КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D265/16 C07D311/58 C07D413/04 A61K31/352 A61K31/536 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к конденсированным бициклическим соединениям, имеющим сродство к рецептору минералокортикоидов (MR), формулы [I] и формулы [ii], а также к фармацевтическим композициям на их основе. В общей формуле [I] и формуле [ii]:

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, имеющее заместитель R¹, конденсированное со смежным 6-членным гетероциклическим кольцом, и указанное бензольное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и C_1-8-алкильной группы, R¹ представляет собой C_1-8-алкилсульфониламиногруппу или C_1-8алкиламиносульфонильную группу, R² и R³ (a) одинаковые или разные и представляют собой группу, выбранную из атома водорода, C_1-8-алкильной группы, и от 6- до 10-членной моноциклической или бициклической арильной группы (указанная арильная группа необязательно замещена атомом галогена), (b) объединены друг с другом с образованием оксогруппы или (c) объединены друг с другом на своих концах вместе с прилегающим атомом углерода с образованием C_3-10-циклоалкильной группы, X представляет собой следующую группу =N-, =C(R⁴)- или -CH(R⁴)-, R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_3-10-циклоалкильную группу, C_1-7-алканоильную группу, карбамоильную группу или C_3-8циклоалкенильную группу, Ar представляет собой от 6- до 10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатом(ов), выбранный(ых) из атома серы, атома кислорода и атома азота (указанная арильная группа необязательно замещена одинаковыми или разными, одним или двумя заместителем(ями), выбранным(ыми) из атома галогена, цианогруппы, C_1-8-алкильной группы, тригалоген-C_1-8-алкильной группы и C_1-8алкоксигруппы), и пунктирная линия означает присутствие или отсутствие двойной связи, X^a представляет собой следующую группу =N- или =C(CN)-, R^Z представляет собой атом водорода или атом галогена, R²⁵ и R³⁵ представляют собой алкильную группу и Ar³ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группой(ами), которую(ые) выбирают из атома галогена и тригалогеналкильной группы. Соединения могут найти применение в качестве антигипертензивного средства и т.п. 10 н. и 5 з.п. ф-лы, 18 табл., 8 сх., 71 пр.

1. Конденсированное бициклическое соединение формулы [1]:

в которой кольцо A представляет собой бензольное кольцо, имеющее заместитель R¹, конденсированное со смежным 6-членным гетероциклическим кольцом, и указанное бензольное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и C_1-8-алкильной группы,
R¹ представляет собой C_1-8-алкилсульфониламиногруппу или C_1-8алкиламиносульфонильную группу,
R² и R³ (a) одинаковые или разные и представляют собой группу, выбранную из атома водорода, C_1-8-алкильной группы, и от 6- до 10-членной моноциклической или бициклической арильной группы (указанная арильная группа необязательно замещена атомом галогена), (b) объединены друг с другом с образованием оксогруппы или (c) объединены друг с другом на своих концах вместе с прилегающим атомом углерода с образованием C_3-10-циклоалкильной группы,
X представляет собой следующую группу =N-, =C(R⁴)- или -CH(R⁴)-,
R⁴ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена,
C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_3-10-циклоалкильную группу,
C_1-7-алканоильную группу, карбамоильную группу или C_3-8циклоалкенильную группу,
Ar представляет собой от 6- до 10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатом(ов), выбранный(ых) из атома серы, атома кислорода и атома азота (указанная арильная группа необязательно замещена одинаковыми или разными, одним или двумя заместителем(ями), выбранным(ыми) из атома галогена, цианогруппы, C_1-8-алкильной группы, тригалоген-C_1-8-алкильной группы и C_1-8алкоксигруппы), и
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие двойной связи, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ присоединен в положении 5, 6 или 7 приведенной ниже структуры конденсированных колец общей формулы [1]:
.

3. Конденсированное бициклическое соединение общей формулы [I-A]:

в которой кольцо A представляет собой бензольное кольцо, имеющее заместитель R¹¹, конденсированное со смежным 6-членным гетероциклическим кольцом, и указанное бензольное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и C_1-8-алкильной группы,
R¹¹ представляет собой C_1-8-алкилсульфониламиногруппу или
C_1-8-алкиламиносульфонильную группу,
R²¹ и R³¹ одинаковые или различные, и представляют собой группу, выбранную из (a) атома водорода, (b) C_1-8-алкильной группы, и (c) от 6- до 10-членной моноциклической или бициклической арильной группы (указанная арильная группа необязательно замещена атомом галогена), и
Ar¹ представляет собой от 6- до 10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатом(ов), выбранный(ых) из атома серы, атома кислорода и атома азота (указанная арильная группа необязательно замещена одинаковыми или разными, одним или двумя заместителем(ями), выбранным(ыми) из атома галогена, цианогруппы, C_1-8-алкильной группы, тригалоген-C_1-8-алкильной группы и C_1-8алкоксигруппы),
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, в котором R¹¹ присоединен в положение 7 приведенной ниже структуры конденсированных колец общей формулы [I-А]:
.

