56 г, 21,5 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в токе N2. При комнатной температуре добавляли по каплям 1,3-дифтор-5-нитробензол (2,34 мл, 20,5 ммоль). Смесь нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов в токе N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла темно-коричневого цвета, которое кристаллизовали в изо-Pr2O. Кристаллы собирали фильтрованием, получая желаемый продукт в виде кристаллов бледно-желтого цвета (1,92 г, 40%). Фильтрат давал еще некоторое количество продукта (1,46 г, 30%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета при осуществлении хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 4:1 EtOAc/гексан.

Пример 192b

4-(3-Фтор-5-нитро-фенокси)-бензойная кислота

Продукт по примеру 192a (3,30 г, 11,3 ммоль) и 2 н. NaOH (11,3 мл, 22,7 ммоль) в MeOH (33 мл) кипятили в течение 30 минут и затем упаривали. Остаток растворяли в H2O и подкисляли до pH 2 10%-ной HCl при перемешивании. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали H2O и сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-желтого цвета (3,03 г, 96%).

Пример 192c

4-(3-Фтор-5-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 192b (1,00 г, 3,6 ммоль) и SOCl2 (3,97 мл, 54,1 ммоль) кипятили в течение 1 часа. Избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении, получая соответствующий хлорангидрид кислоты в виде бледно-коричневого масла. К раствору смеси 2 н. Me2NH/ТГФ (18,0 мл, 36,1 ммоль) добавляли по каплям раствор полученного хлорангидрида кислоты в ТГФ (10 мл) при температуре 5°C в течение 15 минут. Смесь перемешивали при температуре 5°C в течение 1 часа и затем упаривали. Остаток обрабатывали H2O и полученный твердый продукт собирали фильтрованием. Твердый продукт промывали H2O и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтых кристаллов (1,09 г, 99%).

Пример 192d

Метиловый эфир 4-(3-амино-5-фтор-фенокси)-бензойной кислоты

Продукт по примеру 192c восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 192e

4-[3-Фтор-5-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-N,N-диметил-бензамид

Продукт по примеру 1d (80 мг, 0,45 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 192d (130 мг, 0,45 ммоль) в течение 20 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем растирания с EtOAc, получая продукт (150 мг, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 2,98 (ушир.с, 6H), 6,97-7,08 (м, 2H), 7,12 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,59 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,5 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+, (ESI-) m/z 415 (M-H)-.

Пример 193

4-[3-Хлор-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенол

Пример 193a

1-Хлор-3,5-динитро-бензол

К смеси трет-BuONO (5,41 мл, 41,0 ммоль) и CuCl2 (4,41 г, 32,8 ммоль) в CH3CN (100 мл) медленно добавляли 3,5-динитроанилин (5,00 г, 27,3 ммоль) при температуре 58-60°C. После добавления смесь нагревали при температуре 65°C в течение 30 минут и затем упаривали. Остаток разбавляли EtOAc 200 мл, промывали 20%-ной HCl, 10%-ным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 10:1 EtOAc/гексан, получая указанный в заголовке продукт в виде кристаллов бледно-желтого цвета (4,60 г, 83%).

Пример 193b

4-(3-Хлор-5-нитро-фенокси)-фенол

Продукт по примеру 193a (1,00 г, 5,0 ммоль), гидрохинон (0,50 г, 4,5 ммоль) и K2CO3 (0,78 г, 5,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревали при температуре 110°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Остаток обрабатывали изо-Pr2O и нерастворимые продукты отфильтровывали. Фильтрат упаривали и очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5:2 EtOAc/гексан, получая указанный в заголовке продукт в виде масла бледно-желтого цвета (0,51 г, 43%).

Пример 193c

4-(3-Амино-5-хлор-фенокси)-фенол

Продукт по примеру 192c восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 193d

4-[3-Хлор-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенол

Продукт по примеру 2g (100 мг, 0,48 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 134c (140 мг, 0,48 ммоль) в течение 17 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем растирания с EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 71%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,86 (секстет, J=7,4 Гц, 2H), 3,00 (т, J=7,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,57 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,8 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 406, 408 (M+H)+, (ESI-) m/z 404, 406 (M-H)-.

Пример 194

N-{4-[3-Хлор-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-ацетамид

Пример 194a

N-[4-(3-Хлор-5-нитро-фенокси)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 193a (1,06 г, 5,2 ммоль), N-(4-гидроксифенил)ацетамид (0,70 г, 4,5 ммоль) и K2CO3 (0,79 г, 5,7 ммоль) в ДМФ (14 мл) нагревали при температуре 110°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-коричневого цвета, которые очищали, промывая изо-Pr2O, получая желаемый продукт в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (1,28 г, 92%).

Пример 194b

N-[4-(3-Амино-5-хлор-фенокси)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 192c восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 194c

N-{4-[3-Хлор-5-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 2g (100 мг, 0,48 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 194bc (130 мг, 0,48 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем растирания в EtOAc, получая продукт (110 мг, 51%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,00 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,87 (секстет, J=7,0 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 3,01 (т, J=7,0 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,7 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 447, 449 (M+H)+, (ESI-) m/z445, 447 (M-H)-.

Пример 195

4-[3-Хлор-5-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-N-метил-бензамид

Пример 195a

Метиловый эфир 4-(3-хлор-5-нитро-феноксиметил)-бензойной кислоты

Продукт по примеру 13a (2,50 г, 12,3 ммоль), метиловый эфир 4-гидроксиметилбензойной кислоты (2,30 г, 13,6 ммоль) и K2CO3 (2,14 г, 15,4 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревали при температуре 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H2O. Выпавший осадок собирали фильтрованием и промывали H2O и изо-Pr2O с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (2,54 г).

Пример 195b

4-(3-Хлор-5-нитро-феноксиметил)-бензойной кислоты

Продукт по примеру 195a (2,50 г, 13,5 ммоль) и 2 н. NaOH (7,77 мл, 15,5 ммоль) в MeOH (25 мл) кипятили в течение 1 часа и затем упаривали. Остаток растворяли в H2O и подкисляли до pH 2 с помощью 10% HCl при перемешивании. Выпавший осадок собирали фильтрованием, промывали H2O и сушили в вакууме в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (2,30 г, 62%).

Пример 195c

4-(3-Хлор-5-нитро-феноксиметил)-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 195b (0,70 г, 2,3 ммоль) и SOCl2 (2,50 мл, 34,1 ммоль) кипятили в течение 1 часа. Избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении, получая соответствующий хлорангидрид кислоты в виде твердого продукта бледного цвета. К раствору 2 н. MeNH2/ТГФ (11,4 мл, 22,8 ммоль) добавляли по каплям раствор хлорангидрида кислоты, полученного выше, в ТГФ (7 мл) при температуре 5°C. Смесь перемешивали при температуре 5°C в течение 1 часа и затем упаривали. Остаток обрабатывали H2O, подкисляли до pH 2 с помощью 10% HCl и затем полученный твердый продукт собирали фильтрованием. Твердый продукт промывали H2O и изо-Pr2O и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (0,69 г, 95%).

Пример 195d

4-(3-Амино-5-хлор-феноксиметил)-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 195c восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 195e

4-[3-Хлор-5-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-N-метил-бензамид

Продукт по примеру 1d (100 мг, 0,56 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 195d (160 мг, 0,56 ммоль) в течение 15 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем растирания с EtOAc, получая продукт (240 мг, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,75 (с, 3H), 2,79 (д, J=4,4 Гц, 3H), 5,26 (с, 2H), 6,90 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,14 (ушир.т, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (ушир.т, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (ушир.т, J=1,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,47 (ушир.с, 1H), 8,50 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,08 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 433, 435 (M+H)+, (ESI-) m/z 431, 433 (M-H)-.

Пример 196

[3-(4-Бром-бензилокси)-5-хлор-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 196a

1-(4-Бром-бензилокси)-3-хлор-5-нитро-бензол

Продукт по примеру 193a (0,75 г, 3,7 ммоль), 4-бромбензиловый спирт (0,77 г, 4,1 ммоль) и K2CO3 (0,64 г, 4,6 ммоль) в ДМФ (15 мл) нагревали при температуре 110°C в течение 23 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O, подкисляли до pH 2 с помощью 10% HCl и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Остаток обрабатывали 50 мл смеси н-гексана и EtOAc (3:1) и силикагелем. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь фильтровали через целит. Фильтрат упаривали и полученный твердый продукт промывали изо-Pr2O с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-желтого цвета (0,70 г).

Пример 196b

3-(4-Бром-бензилокси)-5-хлор-фениламин

Продукт по примеру 196a восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 196c

[3-(4-Бром-бензилокси)-5-хлор-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (100 мг, 0,39 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 196b (120 мг, 0,39 ммоль) в течение 22 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем растирания с EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (1990 мг, 100%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,83 (секстет, J=7,4 Гц, 2H), 2,97 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,91 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,05-7,17 (м, 3H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,51 (д, J=6,7 Гц, 1H), 9,05 (д, J=8,5 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 482, 484, 486 (M+H)+, (ESI-) m/z 480, 482, 484 (M-H)-.

Пример 197

N-{4-[3-Хлор-5-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-фенил}-ацетамид

Пример 197a

4-Ацетиламино-бензиловый эфир уксусной кислоты

К раствору 4-гидроксиметиланилина (2,00 г, 15,9 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли Ac2O (3,76 мл, 39,8 ммоль) по каплям в течение 5 минут при комнатной температуре и смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа и затем упаривали. Остаток разбавляли H2O (20 мл) и подкисляли до pH 3 с помощью конц. HCl при температуре 5°C при перемешивании. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством холодной H2O и сушили при комнатной температуре в вакууме в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов бледно-коричневого цвета (2,90 г, 88%).

Пример 197b

N-(4-Гидроксиметил-фенил)-ацетамид

Продукт по примеру 197a (4,00 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям к водному раствору LiOH (0,91 г, 21,2 ммоль) при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 27 часов и затем упаривали. Водный остаток разбавляли H2O, устанавливали pH 4 с помощью 10% HCl и затем экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое очищали, промывая холодным EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (2,92 г, 92%).

Пример 197c

N-[4-(3-Хлор-5-нитро-феноксиметил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 193a (1,00 г, 4,9 ммоль) и продукт по примеру 197b (0,90 г, 5,4 ммоль) и K2CO3 (0,86 г, 6,2 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при температуре 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O. Полученный твердый продукт собирали фильтрованием, промывали H2O и сушили в вакууме, получая кристаллы коричневого цвета, которые очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5:2 EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов темно-оранжевого цвета (0,47 г, 30%).

Пример 197d

N-[4-(3-Амино-5-хлор-феноксиметил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 196c восстанавливали с помощью Fe и NH4Cl в соответствии со способом, описанным в примере 237e, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 197e

N-{4-[3-Хлор-5-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (70 мг, 0,39 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 197d (110 мг, 0,39 ммоль) в течение 23 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали путем растирания с EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 82%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,90 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,12 (ушир.с, 1H), 7,17 (ушир.с, 2H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=7,0 Гц, 1H), 9,12 (д, J=8,9 Гц, 1H), 10,06 (с, 1H), 11,17 (ушир.с, 1H); MS (ESI+) m/z 433, 435 (M+H)+, (ESI-) m/z 431, 433 (M-H)-.

Пример 198

(5-Метил-2-фенокси-фенил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (82 мг, 0,40 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 42b (88 мг, 0,40 ммоль) в течение 24 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое растирали в смеси 3:1 эфир/ТГФ, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли (159 мг, 93%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,73 Гц, 3H), 1,82 (кв, J=7,72 Гц, 2H), 2,97 (дд, J=7,73 Гц, 2H), 6,68 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,12 (дд, J=8,82 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=8,09 Гц, 2H), 7,66 (дд, J=8,82 Гц, J=2,58 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,98 Гц, 1H), 9,07 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,26 (ушир.с, 1H), 14,45 (ушир. с, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M-Cl)+; (ESI-) m/z 388( M-HCl)-.

Пример 199

2,2-Диметил-N-{3-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-пропионамид

Пример 199a

3-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фениламин

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 3-амино-бензолтиола (5,034 г, 40,21 ммоль), 1-хлор-4-метил-2-нитро-бензола (4,600 г, 26,81 ммоль) и K2CO3 (6,484 г, 46,92 ммоль), растворенных в ДМФ, и нагревали до температуры 100°C в течение 16 часов. Во время этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 32%).

Пример 199b

N-[3-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 3-(4-метил-2-нитро-фенилсульфанил)-фениламин (8,20 г, 31,50 ммоль) и ацетилхлорид (2,72 г, 34,65 ммоль), растворенные в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием (8,78 г, 92%).

Пример 199c

N-[3-(2-Амино-4-метил-фенилсульфанил)-фенил]-ацетамид

Продукт по примеру 199b восстанавливали с помощью SnCl2 в соответствии со способом, описанным в примере 14, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 199d

N-{3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из продукта по примеру 2g (750 мг, 3,63 ммоль) и продукта по примеру 199c (988 мг, 3,63 ммоль), объединяя в 10 мл EtOH и нагревая до температуры 80°C в течение 40 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 74%).

Пример 199e

[2-(3-Амино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Указанное в заголовке соединение получали путем обработки продукта по примеру 199d (1,20 г, 2,71 ммоль) 10 мл 50%-ного раствора HCl в воде. Указанную реакционную смесь нагревали до температуры 100°C в течение 1 час. Во время этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали с помощью 2 н. NaOH. Реакционную смесь далее экстрагировали CH2Cl2, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (720 мг, 66%).

Пример 199f

2,2-Диметил-N-{3-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя 2,2-диметил-пропионовую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в качестве кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,48 Гц, 3H), 1,16 (с, 9H), 1,79-1,86 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,94-3,00 (м, 2H), 6,31 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 3H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,57-7,61 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,86 (д, J=8,85 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 485 (M+ТФУ+H)+; (ESI-) m/z 483 (M+ТФУ-H).

Пример 200

{3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-амид 2,5-дметил-фуран-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 2,5-диметил-фуран-3-карбоновую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль), в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,93 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,70-1,77 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,82-2,86 (м, 2H), 6,27 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,38 (дт, J=7,63, 2,14 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,61 (т, J=2,14 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,26 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,85 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 523 (M+ТФУ+H)+; (ESI-) m/z 521 (M+ТФУ-H)-.

Пример 201

{3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-амид тиофен-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты тиофен-2-карбоновую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,90 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,67-1,75 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,76-2,82 (м, 2H), 6,27 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,57-7,60 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,03, 1,07 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=3,81, 1,07 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,81 (д, J=8,54 Гц, 1H), MS (ESI+) m/z 511 (M+ТФУ+H)+.

Пример 202

6-Гидрокси-N-{3-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-никотинамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 6-гидрокси-никотиновую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,92 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,69-1,77 (м, 2H), 2,37-2,42 (м, 3H), 2,82-2,88 (м, 2H), 6,24 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,46 (д, J=9,46 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,39 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,55-7,60 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=9,76, 2,75 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,24 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+ТФУ+H)+; (ESI-) m/z 520 (M+ТФУ-H).

Пример 203

2-Гидрокси-6-метил-N-{3-[4-метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-никотинамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 2-гидрокси-6-метил-никотиновую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,89 (т, J=7,48 Гц, 3H), 1,64-1,71 (м, J=7,48, 7,48, 7,48, 7,48 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,76-2,81 (м, 3H), 6,22 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,57-7,59 (м, 1H), 7,62 (д, J=8,54 Гц, 2H), 8,21 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,85 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 536 (M+ТФУ+H)+.

Пример 204

{3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-амид пиразин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты пиразин-2-карбоновую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,87 (т, J=7,48 Гц, 3H), 1,63-1,70 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,74-2,78 (м, 2H), 6,28 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,22 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,76 (т, J=1,83 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,78-8,84 (м, 2H), 8,94 (д, J=2,44 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 507 (M+ТФУ+H)+.

Пример 205

({3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенилкарбамоил}-метил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты [(фуран-2-карбонил)-амино]-уксусную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,78-1,86 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,94-3,01 (м, 2H), 6,34 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,62-6,68 (м, 1H), 6,87 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,02-7,12 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 2H), 7,37 (д, J=5,49 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,81-7,87 (м, 2H), 8,33 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,86 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 552 (M+ТФУ+H)+.

Пример 206

N-{3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-4-тиофен-2-ил-бутирамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты 4-тиофен-2-ил-бутановую кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,79-1,84 (м, 2H), 1,85-1,89 (м, 2H), 2,28 (т, J=7,48 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,92-2,98 (м, 2H), 6,29 (д, J=7,02 Гц, 1H), 6,82-6,88 (м, 2H), 6,96 (дд, J=4,88, 3,36 Гц, 1H), 7,05 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,24, 1,22 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5,03, 1,07 Гц, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,54 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,32 Гц, 1H), 8,84 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 553 (M+ТФУ+H)+.

Пример 207

N-{3-[4-Метил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-2-(3-фенокси-фенил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали, используя в качестве кислоты (3-фенокси-фенил)-уксусную кислоту (26 мг, 0,16 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 74, получая указанное в заголовке соединение (3 мг, 5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-D2O) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,77-1,85 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,92-2,99 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 6,32 (д, J=7,32 Гц, 1H), 6,84-6,90 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,00 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,07 (ддд, J=7,78, 4,12, 3,97 Гц, 2H), 7,16 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,33-7,42 (м, 5H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,02 Гц, 1H), 8,85 (д, J=8,54 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 611 (M+ТФУ+H)+.

Пример 208

N-Аллил-3-[4-хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензамид

Пример 208a

Метиловый эфир 3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-бензойной кислоты

1-Бром-4-хлор-2-нитро-бензол (7,00 г, 29,60 ммоль) растворяли в ДМФ, к которому добавляли K2CO3 (5,11 г, 37,01 ммоль) и метиловый эфир 3-гидрокси-бензойной кислоты (4,95 г, 32,57 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры 100°C в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,2 г, 79%).

Пример 208b

Метиловый эфир 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-бензойной кислоты

Продукт по примеру 208a (7,20 г, 23,40 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 (13,310 г, 70,20 ммоль) в соответствии со способом, описанным в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, 95%).

Пример 208c

Метиловый эфир 3-[4-хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензойной кислоты

Продукт по примеру 1d (175 мг, 0,979 ммоль) и продукт по примеру 208b (272 мг, 0,979 ммоль) растворяли в 2 мл абсолютного EtOH и нагревали до температуры 80°C в течение 16 часов. После этого реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневой пены, которую использовали далее без очистки (410 мг, 93%).

Пример 208d

3-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензойная кислота

Продукт по примеру 208c (447 мг, 1,065 ммоль) растворяли в 5 мл раствора 1:1 (ТГФ:вода). Добавляли LiOH (51 мг, 2,129 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры 60°C в течение 2 час. Реакционной смеси затем давали охладиться до комнатной температуры и нейтрализовывали с помощью HOAc. Продукт экстрагировали этилацетатом. Сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 42%).

Пример 208e

N-Аллил-3-[4-хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенокси]-бензамид

Продукт по примеру 208d (60 мг, 0,147 ммоль) растворяли в ТГФ, к которому добавляли N-метил морфолин (49 мг, 0,162 ммоль) и изопропенил хлорформиат (36 мг, 0,295 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли аллиламин (42 мг, 0,739 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. ТГФ затем удаляли в токе N2 и затем сырое масло очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (8,0 мг, 9,5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,92 (с, 3H), 2,74 (с, 2H), 3,86 (д, J=5,15 Гц, 2H), 5,04-5,16 (м, 2H), 5,73-5,98 (м, 1H), 6,73 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,72, 2,21 Гц, 1H), 7,27-7,43 (м, 3H), 7,51-7,65 (м, 2H), 7,69-7,82 (м, 2H), 8,54 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,46 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+ТФУ+H)+; (ESI-) m/z 443 (M+ТФУ-H)-.

Пример 211

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-(7-фенил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 211a

2-(2,5-Диметил-пиррол-1-ил)-6-фенил-пиридин

2-Хлор-6-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-пиридин (0,097 г, 0,47 ммоль), полученный, как описано в примере 8a, подвергали взаимодействию в течение 24 час с трибутил-фенил-станнаном (0,185 мл, 0,564 ммоль) в атмосфере азота в толуоле при температуре 75°C в присутствии 2 мол.% тетракис(трифенилфосфин) палладия(0). Легколетучие продукты затем удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,103 г, 88%).

Пример 211b

6-Фенил-пиридин-2-иламин

Замещенный пиридин, описанный в примере 211a (0,289 г, 1,7 ммоль), подвергали взаимодействию, как описано в примере 2c, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.

Пример 211c

5-Хлор-2-фенил-[1,8]нафтиридин

Продукт по примеру 211b подвергали взаимодействию в соответствии со способами по примерам 2d, 2e, 2f и 2g, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 211d

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-(7-фенил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 211f (0,108 г, 0,45 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 42b (0,100 г, 0,46 ммоль) в течение 28 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,144 г, 57%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,75 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,72 Гц, 2H), 7,11 (т, J=7,35 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,91 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,64 (м, 3H), 7,75 (д, J=2,57 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=6,62, 2,94 Гц, 2H), 8,51 (д, J=9,19 Гц, 1H), 8,61 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,10 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 423,9 (M+H)+; (ESI-)- m/z 422,0 (M-H)-.

Пример 212

Метиловый эфир 2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-4-карбоновой кислоты

Пример 212a

Метиловый эфир 4-бром-3-нитро-бензойной кислоты

Коммерчески доступную 4-бром-3-нитро-бензойную кислоту (1,17 г, 4,76 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), содержащем пять капель концентрированной серной кислоты. Смесь нагревали на воздухе при температуре 90°C в течение шести часов и добавляли еще MeOH (7 мл), затем концентрированную серую кислоту (0,6 мл). Нагревание продолжали еще 24 часа. Экстрагирование (этилацетат-вода), затем сушка над MgSO4, фильтрование и концентрирование в вакууме давало указанное в заголовке соединение с количественным выходом.

Пример 212b

Метиловый эфир 2-нитро-бифенил-4-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 212a (0,100 г, 0,384 ммоль) объединяли с йодбензолом (0,375 мл, 3,35 ммоль) и порошком меди (0,188 г, 2,96 ммоль) и смесь нагревали в запаянной пробирке до 218°C в течение 90 минут. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Сырой продукт, полученный путем концентрирования в вакууме, очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле (этилацетат-гексан), с получением указанного в заголовке соединения (0,0847 г, 86%).

Пример 212c

Метиловый эфир 2-амино-бифенил-4-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 212b (0,0795 г, 0,309 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и в этот раствор добавляли оксид Pt(IV) (5,2 мг). Реакционную смесь дегазировали в вакууме, затем выдерживали в водороде при давлении в одну атмосферу в течение 3 час при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.

Пример 212d

Метиловый эфир 2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-4-карбоновой кислоты

Продукт по примеру 1d (0,0552 г, 0,309 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 212c (0,070 г, 0,309 ммоль) в течение 92 час в соответствии со способом по примеру 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с AA. Полученный твердый продукт растирали в 4 н. HCl в диоксане для образования гидрохлоридной соли, которую собирали путем вакуумного фильтрования (0,0747 г, 55%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,72 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 6,27 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,30 (м, J=6,99 Гц, 3H), 7,52 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,47 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,91, 1,65 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,15 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,54 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 369,9 (M+H)+.

Пример 213

(4-Метил-бифенил-2-ил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 213a

4-Метил-2-нитро-бифенил

К раствору коммерчески доступного 1-бром-4-метил-2-нитро-бензола (0,107 г, 0,49 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) добавляли CsCO3 (0,305 г, 0,94 ммоль), затем фенилбороновую кислоту (0,062 г, 0,49 ммоль) и 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3.3.]ундекан в виде 0,1 M раствора в толуоле (0,200 мл, 4 мол.%). Азот барботировали в полученную суспензию в течение трех минут, затем добавляли ацетат палладия (0,0043 г, 4 мол.%), реакционный сосуд герметично закрывали и помещали на масляную баню с температурой 80°C и нагревали в течение 22 часов. Последующая фильтрация через целит и удаление легколетучих продуктов в вакууме давали сырой продукт (0,105 г, 100%), который был достаточно чистым для использования в том виде, как он выделен.

Пример 213b

4-Метил-бифенил-2-иламин

Продукт по примеру 213a подвергали взаимодействию, как описано в примере 212c, получая указанный в заголовке амин (0,088 г, 100%).

Пример 213c

(4-Метил-бифенил-2-ил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g (0,106 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 213b (0,088 г, 0,49 ммоль) в течение 65 час в соответствии со способом по примеру 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,122 г, 52%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,81 (д, J=7,72 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,89-3,02 (м, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14-7,58 (м, 8 H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,32 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,91-11,08 (м, 1H); MS (ESI+) m/z354,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 351,9 (M-H)-.

Пример 214

(4-Метил-бифенил-2-ил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 214a

4'-Метокси-4-метил-2-нитро-бифенил

1-Бром-4-метил-2-нитро-бензол (0,107 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 213a, используя 4-метоксифенилбороновую кислоту (0,074 г, 0,49 ммоль) вместо бороновой кислоты, получая указанный в заголовке бифенил с количественным выходом и достаточной степенью чистоты для использования в том виде, как он выделен, на следующей стадии.

Пример 214b

4'-Метокси-4-метил-бифенил-2-иламин

Продукт по примеру 214а подвергали взаимодействию, как описано в 212с, получая указанный в заголовке амин (0,107 г, 100%).