5. Конденсированное бициклическое соединение формулы [I-B]:

в которой кольцо A представляет собой бензольное кольцо, имеющее заместитель R¹², конденсированное со смежным 6-членным гетероциклическим кольцом, и указанное бензольное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и C_1-8-алкильной группы,
R¹² представляет собой C_1-8-алкилсульфониламиногруппу или
C_1-8-алкиламиносульфонильную группу,
R²² и R³² (a) одинаковые или разные и представляют собой группу, выбранную из атома водорода, C_1-8-алкильной группы, (b) объединены друг с другом с образованием оксогруппы или (c) объединены друг с другом на своих концах вместе с прилегающим атомом углерода с образованием C_3-10-циклоалкильной группы, и
R⁴¹ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена,
C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу, C_3-10-циклоалкильную группу,
C_1-7-алканоильную группу, карбамоильную группу или C_3-8циклоалкенильную группу,
Ar² представляет собой от 6- до 10-членную моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатом(ов), выбранный(ых) из атома серы, атома кислорода и атома азота (указанная арильная группа необязательно замещена одинаковыми или разными, одним или двумя заместителем(ями), выбранным(ыми) из атома галогена, цианогруппы, C_1-8-алкильной группы, тригалоген-C_1-8-алкильной группы и C_1-8алкоксигруппы), и
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие двойной связи,
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, в котором R¹² присоединен в положение 7 приведенной ниже структуры конденсированных колец общей формулы [I-В]:

7. Соединение общей формулы [I-A-a]:

в которой R¹¹ представляет собой C_1-6-алкилсульфониламиногруппу или
C_1-6-алкиламиносульфонильную группу,
R^A представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6-алкильную группу, один из R²³ и R³³ представляет собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу, и другой представляет собой C_1-6-алкильную группу или фенильную группу,
Ar¹¹ представляет собой от 5- до 10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую группу (указанная циклическая группа может содержать гетероатом, который выбирают из атома серы и атома кислорода), где указанная ароматическая циклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителем(ями), выбранным(ыми) из атома галогена, цианогруппы, C_1-6-алкильной группы, тригалоген-C_1-6-алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы,
или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение общей формулы [I-В-а]:

в которой R¹² представляет собой C_1-6-алкилсульфониламиногруппу или
C_1-6-алкиламиносульфонильную группу,
R^B, R^B2 и R^B3 представляют собой одинаковые или разные группы, выбранные из атома водорода, атома галогена и C_1-6-алкильной группы,
R²⁴ и R³⁴ (a) одинаковые или разные и представляют собой атом водорода или
C_1-6-алкильную группу, (b) объединены друг с другом на своих концах вместе с прилегающим атомом углерода с образованием C_3-10-циклоалкильной группы, или (c) объединены друг с другом с образованием оксогруппы,
R⁴¹ представляет собой (a) атом водорода, (b) цианогруппу, (c) атом галогена, (d) C_1-6-алкильную группу, (e) C_2-6-алкенильную группу, (f) C_3-10-циклоалкильную группу, (g) C_2-6-алканоильную группу, (h) карбамоильную группу или (i)
C_3-8-циклоалкенильную группу,
Ar²¹ представляет собой 6-членную ароматическую циклическую группу, необязательно замещенную одной или двумя группой(ами), выбранной(ыми) из атома галогена, C_1-6-алкильной группы и тригалоген-C_1-6-алкильной группы (указанная циклическая группа может содержать один или два атома азота в качестве гетероатома), и пунктирная линия означает присутствие или отсутствие двойной связи, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.7, в котором R¹¹ представляет собой
C_1-6-алкилсульфониламиногруппу,
R^A представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6-алкильную группу, один из R²³ и R³³ представляет собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу, а другой представляет собой C_1-6-алкильную группу,
Ar¹¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группой(ами), выбиранной(ыми) из атома галогена и C_1-6-алкильной группы.

10. Соединение по п.8, в котором R¹² представляет собой
C_1-6-алкилсульфониламиногруппу,
R^B представляет собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу,
R^B2 и R^B3 представляют собой атом водорода,
R²⁴ и R³⁴, одинаковые или разные, и представляют собой
C_1-6-алкильную группу,
R⁴¹ представляет собой атом водорода, циано группу, атом галогена или C_1-6-алкильную группу,
Ar²¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группой(ами), выбиранной(ыми) из атома галогена, C_1-6-алкильной группы и тригалоген-C_1-6-алкильной группы.

11. Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из:
N-[4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-2-метилфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-3-метилфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[5-хлор-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[2,2-диэтил-4-(4-фторфенил)-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида;
N-[2-этил-4-(4-фторфенил)-2-метил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида; и
N-[4-(4-фторфенил)-2,2,5-триметил-2H-1,3-бензоксазин-7-ил]-метансульфонамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из:
N-[4-(4-фторфенил)-2,2,3-триметил-2H-хромен-7-ил]метансульфонамида;
N-[3-циано-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[3-фтор-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-2-метилфенил)-2,2-диметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[3-циано-4-(4-фторфенил)-2,2-диэтил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[3-циано-2,2-диметил-4-фенил-2H-хромен-7-ил]метансульфонамида;
N-[4-(4-хлорфенил)-3-циано-2,2-диметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-3-метилфенил)-3-циано-2,2-диметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-3-циано-2,2-диметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида;
N-[4-(4-фторфенил)-2,2,5-триметил-2H-хромен-7-ил]метансульфонамида; и
N-[3-циано-4-(4-фторфенил)-2,2,5-триметил-2H-хромен-7-ил]-метансульфонамида
или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение общей формулы [ii]:

в которой X^a представляет собой следующую группу =N- или =C(CN)-,
R^z представляет собой атом водорода или атом галогена,
R²⁵ и R³⁵ представляют собой алкильную группу, и
Ar³ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группой(ами), которую(ые) выбирают из атома галогена и тригалогеналкильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которая представляет собой антагонист рецептора минералокортикоидов.

15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которая представляет собой антагонист рецептора минералокортикоидов.