Пример 214с

(4'-Метокси-4-метил-бифенил-2-ил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (0,088 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 214b (107 мг, 0,49 ммоль) в течение 65 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,106 г, 45%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,41 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 6,29 (д, J=6,99 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,82 Гц, 2Н), 7,27-7,53 (м, 5Н), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=6,99 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 10,88-11,05 (м, 1Н); MS (ESI+) m/z 356,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 354,1 (M-H)-.

Пример 215

N-[4'-Метил-2'-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-4-ил]-ацетамид

Пример 215а

N-(4'-Метил-2'-нитро-бифенил-4-ил)-ацетамид

1-Бром-4-метил-2-нитро-бензол (0,102 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 213а, используя N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-ацетамид (0,130 г, 0,49 ммоль) вместо фенилбороновой кислоты и нагревая в течение 18 час при температуре 100°C. Реакционную смесь фильтровали через целит, легколетучие продукты удаляли в вакууме и сырой продукт очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан, получая указанный в заголовке бифенил (0,051 мг, 38%).

Пример 215b

N-(2'-Амино-4'-метил-бифенил-4-ил)-ацетамид

Продукт по примеру 215a (0,062 г, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 212c, получая указанный в заголовке амин с количественным выходом.

Пример 215

N-[4'-Метил-2'-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-4-ил]-ацетамид

Продукт по примеру 1d (0,041 г, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 215b (0,062 г, 0,23 ммоль) в течение 46 час при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,073 г, 60%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,98 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 6,28 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,27-7,56 (м, 7H), 7,74 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,95 (с, 1H), 11,06 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 383,1 (M+H)+, (ESI-) m/z 381,1 (M-H)-.

Пример 216

N-[4'-Метил-2'-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-3-ил]-ацетамид

Пример 216a

N-(4'-Метил-2'-нитро-бифенил-3-ил)-ацетамид

1-Бром-4-метил-2-нитро-бензол (0,107 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 215a, используя 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (0,086 г, 0,49 ммоль) вместо фенилбороновой кислоты, дициклогексиламин (4 мол.%) вместо 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3.3.]ундекана и используя диоксан вместо толуола, получая указанный в заголовке бифенил (0,0552 г, 42%).

Пример 216b

N-(2'-Амино-4'-метил-бифенил-3-ил)-ацетамид

Продукт по примеру 216a (0,070 г, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 212c, получая указанный в заголовке амин с количественным выходом.

Пример 216

N-[4'-Метил-2'-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-бифенил-3-ил]-ацетамид

Продукт по примеру 1g (0,046 г, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 216b (0,063g, 0,26 ммоль) в течение 47 часов при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,085 г, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,93 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 6,34 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,72 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,40-7,54 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,88 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,88 (с, 1H), 10,99 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 383,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 381,1 (M-H)-.

Пример 217

(3'-Метокси-4-метил-бифенил-2-ил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 217a

3'-Метокси-4-метил-2-нитро-бифенил

1-Бром-4-метил-2-нитро-бензол (0,107 г, 0,49 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 216a, используя 3-метоксифенилбороновую кислоту (0,074 г, 0,45 ммоль) вместо 3-ацетамидофенилбороновой кислоты, получая указанный в заголовке бифенил (0,083 г, 76%).

Пример 217b

3'-Метокси-4-метил-бифенил-2-иламин

Продукт по примеру 217b (0,083 г, 0,34 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 212c, получая указанный в заголовке амин с количественным выходом.

Пример 217c

(3'-Метокси-4-метил-бифенил-2-ил)-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 1d (0,065 г, 0,36 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 217b (0,072 г, 0,34 ммоль) в течение 96 час при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало соль трифторуксусной кислоты (0,102 г, 64%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,43 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 6,29 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,91, 2,02 Гц, 1H), 6,87-7,00 (м, 2H), 7,17 (т, J=7,91 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,32 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 11,99-12,22 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 356,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 354,0 (M-H)-.

Пример 218

(7-Пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(4-трифторметил-бифенил-2-ил)амин

Пример 218a

2-Нитро-4-трифторметил-бифенил

Коммерчески доступный 1-бром-2-нитро-4-трифторметил-бензол (0,130 г, 0,48 ммоль) подвергали взаимодействию с фенилбороновой кислотой (0,072 г, 0,59 ммоль), как описано в примере 213a, используя диоксан вместо толуола, хлорид бис(трифенилфосфин)-палладия (II) вместо ацетата палладия и получая 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3,3.3.]ундекан. Взаимодействие полностью завершается после трех часов, и указанный в заголовке бифенил выделяли с количественным выходом, достаточной степени чистоты для использования в том виде, как он выделен.

Пример 218b

4-Трифторметил-бифенил-2-иламин

Продукт по примеру 218a подвергали взаимодействию, как описано в примере 212c, используя смесь 3:1 ТГФ/EtOH (4 мл) вместо этанола, получая указанный в заголовке амин с количественным выходом.

Пример 218c

(7-Пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-(4-трифторметил-бифенил-2-ил)амин

Продукт по примеру 2g в виде 3,15 M раствора в этаноле (0,078 мл, 0,24 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 218b (0,057 г, 0,24 ммоль) в течение 64 час при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось периодическое добавление продукта по примеру 2g (0,103 мл, 0,32 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 100°C (70 часов.). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,0058 г, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,73-1,92 (м, 2H), 2,90-3,02 (м, 2H), 6,37 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,72 Гц, 3H), 7,48 (дд, J=7,91, 1,65 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,94-8,03 (м, 2H), 8,35 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 408,1 (M+H)+; (ESI-) m/z 406,2 (M-H)-.

Пример 219

(5-Метил-бифенил-2-ил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Пример 219a

2-Бром-4-метил-1-нитро-бензол

В сосуд, содержащий 90% трет-бутилнитрил (1,47 мл, 11,2 ммоль) и бромид меди (II) (2,0 г, 8,95 ммоль) в CH3CN (40 мл), при температуре 70°С в атмосфере азота добавляли по каплям раствор коммерчески доступного 5-метил-2-нитро-фениламина (1,13 г, 7,46 ммоль) в CH3CN (8 мл). После двадцати минут реакционную смесь гасили, выливая в разбавленную HCl, и сырой продукт выделяли путем экстракции эфиром, сушки с MgSO4 и концентрированием в вакууме. Флэш хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение (0,811 г, 50%).

Пример 219b

5-Метил-2-нитро-бифенил

Продукт по примеру 219а (0,20 г, 0,93 ммоль) подвергали взаимодействию с фенилбороновой кислотой (0,135 г, 1,11 ммоль) в течение 19,5 час при температуре 80°С, как описано в примере 218а. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, получая указанный в заголовке бифенил (0,187 г, 94%) в виде масла желтого цвета.

Пример 219с

5-Метил-бифенил-2-иламин

Продукт по примеру 219b (0,0885 г, 0,41 ммоль) подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным в примере 212с, получая указанный в заголовке амин (0,0724 г, 96%).

Пример 219d

(5-Метил-бифенил-2-ил)-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 2g в виде 4,1 М раствора в этаноле (0,10 мл, 0,40 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 219с (0,0724 г, 0,40 ммоль) в течение 66 час при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 2g (0,03 мл, 0,12 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 100°C (19 час). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,060 г, 32%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,95 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,70-1,89 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,88-3,00 (м, 2H), 6,28 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,11-7,53 (м, 8 H), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,91 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 354,2 (M+H)+.

Пример 220

[2-(4-Амино-фенилсульфанил)-5-метил-фенил]-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-ил)амин

Продукт по примеру 20 (0,197 г, 0,445 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 83, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,25 Гц, 3H), 1,80-1,91 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,96-3,04 (м, 2H), 6,31 (д, J=6,96 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,69 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,11 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,69 Гц, 2H), 7,18-7,29 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,69 Гц, 1H), 8,45 (д, J=6,96 Гц, 1H), 9,06 (д, J=8,69 Гц, 1H), 11,03 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 401,1 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,1 (M-H)-.

Пример 221

4-[4-Феноксиметил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 221a

(4-Бром-3-нитро-фенил)-метанол

Коммерчески доступную 4-бром-3-нитро-бензойную кислоту (5,95 г, 0,024 моль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 115a, с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом сырого продукта, достаточно чистого для использования в том виде, как он выделен.

Пример 221b

1-Бром-2-нитро-4-феноксиметил-бензол

Продукт по примеру 221a (0,5 г, 2,15 ммоль) объединяли с фенолом (0,203 г, 2,15 ммоль) и трифенилфосфином (0,735 г, 2,80 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) в атмосфере азота и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. К холодному раствору добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,467 мл, 2,37 ммоль). Перемешивание при температуре 0°C продолжали в течение 15 мин, затем холодную баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и выдерживали 90 мин, затем гасили и обрабатывали, выливая в разбавленную HCl и экстрагируя эфиром. Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан, с получением указанного в заголовке соединения (0,162 г, 25%).

Пример 221c

4-(2-Нитро-4-феноксиметил-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 221b (0,16 г, 0,52 ммоль) подвергали взаимодействию с 90%-ным 4-меркапто-фенолом (0,073 г, 0,52 ммоль) в ДМФ при температуре 80°C в атмосфере азота в присутствии карбоната калия (0,126 г, 0,91 ммоль). Спустя 18 час реакционную смесь гасили, выливая в разбавленную HCl и экстрагируя эфиром. Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан, с получением указанного в заголовке соединения (0,155 г, 84%).

Пример 221d

4-(2-Амино-4-феноксиметил-фенилсульфанил)-фенол

Продукт по примеру 221c (0,154 г, 0,43 ммоль) подвергали взаимодействию с хлоридом олова (0,41 г, 2,17 ммоль), как описано в примере 1f, с получением указанного в заголовке соединения (0,132 г, 100%).

Пример 221

4-[4-Феноксиметил-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g в виде 4,1 M раствора в этаноле (0,050 мл, 0,205 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 221d (0,066 г, 0,205 ммоль) в течение 16,5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 2g (0,025 мл, 0,102 ммоль), и продолжали нагревание при температуре 80°C (12 час). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,0269 г, 21,5%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,54 Гц, 3H), 1,76-1,99 (м, 2H), 3,00 (т, J=7,35 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,91-7,07 (м, 4H), 7,17-7,37 (м, 4H), 7,43-7,55 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 494,2 (M+H)+; (ESI-) m/z 492,2 (M-H)-.

Пример 222

4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-феноксиметил-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (0,037 г, 0,205 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 221d (0,066 г, 0,205 ммоль) в течение 16,5 часов в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,041 г, 34%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 5,13 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,88-7,12 (м, 4H), 7,20-7,36 (м, 4H), 7,46-7,56 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,02 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 466,3 (M+H)+; (ESI-) m/z 464,2 (M-H)-.

Пример 223

4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 223a

1-Бром-4-(4-бром-феноксиметил)-2-нитро-бензол

Продукт по примеру 221a (0,5 г, 2,15 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 221b, используя 4-бром-фенол (0,372 г, 2,15 ммоль) вместо фенола, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта белого цвета (0,238 г, 29%).

Пример 223b

4-[4-(4-Бром-феноксиметил)-2-нитро-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 223a (0,236 г, 0,61 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 221c, с получением указанного в заголовке соединения (0,188 г, 71%).

Пример 223c

4-[2-Амино-4-(4-бром-феноксиметил)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 223b (0,186 г, 0,43 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 221d, с получением указанного в заголовке соединения (0,121 г, 70%).

Пример 223

4-[4-(4-Бром-феноксиметил)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (0,03 г, 0,167 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 223c (0,060 г, 0,15 ммоль) в течение 17,5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 1d (0,016 г, 0,09 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 80°C (18 час). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,056 г, 55%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 5,12 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,92-7,08 (м, 3H), 7,25 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,42-7,54 (м, 4H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,01 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 546,0 (M+H)+.

Пример 224

4-[4-(4-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g в виде 4,1 M раствора в этаноле (0,055 мл, 0,225 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 223c (0,060 г, 0,15 ммоль) в течение 17,5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 2g (0,028 мл, 0,114 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 80°C (18 час). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,044 г, 41%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,77-1,96 (м, 2H), 3,00 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,99 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,91-7,07 (м, 3H), 7,26 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,40-7,56 (м, 4H), 7,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 573,9 (M+H)+; (ESI-) m/z 572,1 (M-H)-.

Пример 225

4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 225a

1-Бром-4-(3-бром-феноксиметил)-2-нитро-бензол

Продукт по примеру 221a (0,5 г, 2,15 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 221b, используя 3-бром-фенол (0,372 г, 2,15 ммоль) вместо фенола, с получением указанного в заголовке соединения (0,832 г, 56%).

Пример 225b

4-[4-(3-Бром-феноксиметил)-2-нитро-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 225a (0,462 г, 1,19 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 221c, с получением указанного в заголовке соединения (0,412 г, 80%).

Пример 225c

4-[2-Амино-4-(3-бром-феноксиметил)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 225b (0,412 г, 0,95 ммоль) подвергали взаимодействию, как описано в примере 221d, с получением указанного в заголовке соединения (0,310 г, 81%).

Пример 225

4-[4-(3-Бром-феноксиметил)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 1d (0,034 г, 0,193 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 225c (0,078 г, 0,193 ммоль) в течение 15 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 1d (0,019 г, 0,109 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 80°C (18 час). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,041 г, 32%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,77 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 6,30 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,95-7,08 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 4H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,35 Гц, 1H), 9,01 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H); Ms (ESI+) m/z 546,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 542,0.

Пример 226

4-[4-(3-Бром-бензилокси)-2-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Продукт по примеру 2g в виде 4,1 M раствора в этаноле (0,075 мл, 0,308 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 225c (0,078 г, 0,193 ммоль) в течение 15 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 2g (0,028 мл, 0,114 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 80°C (18 час). Сырое указанное в заголовке соединение очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,038 г, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,85 (д, J=7,35 Гц, 2H), 3,00 (т, J=7,54 Гц, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,31 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,95-7,09 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,18-7,34 (м, 4H), 7,42-7,58 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,99 Гц, 1H), 9,04 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 10,99-11,19 (м, 1H); MS (ESI+) m/z 573,9 (M+H)+; (ESI-) m/z 572,3 (M-H)-.

Пример 227

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-илсульфанил)-фенил]-амин

Пример 227a

2-(4-Метил-2-нитро-фенилсульфанил)-пиридин

Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 4-метил-2-нитро-фенилового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты (3,50 г, 12,27 ммоль) с пиридин-2-тиолом (2,046 г, 18,41 ммоль) и K2CO3 (2,968 г, 21,48 ммоль) в ДМФ при температуре 100°C в течение 16 час. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,52 г, 78%).

Пример 227b

5-Метил-2-(пиридин-2-илсульфанил)-фениламин

Продукт по примеру 277a (2,250 г, 10,23 ммоль) восстанавливали с помощью SnCl2 (5,820 г, 30,70 ммоль) в течение 2 часов при 80°C в соответствии со способом, описанным в примере 1f, получая указанное в заголовке соединение, которое очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан (1,52 г, 70%).

Пример 227c

(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-илсульфанил)-фенил]-амин

Продукт по примеру 227b (60 мг, 0,278 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1d (50 мг, 0,278 ммоль) в течение 16 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде трифторуксусной кислоты (24 мг, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,44 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 6,45 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,02-7,12 (м, J=7,72, 1,10 Гц, 2H), 7,40-7,49 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, J=1,84 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,46, 3,31 Гц, 2H), 8,21-8,27 (м, J=2,94, 0,74 Гц, 1H), 8,38 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,85 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H-ТФУ)+; (ESI-) m/z 357 (M-H-ТФУ)-.

Пример 228

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-[1,6]нафтиридин-5-ил-амин

Пример 228a

2-Триметилсиланилэтинил-никотинонитрил

В подходящем по размеру сосуде для работы под давлением объединяли коммерчески доступный 2-хлор-никотинонитрил (1,5 г, 10,8 ммоль) с трифенилфосфином (0,228 г, 8 мол.%) и ацетатом палладия (II) (0,083 г, 3,5 мол.%) в триэтиламине (20 мл). В полученную суспензию при комнатной температуре в течение пяти минут барботировали азот, затем добавляли триметилсилилацетилен (8,5 мл, 60,1 ммоль), сосуд герметично закрывали и помещали на масляную баню при 80°C. После 18,5 час пробирку для работы под давлением охлаждали до комнатной температуры и содержимое фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г, 75%) в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета.

Пример 228b

2-(2,2-Диметокси-этил)-никотинонитрил

Продукт по примеру 228a (1,62 г, 8,09 ммоль) подвергали взаимодействию с метоксидом натрия в виде 25 мас.% раствора (8,74 г, 40,4 ммоль) в метаноле (5 мл) в течение двух часов при температуре 80°C. Сырой продукт выделяли путем экстракции эфиром, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, 94%), достаточно чистого для использования в том виде, как оно выделено.

Пример 228c

2-(2,2-Диметокси-этил)-никотинамид

Продукт по примеру 228b (1,46 г, 7,6 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), к которому добавляли при комнатной температуре карбонат натрия в виде 3 н. раствора (35 мл), затем перекись водорода в виде 15%-ного раствора (35 мл ). Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 часов, затем расслаивали путем добавления этилацетата и твердого хлорида натрия. Водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом и объединяли органические слои, смешивали с твердым бисульфитом натрия, затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 85%), достаточно чистого для использования в том виде, как оно выделено.

Пример 228d

[1,6] Нафтиридин-5-ол

Продукт по примеру 228c (1,36 г, 6,47 ммоль) растворяли в бензоле (35 мл) и в этот раствор добавляли пиридиний-пара-толуолсульфонат (0,20 г, 0,8 ммоль). Смесь нагревали до температуры кипения в течение 23 час, затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом, достаточно чистого для использования в том виде, как оно выделено.

Пример 228e

5-Хлор-[1,6]нафтиридин

Продукт по примеру 228d (0,250 г, 1,71 ммоль) объединяли с оксихлоридом фосфора (4 мл) и нагревали в атмосфере азота при температуре 80°C в течение 18,5 час, затем подвергали вакуумной перегонке для удаления легколетучих продуктов. Остаток смешивали со льдом и подщелачивали (pH 7-8) с помощью концентрированного гидроксида аммония. Указанное в заголовке соединение собирали путем вакуумного фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме, получая твердый продукт серого цвета (0,245 г, 87%), достаточно чистый для использования в том виде, как он выделен.

Пример 228f

(5-Хлор-2-фенокси-фенил)-[1,6]нафтиридин-5-ил-амин

Продукт по примеру 228e (0,040 г, 0,24 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 42b (0,048 г, 0,24 ммоль) в течение 48 час при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,046 г, 40%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 6,96 (д, J=7,35 Гц, 2H), 7,00-7,10 (м, 2H), 7,22-7,39 (м, 4H), 7,66 (дд, J=8,46, 4,41 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,84 Гц, 1H), 8,07 (д, J=6,25 Гц, 1H), 8,76 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,07 (д, J=3,31 Гц, 1H); MS (ESI+) m/z 348,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 346,1 (M-H)-.

Пример 229

N-{4-[4-Метил-2-([1,6]нафтиридин-5-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 228e (0,040 г, 0,24 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 18b в виде 1,5 M раствора в этаноле (0,162 мл, 0,24 ммоль) в течение 17,5 час при температуре 100°C в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 228e (0,027 г, 0,16 ммоль), и продолжали нагревание при температуре 100°C (24 ч), получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,038 г, 27%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,02 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 7,12-7,37 (м, 5H), 7,38-7,53 (м, 3H), 7,73-7,92 (м, J=8,64, 4,60 Гц, 2H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,18 (д, J=4,04 Гц, 1H), 9,99 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 401,3 (M+H)+; (ESI-) m/z 399,0 (M-H)-.

Пример 230

(5-Метил-2-фенилсульфанил-фенил)-[1,8]нафтиридин-4-ил-амин

Продукт по примеру 16c (0,051 г, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию с продуктом по примеру 1f (0,066 г, 0,31 ммоль) в течение 22,5 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g. По мере расходования исходного продукта требовалось второе добавление продукта по примеру 16c (0,018 г, 0,113 ммоль), и нагревание продолжали при температуре 80°C (22 час), получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ацетатом аммония, получая продукт в виде свободного основания, которое затем обрабатывали трифторуксусной кислотой для получения соответствующей соли трифторуксусной кислоты (0,062 г, 43%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,38 (с, 3H), 6,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,23 (с, 5H), 7,30-7,42 (м, 3H), 7,89 (дд, J=8,46, 4,41Гц, 1H), 8,46(д, J=6,99 Гц, 1H), 9,03-9,10 (м, 1H), 9,15 (дд, J=4,41, 1,47 Гц, 1H), MS (ESI+) m/z 344,0 (M+H)+; (ESI-) m/z 342,0 (M-H)-.

Пример 231

N-{4-[4-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 231a

N-(4-(5-Хлор-2-нитрофенилсульфанил)фенил)ацетамид

Смесь 2,4-дихлорнитробензола (0,25 г, 1,3 ммоль), 4-ацетамидо тиофенола (0,26 г, 1,43 ммоль) и карбоната цезия (0,466 г, 1,43 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревали 2,5 часа при температуре 100°C. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (100 мл) и органический слой промывали водой и водным 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью CH2Cl2/метанол, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта желтого цвета (0,25 г, 63%).

Пример 231b

N-(4-(5-хлор-2-нитрофенилтио)фенил)ацетамид

Раствор продукта по примеру 231a (0,25 г, 0,77 ммоль), порошок железа (0,29 г, 5,2 ммоль) и хлорид аммония (0,084 г, 1,6 ммоль) в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,7 мл) нагревали до температуры кипения в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные экстракты промывали 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 87%).

Пример 231c

N-{4-[5-Хлор-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (48 мг, 0,27 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (2 мл) с продуктом по примеру 231b (78 мг, 0,27 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (12 мг, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,06 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 6,39 (д, J=7,35 Гц, 1H), 6,96 (д, J=1,84 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,51 (с, 2H), 7,62 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,82 Гц, 1H), 10,15 (с, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,48 (с, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+.

Пример 232

N-{4-[4-Цианометокси-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 232a

N-[4-(4-Гидрокси-2-нитро-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь 3-нитро-4-хлорфенола (1,59 г, 8,97 ммоль), 4-ацетамидотиофенола (2 г, 10,76 ммоль) и карбоната цезия (7,0 г, 21,53 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали 2,5 час при температуре 100°C. Смесь охлаждали, выливали на лед и полученный твердый продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта желтого цвета (2,7 г, 100%).

Пример 232b

N-[4-(2-Амино-4-гидрокси-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Раствор продукта по примеру 232a (2,7 г, 8,97 ммоль), порошок железа (2,0 г, 35,9 ммоль) и хлорид аммония (0,58 г, 10,76 ммоль) в метаноле (6 мл), ТГФ (6 мл) и воде (2 мл) нагревали до температуры кипения в течение 1,5 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные экстракты промывали 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г, 77%).

Пример 232c

N-[4-(2-Амино-4-цианометокси-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (56 мг, 0,17 ммоль), 2-бромацетонитрила (20 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (26 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (53 мг, 100%).

Пример 232d

N-{4-[4-Цианометокси-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (30 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 232c (53 мг, 0,17 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (9 мг, 19%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,03 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 6,32 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=8,82, 2,57 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,57 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,96 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,01 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 14,42 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.

Пример 233

N-{4-[4-Бензилокси-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 233a

N-[4-(2-Амино-4-бензилокси-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (56 мг, 0,17 ммоль), бензилбромида (21 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (26 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (62 мг, 100%).

Пример 233b

N-{4-[4-Бензилокси-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (30 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 233a (62 мг, 0,17 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (24 мг, 47%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,02 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 6,29 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,16-7,27 (м, 2H), 7,29-7,52 (м, 8 H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,36 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,00 (с, 1H), 14,34 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.

Пример 234

N-{4-[4-(2-Метил-аллилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 234a

N-{4-[2-Амино-4-(2-метил-аллилокси)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (56 мг, 0,17 ммоль), 2-метил-3-бромпропена (20 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (26 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 100%).

Пример 234b

N-{4-[4-(2-Метил-аллилокси)-2-(7-метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (30 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 234a (55 мг, 0,17 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (12мг, 25%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,76 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,52 (с, 2H), 4,98 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 6,30 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,04-7,19 (м, 4H), 7,36 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,37 (д, J=6,99 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), 14,33 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 471(M+H)+.

Пример 235

N-{4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-пропокси-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Пример 235a

N-[4-(2-Амино-4-пропокси-фенилсульфанил)-фенил}-ацетамид

Смесь продукта по примеру 232b (56 мг, 0,17 ммоль), 2-метил-3-бромпропена (20 мг, 0,17 ммоль) и карбоната калия (26 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 100%).

Пример 235b

N-{4-[2-(7-Метил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-4-пропокси-фенилсульфанил]-фенил}-ацетамид

Продукт по примеру 1d (30 мг, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 235a (55 мг, 0,17 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (14 мг, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,59-1,83 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,97 (т, J=6,43 Гц, 2H), 6,31 (д, J=7,35 Гц, 1H), 7,04-7,18 (м, 4H), 7,25-7,45 (м, J=8,64, 3,86 Гц, 3H), 7,77 (д, J=8,46 Гц, 1H), 8,35 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,94 (д, J=8,82 Гц, 1H), 9,96 (с, 1H), 10,99 (с, 1H), 14,31 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.

Пример 236

Метиловый эфир 4-[4-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-3-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-бензойной кислоты

Пример 236a

Метиловый эфир 4-[4-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-3-амино-феноксиметил]-бензойной кислоты

Смесь продукта по примеру 232b (28 мг, 0,085 ммоль), 4-карбометоксибензилбромида (22 мг, 0,096 ммоль) и карбоната калия (13 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре 15 час. На следующий день реакционную смесь выливали на лед и твердый продукт собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 100%).

Пример 236b

Метиловый эфир 4-[4-(4-ацетиламино-фенилсульфанил)-3-(7-пропил-[1,8]нафтиридин-4-иламино)-феноксиметил]-бензойной кислоты

Продукт по примеру 1d (18 мг, 0,085 ммоль) подвергали взаимодействию в этаноле (1 мл) с продуктом по примеру 236a (35 мг, 0,085 ммоль) в течение 18 час в соответствии со способом, описанным в примере 1g, получая сырое указанное в заголовке соединение, которое очищали с помощью ВЭЖХ с ТФУ, что давало продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (22 мг, 37%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,75-1,93 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,99 (т, J=7,54 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 5,26 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,99 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,17-7,27 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,46 Гц, 1H),7,42 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,09 Гц, 2H), 8,36 (д, J=7,35 Гц, 1H), 8,97 (д, J=8,46 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,01 (с, 1H), 14,38 (с, 1H); MS (ESI+) m/z 593(M+H)+.

Пример 237

4-[4-(4-Метокси-бензилокси)-2-(7-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Пример 237a

2-Амино-6-метил-никотинонитрил

2-Хлор-6-метил-никотинонитрил (25 г, 0,164 моль) и жидкий аммиак (250 мл) в 500 мл этанола подвергали взаимодействию в герметично закрытом сосуде для проведения реакций при повышенном давлении при температуре 130°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промывали водой (2 × 50 мл), затем сушили в вакуумной печи в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта светло-желтого цвета (18 г, 82%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,30 (с, 3H), 6,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,78 (с, 2H), 7,73 (д, J=7,7 Гц, 1H).

Пример 237b

N'-(3-Циано-6-метил-пиридин-2-ил)-N,N-диметил-формамидин

Раствор продукта по примеру 237a (10 г, 75,19 ммоль) и диметилацеталь N,N-диметилформамида (11 мл, 82,71 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали при температуре кипения в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета (13,78 г, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,41 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 6,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H).

Пример 237c

1-Хлор-4-(4-метокси-бензилокси)-2-нитро-бензол

Раствор 4-хлор-3-нитро-фенола (0,5 г, 2,88 ммоль), 1-хлорметил-4-метокси-бензола (0,496 г, 3,17 ммоль), карбоната калия (1,19 г, 8,64 ммоль) и тетрабутиламмоний йодида (0,005 г, 0,0135 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем к раствору добавляли ледяную воду (10 мл) и образовавшийся твердый продукт собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (0,812 г, 96%).

Пример 237d

4-[4-(4-Метокси-бензилокси)-2-нитро-фенилсульфанил]-фенол

Раствор продукта по примеру 237c (0,812 г, 2,76 ммоль), 4-гидрокситиофенола (0,419, 3,32 ммоль) и карбоната цезия (2,16 г, 6,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали до температуры 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и полученный раствор подкисляли с помощью 1 н. водной гидрохлористой кислоты. Раствор затем экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 100%).

Пример 237e

4-[2-Амино-4-(4-метокси-бензилокси)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор продукта по примеру 237d (1,06 г, 2,76 ммоль), порошок железа (0,63 г, 11,04 ммоль) и хлорид аммония (0,18 г, 3,31 ммоль) в метаноле (18 мл), тетрагидрофуране (18 мл) и воде (6 мл) нагревали до температуры кипения в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляли метанолом (50 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 10 мл, раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,99 г, 100%).

Пример 237f

4-[4-(4-Метокси-бензилокси)-2-(7-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-фенилсульфанил]-фенол

Раствор продукта по примеру 237b (28,4 мг, 0,151 ммоль), и продукт по примеру 237e (53,3 мг, 0,151 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали на масляной бане, предварительно нагретой до температуры 130°C, в течение 20 минут. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, удаляли уксусную кислоту в вакууме и полученный остаток растирали в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта рыжевато-кориченевого цвета (26,5 мг, 35%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,92 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,70 (д, J=8,09 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,82 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,06-7,18 (м, 3H), 6,94 (д, J=8,46 Гц, 3H), 6,61-6,72 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,66 (с, 3H); MS (ESI+) m/z 497,2 (M+H)+, (ESI-) m/z 495,3 (M-H)-.

Биологическое исследование

Характерные соединения по изобретению анализировали в соответствии с методиками, описанными ниже.

Были использованы следующие сокращения:

IC50 концентрация, приводящая к 50% ингибированию TC50 концентрация, приводящая к 50% токсичности DMEM модифицированная по способу Дульбекко среда Игла™ РНК рибонуклеиновая кислота RT-PCR полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией SEAP секретируемая щелочная фосфатаза

Геном вируса гепатита С кодирует большой полипептид, который после процессинга дает необходимые функциональные компоненты для синтеза дочерних РНК. Селектируемые клеточные линии, продуцирующие высокие и устойчивые уровни субгеномной РНК HCV (репликоны), получали из клеток гепатомы человека (Huh7), как описано в Ikeda et al., J. VIROLOGY, 76(6):2997-3006 (2002), и Blight et al., SCIENCE, 290:1972-1974 (2000). Считают, что механизм репликации РНК в этих клеточных линиях является одинаковым с репликацией полноразмерной РНК HCV в инфицированных гепатоцитах. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами репликации РНК HCV в анализах репликона, описанных ниже.

Оценка ингибиторов HCV в репликоне HCV

Ингибиторный эффект характерных соединений по изобретению оценивали для репликонов генотипа 1a и 1b HCV. Их также оценивали с помощью анализа MTT на цитотоксичность в отношении клеток-хозяев. Клеточные линии поддерживали в соответствии со способами, описанными Yi et al., VIROLOGY, 304(2):197-210 (2002).

A. Анализ РНК и анализ SEAP

Целью этих анализов была оценка эффективности соединений ингибировать репликацию репликонов генотипа 1а и 1b HCV in vitro.

Клетки с репликонами генотипа 1a и/или 1b помещали в 96-луночную плашку, содержащую среду DMEM с 5% фетальной бычьей сывороткой, в количестве 3-5×103 клеток на лунку. На следующий день культурную среду удаляли и заменяли на свежую среду, содержащую восемь серийных разведений соединения. Необработанную контрольную культуру обрабатывали одинаковым способом, но не добавляли ингибитор в среду. Плашки инкубировали в инкубаторе CO2 при 37°C. На день 4 в каждую лунку после удаления культуральной среды добавляли 100 мкл буфера для лизиса (RTL) (Qiagen). РНК очищали в соответствии с инструкцией производителя (Qiagen RNAeasy) и элюировали в 200 мкл воды. Определяли количественный уровень РНК HCV в порции (5 мкл из 200 мкл) РНК, очищенной по методу RT-PCR, в реальном времени. Праймеры и зонды получали на основании специфической последовательности 5'-нетранслируемой области (5'UTR). Реакцию RT-PCR осуществляли при 48°C в течение 30 минут, затем 40 циклов, задавая 95°C, 15 с; 54°C, 30 с и 72°C, 40 с. Альтернативно, измеряли активность SEAP в каждом супернатанте культуры через четыре дня инкубирования с соединением в соответствии с инструкцией производителя. Рассчитывали процент снижения РНК HCV или SEAP в присутствии соединения и концентрацию, приводящую к 50% ингибированию (IC50), рассчитывали с помощью нелинейного анализа регрессии, используя программу Prism (версия 4,0, программное обеспечение GraphPad, San Diego, CA).

При тестировании с использованием вышеописанного способа характерные соединения по настоящему изобретению ингибировали репликацию репликона HCV при значении IC50 в диапозоне от около 0,3 нМ до около 100 мкМ.

B. Цитотоксический анализ

Целью настоящего анализа было продемонстрировать токсичность соединений на клетки-хозяева, несущие вирус, in vitro.

Цитотоксичность соединений измеряли, используя анализ клеточной пролиферации, основанный на митохондриальных ферментах/анализ жизнеспособности в клетках с репликоном. Коротко, клетки с репликоном HCV помещали в 96-луночную плашку, содержащую среду DMEM с 5% FCS, в количестве 3-5×103 клеток на лунку. В день 1 культуральную среду удаляли и заменяли свежей средой, содержащей восемь серийных разведений соединения. Необработанную контрольную культуру обрабатывали одинаковым способом, но не добавляли ингибитор в среду. Плашки инкубировали в инкубаторе CO2 при 37°C. На день 4 в каждую лунку добавляли базовый раствор соли тетразолия, MTT (4 мг/мл в PBS, Sigma cat.# M 2128) в количестве 25 мкл на лунку. Плашки дополнительно инкубировали в течение 4 часов, обрабатывали 20% SDS плюс 0,02 н. HCl в количестве 50 мкл на лунку для лизирования клеток. После инкубирования в течение ночи, оптическую плотность измеряли путем считывания плашек при длине волны 570/650 нм. Процент восстановления красителем формазан голубой относительно контроля рассчитывали и вычисляли концентрацию, приводящую к 50% токсичности (TC50), с помощью анализа нелинейной регрессии, используя программу Prism (версия 4,0, программное обеспечение GraphPad, San Diego, CA).

При тестировании с использованием вышеописанного способа, значение TC50 характерных соединений по настоящему изобретению было больше соответствующих значений IC50 этих соединений.

Фармацевтические композиции и применение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению. В качестве неограничивающего примера фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению, где каждое соединение независимо выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b). Предпочтительно, каждое соединение независимо выбрано из примеров 1-237.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства соединений по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые соли могут быть цвиттер-ионами или могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований. Предпочтительно, приемлемая соль соединения по изобретению сохраняет биологическую эффективность свободной кислоты или основания соединения, не вызывая неспецифическую токсичность, раздражение или аллергические реакции, имеет подходящее отношение польза/риск и имеет эффективность для предназначенного применения и не является нежелательной с биологической или другой точки зрения. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Основные группы, содержащие азот, также могут быть кватернизованы такими агентами, как галогениды низших алкилов (например, метил, этил, пропил или бутилхлориды, бромиды или йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил или диамилсульфаты), галогениды алкилов с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил или стеарилхлориды, бромиды или йодиды), галогениды аралкилов (например, бензил или фенэтилбромиды). Другие соли, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как натрий, калий, кальций или магний, или органических оснований. Примеры кислот, которые могут использоваться и образовывать фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают, но ими не ограничиваются, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту или другие подходящие неорганические или органические кислоты.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и другое терапевтическое средство. В неограничивающем примере фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает 1, 2, 3 или более соединений по изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и 1, 2, 3 или более других терапевтических средств. В качестве неограничивающего примера эти другие терапевтические средства могут быть выбраны из противовирусных средств (например, анти-ВИЧ средств или других средств против HCV), иммуномодуляторов, противораковых или химиотерапевтических средств или противовоспалительных средств. Конкретные примеры других терапевтических средств включают, но ими не ограничены, рибавирин; интерфероны (например, IFN альфа 2a или 2b); ингибиторы протеаз; иммуносупрессивные средства; антитела (например, терапевтические моноклональные или химерные антитела); антисмысловые или siRNA; ингибиторы HIV; ингибиторы гепатита B (HBV); средства для лечения цирроза и воспаления печени; IFN омега (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061, ингибитор сериновых протеаз (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany); Summetrel, противовирусное средство (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); роферон, A IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис, PEGилированный IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис и рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2a/рибавирин (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); CellCept, иммуносупрессор IgG HCV (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); велферон, лимфобластный IFN-альфа n1 (GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK); альбуферон-альфа, альбумин IFN-альфа 2b (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); левовирин, рибавирин (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556, ингибитор каспазы (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501, антифибротическое средство (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); актимун, INF-гамма (InterMune Inc., Brisbane, CA); инферген A, IFN альфакон-1 (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); ISIS 14803, антисмысловые олигонуклеотиды (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY); JTK-003, ингибитор RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan); пегасис и цеплен, PEGилированный IFN-альфа 2a/иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); цеплен, иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); цивацир, иммунносупрессор IgG HCV (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); интрон A и задаксин IFN-альфа 2b/альфа 1-тимозин (RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); левовирин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); вирамидин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); гептазим, рибозим (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); интрон A, IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон, PEGилированный IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); ребетрон, IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон/рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); задазим, иммунный модулятор (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); ребиф, IFN-бета 1a (Serono, Geneva, Switzerland); IFN-бета и EMZ701, IFN-бета и EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada); T67, ингибитор бета-тубулина (Tularik Inc., South San Francisco, CA); VX-497, ингибитор IMPDH (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310, ингибитор сериновых протеаз (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly и Co., Inc., Indianapolis, IN); омниферон, природный IFN-альфа (Viragen Inc., Plantation, FL); XTL-002, моноклональное антитело (XTL Biopharmaceuticals); (в настоящем документе обозначен как соединение VX-950, Vertex Pharmaceuticals Inc.); (в настоящем документе обозначен как соединение SCH503034, Schering-Plough Co.) и (в настоящем документе обозначен как соединение GS9137, Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). Любые другие желательные терапевтические средства также могут быть включены в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и одно или несколько других противовирусных средств.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и одно или несколько других средств против HCV. В одном из примеров каждое соединение по настоящему изобретению независимо выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237 и каждое другое средство против HCV независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторы полимеразы нуклеозидного или ненуклеозидного типа), ингибиторы протеазы HCV или ингибиторы геликазы HCV.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) и два или более других анти-HCV ингибиторов. Предпочтительно, каждое соединение по настоящему изобретению независимо выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237. Другие ингибиторы анти-HCV могут быть выбраны из ингибиторов одного и того же класса (например, все выбраны из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV) или выбраны из ингибиторов различных классов (например, один или несколько выбраны из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, а другой или другие выбраны из ингибиторов протеазы HCV).

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и по меньшей мере один ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV. Предпочтительно, каждое соединение по настоящему изобретению независимо выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и по меньшей мере один ингибитор протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство), по меньшей мере один ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV и по меньшей мере один ингибитор протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и два или более средств против HCV, каждое из которых независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и три или более других средств против HCV, каждое из которых независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237.

Неограничивающие примеры ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV включают соединения, описанные в WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 и WO0204425. Неограничивающие примеры ингибиторов протеазы HCV включают BILN-2061, VX-950 и SCH503034.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и одно или несколько других противовирусных средств, таких как средства против HBV или HIV. Неограничивающие примеры средств против HBV включают адефовир, ламивудин и тенофовир. Неограничивающие примеры лекарственных средств против HIV включают ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, TMC-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, залцитабин, абакавир, эфавиренз, невирапин, делавирдин, TMC-125, L-870812, S-1360, энфувиртид, трет-1249 и другие ингибиторы протеазы, обратной транскриптазы, интегразы или слитые ингибиторы HIV. Другие желательные противовирусные средства также могут быть включены в фармацевтическую композицию, что очевидно специалисту в данной области.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере одно средство против HBV. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере одно анти-HIV средство. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере одно средство против гепатита A, гепатита D, гепатита E или гепатита G.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере одно средство, подходящее для лечения воспаления печени.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно включает фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей/наполнителей включают сахара (например, лактоза, глюкоза или сахароза), крахмалы (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), целлюлозу или ее производные (например, натрий-карбоксиметил целлюлоза, этилцеллюлоза или ацетат целлюлозы), масла (например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло или соевое масло), гликоли (например, пропиленгликоль), буферные вещества (например, гидроксид магния или гидроксид алюминия), агар, альгиновую кислоту, порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк, масло какао, апирогенную воду, изотонический раствор, раствор Рингера, этанол или растворы фосфатного буфера. Лубриканты, красители, высвобождающие агенты, агенты покрытия, подсластители, ароматизаторы или парфюмерные вещества, консерванты или антиоксиданты также можно включать в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, что очевидно для специалиста в данной области.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена пациенту различными путями, такими как пероральный, парентеральный, подъязычный, ректальный, местный или с помощью ингаляторного спрея. Местное нанесение может включать применение трансдермального введения, такого как трансдермальные пластыри или приборы для ионофореза. Парентеральное введение включает, но ими не ограничивается, подкожное, внутривенное, внутримышечное или интрастернальное введение инъекции или методы инфузии.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в зависимости от их способов введения способами, хорошо известными в данной области. Например, стерильный вводимый путем инъекции препарат может быть получен в виде стерильной вводимой путем инъекции водной или масляной суспензии, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества. Суппозитории для ректального введения могут быть получены смешиванием лекарственных средств с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые сохраняют твердую форму при обычной температуре, но становятся жидкими при ректальной температуре и, таким образом, будут плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственные средства. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В таких твердых лекарственных формах активные соединения могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Твердые лекарственные формы также могут содержать другие вещества, помимо инертных разбавителей, такие как смазывающие вещества. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферные вещества. Таблетки и пилюли могут дополнительно содержать энтеросолюбильные покрытия. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области. Жидкие лекарственные формы также могут содержать смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, подслащивающие, ароматизирующие или парфюмерные вещества. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут вводиться в форме липосом, как описано в патенте США №6703403. Композиция лекарственных средств, которая может использоваться в настоящем изобретении, относится к описанным, например, в Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), и Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для ингибирования репликации HCV. В одном из вариантов осуществления способы включают контактирование вируса HCV с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), таким образом ингибируя репликацию вируса HCV. В другом варианте осуществления способы включают контактирование клеток, инфицированных вирусом HCV, с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), таким образом ингибируя репликацию вируса HCV в клетках. В еще одном варианте осуществления способы включают контактирование вируса HCV или инфицированных клеток с эффективным количеством двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств), таким образом ингибируя репликацию вируса HCV. Используемый в настоящем документе термин “ингибирование” обозначает значительное снижение, или уменьшение, ингибируемой активности (например, вирусной репликации). В большинстве случаев характерные соединения по настоящему изобретению могут снижать репликацию вируса HCV (например, в анализе репликона HCV, как описано выше) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более.

Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать все подтипы HCV. Примеры подтипов HCV, которые могут быть обработаны в соответствии с настоящим изобретением, включают, но ими не ограничиваются, генотипы HCV 1, 2, 3, 4, 5 и 6, включая генотипы HCV 1a, 1b, 2a, 2b, 2c или 3a. В одном из вариантов осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используются для ингибирования репликации генотипа HCV 1a. В другом варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используются для ингибирования репликации генотипа HCV 1b. В еще одном варианте осуществления соединение или соединения по настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) используются для ингибирования репликации обоих генотипов HCV, 1a и 1b.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для лечения инфекции HCV. Эти способы обычно включают введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) пациенту HCV, таким образом снижая уровень вируса HCV в крови или печени пациента. Используемый в настоящем документе термин “лечение” относится к обращению, уменьшению, ингибированию прогресса или к профилактике заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния, к которому применяется этот термин. Термин “лечение” относится к акту лечения. В одном из вариантов осуществления способы включают введение терапевтически эффективного количества двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) пациенту, страдающему HCV, таким образом снижая уровень вируса HVC в крови или печени пациента. Предпочтительно, соединение(я), используемое(ые) в этих способах, имеет(ют) формулы I(a), I(b), II(a), II(b), или выбрано(ы) из соединений примеров 1-237, или представляет(ют) собой их соль, сольват или пролекарство.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения инфекции HCV. Для этой цели может использоваться любая фармацевтическая композиция, описанная в настоящем описании. Эти способы обычно включают введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, страдающему HCV, таким образом снижая уровень вируса HCV в крови или печени пациента. Если фармацевтическая композиция включает другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а), то ее действие также может быть направлено на другие заболевания, расстройства или состояния пациента.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере еще одно анти-HCV средство, выбранное из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере еще два средства против HCV, каждое из которых независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и 1, 2 или более ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторов, описанных в WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 и WO0204425). В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и 1, 2 или более ингибиторов протеазы HCV (например, BILN-2061, VX-950 и SCH503034).

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, которую вводят, содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, выбранное из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или его соль, сольват или пролекарство и по меньшей мере одно противовирусное средство, выбранное из анти-HIV средств, анти-HBV средств, средств против гепатита A, гепатита D, гепатита E или гепатита G.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам применения соединения(й) по настоящему изобретению и другого(их) терапевтического(их) средства для лечения инфекции HCV. Способы включают введение терапевтически эффективного количества соединения(ий) по настоящему изобретению и другого(их) терапевтического(их) средства пациенту, страдающему HCV, таким образом снижая уровень вируса HVC в крови или печени пациента. Каждое соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) может быть объединено в общую композицию и вводиться пациенту одновременно. Также они могут вводиться одновременно в различных композициях. Кроме того, их можно вводить последовательно.

В одном из вариантов осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает(ют) одно или несколько средств, выбранных из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В другом варианте осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает(ют) два или более средств, выбранных из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингибиторов протеазы HCV или ингибиторов геликазы HCV. В еще одном варианте осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или примеров 1-237, или их соли, сольваты или пролекарства, и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает один, два или более ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторы, описанные в WO0190121(A2), US6348587B1, WO0160315, WO0132153, EP1162196A1 и WO0204425). В еще одном варианте осуществления вводимое(ые) соединение(я) по настоящему изобретению включает(ют) одно или несколько соединений, выбранных из формулы I(a), I(b), II(a), II(b) или из примеров 1-237, или их соли, сольваты или пролекарства и другое(ие) вводимое(ые) терапевтическое(ие) средство(а) включает(ют) один, два или более ингибиторов протеазы HCV (например, BILN-2061, VX-950 и SCH503034).

Соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) также может вводиться совместно с другими желательными лекарственными средствами, такими как средства против HIV, анти-HBV средства, средства против гепатита A, гепатита D, гепатита E, гепатита G, или другими противовирусными лекарственными средствами.

Соединение по настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) может быть введено пациенту единичной дозой или раздельными дозами. Обычная суточная доза может колебаться, без ограничения, от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, например, от 0,25 до 100 мг/кг массы тела. Композиции единичной дозы могут содержать эти количества или их дольные единицы для получения суточной дозы. Предпочтительно, каждая доза содержит достаточное количество соединения по настоящему изобретению, которое эффективно снижает уровень вируса HVC в крови или печени пациента. Количество активного ингредиента, или активные ингредиенты, которые объединяют с получением единственной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от реципиента и конкретного способа введения. Понятно, что конкретный уровень доз для конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции, сочетание с другими препаратами и тяжесть конкретного заболевания, на которое направлено лечение.

В еще одном варианте осуществления соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или таутомеры могут вводиться в виде одного только активного фармацевтического средства, или использоваться в сочетании с одним или несколькими другими средствами, для лечения инфекций или симптомов, опосредованными другими РНК-содержащими вирусами.

Лечение или профилактика инфекции, вызванной РНК-содержащими вирусами, может осуществляться комбинированной терапией, содержащей терапевтически эффективное количество первого противовирусного средства, при условии что одно или несколько соединений или их соли представляют собой соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b), вместе с терапевтически эффективным количеством второго средства, при условии что одно или несколько соединений выбраны из группы, состоящей из другого противовирусного средства; иммунного модулятора реципиента; производного интерферона, такого как интерферон-альфа, пегилированный-интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма; цитокина; вакцины; нуклеозидного аналога; ингибиторов основных ферментов, которые приводят к дисфункции HCV, примерами которых являются ферменты металлопротеаза HCV, сериновая протеаза HCV, инозинмонофосфатдегидрогиназа (IMPDH) и геликаза HCV; ингибиторов белков вирусных частиц, таких как белок NS4B HCV и белок NS5a HCV; и средств, которые ингибируют функцию HCV, такую как проникновение HCV, сборка HCV и выход HCV. Также к ним относятся вакцины, содержащие антигены HCV, или комбинации антигенов и адъювантов, направленные против HCV. Кроме того, к ним относятся средства, которые взаимодействуют с компонентами клеток-хозяев и блокируют синтез вирусных белков путем ингибирования внутреннего сайта посадки рибосомы вируса (IRES), инициирующего стадию трансляции репликации вируса HCV, или блокируя созревание и высвобождение вирусных частиц, вместе со средствами, направленными на белки мембраны виропоринового семейства, такие как, например, HCV P7.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из иммунного модулятора реципиента и второго противовирусного средства, или их комбинации, и терапевтически эффективного количества соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из интерферона-альфа, пегилированного-интерферона-альфа, интерферона-бета, интерферона-гамма, цитокина, вакцины и вакцины, содержащей антиген и адъювант, и второго противовирусного средства, или их сочетания, с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой солью.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, выбранных из группы, состоящей из иммунного модулятора реципиента и второго противовирусного средства, которое ингибирует репликацию HCV путем ингибирования функций клетки-хозяина, связанных с вирусной репликацией, или их комбинации, с терапевтически эффективным количеством соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту средства или комбинации средств для лечения или уменьшения симптомов HCV-инфекции, включая цирроз и воспаление печени, с терапевтически эффективным количеством соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой солью.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, которые эффективны для лечения у пациента заболевания, вызванного вирусом гепатита B (HBV), вместе с терапевтически эффективным количеством соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой солью.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, включающему совместное введение пациенту одного или нескольких средств, которые эффективны для лечения у пациента заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (HIV), вместе c терапевтически эффективным количеством соединения формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его фармацевтически приемлемой солью.

Фраза “комбинированная терапия” включает в себя введение каждого средства последовательным образом в режиме, который обеспечивает удовлетворительный эффект от комбинации лекарственных средств, и также включает одновременное введение этих средств практически одновременно, например, пероральным приемом или одной капсулой с зафиксированным отношением этих активных средств или приемом множества отдельных капсул каждого средства. “Комбинированная терапия” также включает совместное или последовательное введение пероральным, внутривенным, внутримышечным или другим парентеральным путем в организм, включая прямую абсорбцию через слизистую, например, синусовых пазух. Последовательное введение также включает комбинации лекарственных средств, в которых индивидуальные средства могут вводиться в различное время и/или различными путями, но которые действуют в комбинации с достижением благоприятного эффекта, например, путем одновременного воздействия фармакокинетического или фармакодинамического эффектов каждого средства.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению или фармацевтически приемлемых их солей, сольватов или пролекарств для получения лекарственных средств для лечения HCV или других вирусных инфекций. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению, выбранному из формул I(a), I(b), II(a), II(b) или его соли, сольвата или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению двух или более соединений по настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции, где каждое из двух или более соединений независимо выбрано из формул I(a), I(b), II(a), II(b).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. Предпочтительно, соединение(я) по настоящему изобретению выбрано из соединений формул I(a), I(b), II(a), II(b), а дополнительное терапевтическое(ие) средство(а) может быть выбрано, например, но ими не ограничиваясь, из противовирусных средств (например, анти-ВИЧ средств или других средств против HCV), иммуномодуляторов, противораковых или химиотерапевтических средств и противовоспалительных средств. Конкретные примеры других терапевтических средств включают, но ими не ограничены, рибавирин; интерфероны (например, IFN альфа 2a или 2b); ингибиторы протеаз; иммуносупрессивные средства; антитела (например, терапевтические моноклональные или химерные антитела); антисмысловые или siRNA; ингибиторы HIV; ингибиторы гепатита B (HBV); средства для лечения цирроза и воспаления печени; IFN омега (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); BILN-2061, ингибитор сериновых протеаз (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany); Summetrel, противовирусное средство (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); роферон, A IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис, PEGилированный IFN-альфа 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); пегасис и рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2a/рибавирин (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); CellCept, иммуносупрессор IgG HCV (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland); велферон, лимфобластный IFN-альфа n1 (GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK); альбуферон-альфа, альбумин IFN-альфа 2b (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); левовирин, рибавирин (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); IDN-6556, ингибитор каспазы (Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); IP-501, антифибротическое средство (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); актимун, INF-гамма (InterMune Inc., Brisbane, CA); инферген A, IFN альфакон-1 (InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA); ISIS 14803, антисмысловые олигонуклеотиды (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY); JTK-003, ингибитор RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan); пегасис и цеплен, PEGилированный IFN-альфа 2a/иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals inc., San Diego, CA); цеплен, иммунный модулятор (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); цивацир, иммунносупрессор IgG HCV (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL); интрон A и задаксин IFN-альфа 2b/альфа 1-тимозин (RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); левовирин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); вирамидин, ингибитор IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); гептазим, рибозим (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); интрон A, IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон, PEGилированный IFN-альфа 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); ребетрон, IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-интрон/рибавирин, PEGилированный IFN-альфа 2b/рибавирин (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); задазим, иммунный модулятор (SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); ребиф, IFN-бета 1a (Serono, Geneva, Switzerland); IFN-бета и EMZ701, IFN-бета и EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada); T67, ингибитор бета-тубулина (Tularik Inc., South San Francisco, CA); VX-497, ингибитор IMPDH (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); VX-950/LY-570310, ингибитор сериновых протеаз (Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly и Co., Inc., Indianapolis, IN); омниферон, природный IFN-альфа (Viragen Inc., Plantation, FL); XTL-002, моноклональное антитело (XTL Biopharmaceuticals); соединение VX-950 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); соединение SCH503034 (Schering-Plough Co.) и соединение GS9137 (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) и по меньшей мере одного дополнительного противовирусного средства для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции. Предпочтительно, соединение(я) по настоящему изобретению выбрано из соединений формул I(a), I(b), II(a), II(b), а дополнительное антивирусное средство(а) может быть выбрано, без ограничения, из средств против HCV или против HIV. В одном из примеров настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранному из формул I(a), I(b), II(a), II(b) (или его соли, сольвата или пролекарства) и по меньшей мере одного дополнительного средства против HCV для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. Неограничивающие примеры средств против HCV включают ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV (например, ингибиторы полимеразы нуклеозидного или ненуклеозидного типа) или ингибиторы протеазы HCV. В другом примере настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранному из формул I(a), I(b), II(a), II(b) (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере двух или более дополнительных средств против HCV для получения лекарственного средства для лечения HCV-инфекции. Каждое из дополнительных средств против HCV может быть независимо выбрано из ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV или ингибиторов протеазы HCV.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранному из формулы I(a), I(b), II(a), II(b) (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного анти-HIV средства для получения лекарственного средства для лечения HIV или HCV-инфекции. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формул I(a), I(b), II(a), II(b) (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного средства против гепатита A, гепатита B, гепатита D, гепатита E или гепатита G для получения лекарственного средства для лечения вирусного гепатита. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, выбранного из формул I(a), I(b), II(a), II(b) (или его соли, сольвата или пролекарства), и по меньшей мере одного средства для лечения воспаления печени, для получения лекарственного средства для лечения гепатита C.

Представленное выше описание настоящего изобретения дано лишь для иллюстрации и описания и не является исчерпывающим или ограничивающим изобретение в практике. Модификации и изменения возможны в свете описанной информации или могут быть обнаружены при практическом осуществлении изобретения. Следовательно, следует отметить, что рамки изобретения определены формулой изобретения и эквивалентными объектами.

Похожие патенты RU2467007C2

название год авторы номер документа
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2006
  • Бетебеннер Дэвид А.
  • Дегой Дэвид А.
  • Маринг Кларенс Дж.
  • Крюгер Аллан К.
  • Ивасаки Нобухико
  • Рокуэй Тодд В.
  • Купер Керт С.
  • Андерсон Дэвид Д.
  • Доннер Памела Л.
  • Грин Брайан Е.
  • Кемпф Дейл Дж.
  • Лю Дачунь
  • Макдэниел Кит Ф.
  • Мейдиган Дэролд Л.
  • Моттер Кристофер Е.
  • Пратт Джон К.
  • Шэнли Джейсон П.
  • Тьюфано Майкл Д.
  • Вагнер Рольф
  • Чжан Жун
  • Молла Акхтеруззаман
  • Мо Хунмэй
  • Пайлот-Матиас Тами Дж.
  • Массе Шери Вл.
  • Кэррик Роберт Дж.
  • Хэ Вепин
  • Лу Лянцзюнь
  • Грамповник Дэвид Дж.
 RU2441010C2
5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ 2008
  • Акритопоулоу-Занзе Ирини
  • Уэйкфилд Брайан Д.
  • Мак Хельмут
  • Тернер Шон К.
  • Гасики Алан Ф.
  • Грасиас Виджая Дж.
  • Саррис Кэти
  • Калвин Дуглас М.
  • Мичмерхузен Мелисса Дж.
  • Шуай Ци
  • Пател Джиоти Р.
  • Баккер Маргарета
  • Тойш Николь
  • Джонсон Эрик Ф.
  • Ковар Питер Дж.
  • Дьюрик Стивен В.
  • Лонг Эндрю Дж.
  • Васудеван Анил
  • Хобсон Адриан
  • Ст. Джон Мур Найджел
  • Ван Лу
  • Джорж Дон
  • Ли Бицинь
  • Франк Кристин
 RU2487873C2
АНТИВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2009
  • Дегой Дэвид А.
  • Доннер Памела Л.
  • Кати Уоррен М.
  • Хатчинс Чарльз В.
  • Крюгер Аллан К.
  • Рандолф Джон Т.
  • Моттер Кристофер Э.
  • Кришнан Преетхи
  • Мистри Неета К.
  • Пайлот-Матиас Тами Дж.
  • Пател Сачин В.
  • Ли Сяоянь
  • Солтведел Тодд Н.
  • Нельсон Лисса Т.
 RU2505539C2
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2010
  • Дегой Дэвид А.
  • Хатчинс Чарльз В.
  • Кати Уоррен М.
  • Доннер Памела Л.
  • Нельсон Лисса Т.
  • Джинкерсон Тамми К.
  • Кедди Райан Дж.
  • Моттер Кристофер Э.
  • Матуленко Марк А.
  • Крюгер Аллан К.
  • Пател Сачин В.
  • Рандолф Джон Т.
  • Солтведел Тодд Н.
 RU2541571C2
СУЛЬФОНАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2013
  • Уено Хирокадзу
  • Ямамото Такаси
  • Такасита Рюта
  • Йокояма Рехеи
  • Сугиура Тосихико
  • Кагеяма Сунсуке
  • Андо Аятоси
  • Еда Хироюки
  • Евирянти Агунг
  • Миядзава Томоко
  • Кирихара Ая
  • Танабе Ицуя
  • Накамура Тароу
  • Ногути Мисато
  • Суто Манами
  • Сугики Масаюки
  • Дохи Мидзуки
 RU2607081C2
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2010
  • Бетебеннер Дэвид А.
  • Пратт Джон К.
  • Дегой Дэвид А.
  • Доннер Памела Л.
  • Флентге Чарльз А.
  • Хатчинсон Дуглас К.
  • Кати Уоррен М.
  • Крюгер Аллан К.
  • Лонгенекер Кентон Л.
  • Маринг Кларенс Дж.
  • Рандолф Джон Т.
  • Рокуэй Тодд В.
  • Тьюфано Майкл Д.
  • Вагнер Рольф
  • Лю Дачунь
 RU2571662C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ 2007
  • Бирсс Дэвид Дж.
  • Лю Сяо-Хой
  • Ванкайалапати Харипрасад
  • Сюй Юн
 RU2487875C2
ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА 2012
  • Ван Лэ
  • Пратт Джон К.
  • Макдэниел Кит Ф.
  • Дай Юджиа
  • Фиданзе Стивен Д.
  • Хасвольд Лиза
  • Холмс Джеймс Х.
  • Кати Уоррен М.
  • Лю Дачунь
  • Мантей Роберт А.
  • Макклеллан Уилльям Дж.
  • Шеппард Джордж С.
  • Вада Кэрол К.
 RU2647592C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDK1 2010
  • Арндт Джозеф
  • Чань Тимоти
  • Гукиан Кевин
  • Кумаравел Гианасамбандам
  • Ли Вен-Чернг
  • Лин Эдвард Инь-Шиан
  • Скотт Дэниел
  • Сунь Лихун
  • Томас Джермейн
  • Ван Влотен Курт
  • Ван Дэпин
  • Чжан Лей
  • Эрлансон Дэниел
 RU2615130C2
ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА 2012
  • Ван, Лэ
  • Пратт, Джон К.
  • Макдэниел, Кит Ф.
  • Дай, Юджиа
  • Фиданзе, Стивен Д.
  • Хасвольд, Лиза
  • Холмс, Джеймс Х.
  • Кати, Уоррен М.
  • Лю, Дачунь
  • Мантей, Роберт А.
  • Макклеллан, Уилльям Дж.
  • Шеппард, Джордж С.
  • Вада, Кэрол К.
 RU2671571C1

Реферат патента 2012 года ПРОИЗВОДНЫЕ [1,8]НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА HCV

Изобретение относится к новым производным [1,8]нафтиридина, описываемым формулой I(а), где Z представляет собой -NR41-; А представляет собой фенил; каждый R10, R17, R31, R33, R35 и R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, фенила, С3-С6циклоалкила, -LS-O-RS, -LS-C(O)RS, -Ls-C(O)ORS и -LE-Q-LE'-(морфолин); X выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S- и -LS-C(O)N(RS)-; R22 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, фенила и фенилС1-С2алкила, и, необязательно, замещен одним R26, где R26 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, C1-С6алкила, -LS-OSO2RS; Y выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S(O)-, -LS-C(O)N(R15) - и -LS-S-, где R15 представляет собой водород; R50 представляет собой -L1-A1, где А1 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила и фенила, и L1 выбран из группы, состоящей из связи и С1-4алкилена, где А1 необязательно замещен от одного до трех R30, и R30 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, азидо, С1-6алкила, -LS-O-RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS', LE-Q-EE'-(фенил или нафтил) и -LE-Q-LE-(М5-М6гетероциклил, представляющий собой пиридин, пиразин, пирролидин, фуран, тиофен, пиперидин); LS в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи и С1-4алкилена; каждый RS и RS' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкила; каждый LE и LE' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, С1-4алкилена, -С1-4алкилен-NC(O)-С1-4алкилена-; Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, -O-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)- и -O-SO2-; каждый R17 и R30 в каждом случае необязательно независимо замещен от одного до трех заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из галогена и гидрокси; и каждая гетероциклильная группа в -LE-Q-LE'-(М5-М6гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкилкарбонила, фенилокси и фенилС1-6алкоксикарбонила, или к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к соединениям формулы II(а), фармацевтической композиции на основе заявленных соединений, применению заявленных соединений, способу ингибирования репликации вируса HCV, способу лечения HCV инфекции. Технический результат: получены новые производные [1,8]нафтиридина, полезные при лечении HCV инфекции. 7 н. и 8 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 467 007 C2

1. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения, где соединение имеет формулу I(а),

где Z представляет собой -NR41-;
А представляет собой фенил;
каждый R10, R17, R31, R33, R35 и R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, фенила, С3-С6циклоалкила, -LS-O-RS, -LS-C(O)RS, -LS-C(O)ORS и -LE-Q-LE'-(морфолин);
X выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S- и -LS-C(O)N(RS)-;
R22 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, фенила и фенилС1-С2алкила, и, необязательно, замещен одним R26, где R26 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, C1-С6алкила, -LS-OSO2RS;
Y выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S(O)-, -LS-C(O)N(R15) - и -LS-S-, где R15 представляет собой водород;
R50 представляет собой -L1-A1, где А1 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила и фенила, и L1 выбран из группы, состоящей из связи и C1-4алкилена, где А1 необязательно замещен от одного до трех R30, и R30 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, азидо, C1-6алкила, -LS-O-RS, -LS-C(O)ORS, -LS-N(RSRS'), -LS-C(=NRS)RS', -LS-C(O)N(RSRS'), -LS-N(RS)C(O)RS',
-LE-O-LE'-(фенил или нафтил) и -LE-Q-LE'-(М5-М6гетероциклил, представляющий собой пиридин, пиразин, пирролидин, фуран, тиофен, пиперидин);
LS в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи и С1-4алкилена;
каждый RS и RS' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-6алкенила, С1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкила и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкила;
каждый LE и LE' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, С1-4алкилена, -С1-4алкилен-NC(O)-С1-4алкилена-;
Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, -O-,
-N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)- и -O-SO2-;
каждый R17 и R30 в каждом случае необязательно независимо замещен от одного до трех заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из галогена и гидрокси; и
каждая гетероциклильная группа в -LE-Q-LE'-(М5-М6гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкилкарбонила, фенилокси и фенилС1-6алкоксикарбонила.

2. Соединение или соль по п.1, где
каждый R10, R17, R31, R33, R35 и R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, фенила, С3-С6циклоалкила, -LS-O-RS, -LS-C(O)RS, -LS-C(O)ORS и -LE-Q-LE-(морфолин);
X представляет собой связь;
R22 представляет собой С1-С2алкил;
Y представляет собой -LS-S-, где LS представляет собой связь; и
R50 представляет собой -L1-А1, где А1 представляет собой фенил, и L представляет собой связь.

3. Соединение или соль по п.1, где
Y представляет собой -LS-O-, -LS-S- или -LS-C(O)N(R15)-;
L1 представляет собой C1-C4алкилен; и где А1 представляет собой фенил.

4. Соединение или соль по п.1, где Y представляет собой -LS-O-, -LS-S-или -LS-C(O)N(R15)-, и L1 представляет собой связь.

5. Соединение или соль по п.1, где Y представляет собой -LS-O-, -LS-S-или -LS-C(O)N(R15)-.

6. Соединение или соль по п.1, где Х представляет собой -О- или -S-.

7. Соединение или соль по п.1, где Х представляет собой -S- или -O-, и R22 представляет собой , и где R22 необязательно замещен одним R26.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения, где соединение имеет формулу II(а)

где R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-С6алкоксикарбонила и С1-С6алкоксиС1-С6алкиламинокарбонила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкоксикарбонила и С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, галогенС1-С6алкила, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкила, C1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкила, С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкиламино, цианоС1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкила, цианоС1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила, морфолино, гидразино, С1-С6алкиламиноС1-С6алкокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкиламино и фенила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, C1-С6алкокси, галогенС1-С6алкила, фенилС1-С6алкиламино, гидрокси, C1-С6алкоксикарбониламиноС1-С6алкила, C1-С6алкилкарбонила, амино, галогена, C1-С6алкоксифенилС1-С6алкокси, галогенфенилС1-С6алкокси, нитрофенилС1-С6алкокси, цианофенилС1-С6алкокси, фенилоксиС1-С6алкила, галогенфенилоксиС1-С6алкила, цианоС1-С6алкокси, фенилС1-С6алкокси, С1-С6алкилфенилС1-С6алкокси, C1-С6алкилаллилокси, C1-С6алкоксикарбонила, галогенфениламинокарбонила, C1-С6алкоксикарбонилфенилС1-С6алкокси, гидроксиС1-С6алкила, цианоС1-С6алкила и фенила;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, галогенарилокси и C1-С6алкила;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, фенилсульфанила, фенилсульфинила, фенилокси, фениламинокарбонила, фенила и фенилС1-С6алкокси; где R12 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R16;
R16 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, гидрокси, C1-С6алкиламинокарбонила, амино, C1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилфуранилкарбониламино, (тиофен или пиразин)карбониламино, гидроксипиридинилкарбониламино, гидроксиС1-С6алкилпиридинилкарбониламино, фуранилкарбониламиноС1-С6алкилкарбониламино, тиофенС1-С6алкилкарбониламино, фенилоксифенилС1-С6алкилкарбониламино, аллиламинокарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, гидроксиС1-С6алкила, фениламинокарбонила, гидроксифениламинокарбонила, азидоC1-C6алкила, C1-С6алкиламинонафталинсульфонилокси, C1-С6алкилсульфонилокси, фенилС1-С6алкилсульфонилокси, С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкокси, гидроксикарбонилС1-С6алкокси, С3-С6циклоалкилкарбониламино, фенилС1-С6алкоксикарбонилпирролидинилкарбониламино, фенилокси, иминоС1-С6алкила, C1-С6алкилтиона, фенилС1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилфеноксиС1-С6алкилкарбониламино, фенилС1-С6алкоксиС1-С6алкилкарбониламино, фуранилкарбониламиноС1-С6алкилкарбониламино, тиофенС1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилкарбонилпиперидинокарбониламино, аминокарбонила, C1-С6алкиламинокарбонила, гидроксиС1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, C1-С6алкоксиС1-С6алкиламинокарбонила, гидроксииминоС1-С6алкила, C1-С6алкиламино, C1-С6алкилтиокарбониламино и фуранилкарбониламино С1-С6алкилкарбониламино; и
R13 выбран из группы, состоящей из водорода, аминофенилсульфанила, фенилС1-С6алкокси, галогенфенилС1-С6алкокси, C1-С6алкилкарбониламинофенилокси, C1-С6алкиламинофенилокси и гидроксифенилокси.

9. Соединение или соль по п.8, где
R12 выбран из группы, состоящей из
, , , , ,
n представляет собой целое число, выбранное из группы, содержащей ноль и единицу;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, гидрокси, аминокарбонила, C1-С6алкиламинокарбонила, амино, C1-С6алкилкарбониламино, гидроксипиридинилкарбониламино, фуранилкарбониламиноС1-С6алкилкарбониламино, тиенилС1-С6алкилкарбониламино, фенилоксифенилС1-С6алкилкарбониламино, аллиламинокарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, гидроксиС1-С6алкила, фениламинокарбонила, гидроксифениламинокарбонила и азидоС1-С6алкила;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкокси, гидрокси, C1-С6алкиламинокарбонила, амино, С1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилфуранилкарбониламино, (тиофен или пиразин)карбониламино, гидроксипиридинилкарбониламино, гидроксиС1-С6алкилпиридинилкарбониламино, фуранилкарбониламиноС1-С6алкилкарбониламино, тиофенС1-С6алкилкарбониламино, фенилоксифенилС1-С6алкилкарбониламино, аллиламинокарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, гидроксиС1-С6алкила, фениламинокарбонила, гидроксифениламинокарбонила, азидоС1-С6алкила, C1-С6алкиламинонафталинсульфонилокси, C1-С6алкилсульфонилокси, фенилС1-С6алкилсульфонилокси, С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкокси, гидроксикарбонилС1-С6алкокси, С3-С6циклоалкилкарбониламино, фенилС1-С6алкоксикарбонилпирролидинилкарбониламино, фенокси, иминоС1-С6алкила, C1-С6алкилтиона, фенилС1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилфеноксиС1-С6алкилкарбониламино, фенилС1-С6алкоксиС1-С6алкилкарбониламино, фуранилкарбониламиноС1-С6алкилкарбониламино, тиофенС1-С6алкилкарбониламино, C1-С6алкилкарбонилпиперидинокарбониламино, амино, аминокарбонила, C1-С6алкиламинокарбонила, гидроксиС1-С6алкила, аминоС1-С6алкила, C1-С6алкоксиС1-С6алкиламинокарбонила и гидроксииминоС1-С6алкила.

10. Соединение или соль по п.8, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, этоксикарбонила, 3-N-метокси-N-метиламинокарбонила и метила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, трет-бутоксикарбонила и этоксикарбонилметила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, бутила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трифторметила, метокси, этокси, циклопентила, гидроксиэтила, бутила, этоксикарбонилметиламино, циано-1-этоксикарбонилметила, циано-1-трет-бутокси-карбонилметила, цианометила, морфолинила, этоксикарбонилэтила, гидразино, N,N-диметиламиноэтокси, метоксиэтиламино и циано-1-этоксикарбонилметила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фенила, трифторметила, фенилметиламино, гидрокси, брома, хлора, фтора, метоксифенилметокси, бромфенилметокси, нитрофенилметокси, цианофенилметокси, трифторметила, феноксиметила, бромфеноксиметила, цианометокси, фенилметокси, метилаллилокси, пропокси, метилфенилметокси, фторфенилметокси и хлорфенилметокси;
R11 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, хлорфенокси и метила;
R12 описан выше в связи с формулами II(а);
R13 выбран из группы, состоящей из водорода, аминофенилсульфанила, фенилметокси, бромфенилметокси, метилкарбониламинофенокси, N,N-диметиламинофенокси и гидроксифенокси;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, метокси, гидрокси, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, амино, трет-бутилкарбониламино, (2,6-диметилфуранил)карбониламино, тиенилкарбониламино, гидроксипиридинилкарбониламино, (2-гидрокси-6-метилпиридинил)карбониламино, (3-пиразинил)карбониламино, фуранилкарбониламинометилкарбониламино, (3-тиенил)пропилкарбонил-амино, (3-фенокси)фенилметилкарбониламино, N-аллиламинокарбонила, этоксикарбонила, 1-гидроксиэтила, аминокарбонила, этиламинокарбонила, фениламинокарбонила, гидроксифениламинокарбонила, пропиламинокарбонила, гидроксиметила, гидроксиэтила, азидоэтила и N,N-диметиламинокарбонила;
R16 выбран из группы, состоящей из гидрокси, метилкарбониламино, метила, изопропила, фтора, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, N,N-диметиламино-нафт-1-илсульфонилокси, этилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси, метилсульфонилокси, бензилсульфонилокси, этоксикарбонилметокси, гидроксикарбонилметокси, трет-бутилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, бензилоксикарбонилпирролидинилкарбониламино, фенокси, метилкарбониламино, иминоэтила, тионоэтила, (S)-1-фенилпропилкарбониламино, (R)-1-фенил-1-метоксиметилкарбониламино, (S)-1-фенил-1-метоксиметилкарбониламино, фуранилкарбониламинометилкарбониламино, тиенилпропилкарбониламино, метилкарбонилпиперидинилкарбониламино, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, этоксикарбонилметокси, фенилметилсульфонилокси, N-метиламинокарбонила, гидроксиметила, аминоэтила, метоксиэтиламинокарбонила, пропиламинокарбонила, N-метокси-N-метиламинокарбонила, N,N-диэтиламинокарбонила, N-(2-метоксиэтил)аминокарбонила, N-этил-N-метиламинокарбонила, N-гидрокси-1-иминоэтила, гидроксиэтила, аминометила и N,N-диметиламинокарбонила.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении репликации вируса HCV, содержащая эффективное количество соединения или соли по любому из пп.1-10.

12. Применение соединения или соли по любому из пп.1-10 при получении лекарственного средства для ингибирования репликации вируса HCV.

13. Применение соединения или соли по любому из пп.1-10 при получении лекарственного средства для лечения HCV инфекции.

14. Способ ингибирования репликации вируса HCV, заключающийся в контактировании вируса HCV с эффективным количеством соединения или соли по любому из пп.1-10, ингибируя таким образом репликацию указанного вируса.

15. Способ лечения HCV инфекции, заключающийся во введении эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-10 HCV-пациенту, снижая, таким образом, уровень HCV вируса в крови или печени пациента.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2467007C2

Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
 SU2005A1
Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы 1917
  • Шикульский П.Л.
 SU93A1
Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах 1913
  • Евстафьев Ф.Ф.
 SU95A1
Refai M
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
 SU1A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
 SU2005A1

RU 2 467 007 C2

Авторы

Рокуэй Тодд В.

Бетебеннер Дэвид А.

Крюгер Аллан К.

Ивасаки Нобухико

Купер Керт С.

Андерсон Дэвид Д.

Кемпф Дейл Дж.

Мейдиган Дэролд Л.

Моттер Кристофер Е.

Шэнли Джейсон П.

Тьюфано Майкл Д.

Вагнер Рольф

Чжан Жун

Молла Акхтеруззаман

Мо Хунмэй

Пайлот-Матиас Тами

Массе Шери Вл.

Кэррик Роберт Дж.

Хэ Вепин

Лу Лянцзюнь

Даты

2012-11-20—Публикация

2006-12-20—Подача

download Скачать PDF read Похожие патенты