ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА EP4 В ЛЕЧЕНИИ IL-23-ОПОСРЕДУЕМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2015 года по МПК A61K45/00 A61K31/64 A61K31/4184 A61K31/44 A61K31/38 A61P29/00 A61P31/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к соединениям для применения в терапевтическом лечении человеческого организма. В особенности, оно относится к соединениям с селективным антагонизмом в отношении рецептора EP4, которые являются полезными в лечении иммунного заболевания или аллергии, или в предупреждении или в отсрочивании возникновения или прогрессирования иммунного заболевания или аллергии.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения иммунного заболевания, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Это изобретение относится к способу лечения иммунного заболевания у субъекта-животного, включающего субъект-млекопитающее, который включает введение субъекту-животному, включающему субъект-млекопитающее, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, это изобретение относится к способу лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, включающего субъект-млекопитающее, который включает введение субъекту-животному, включающему субъект-млекопитающее, нуждающийся в лечении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпосылки создания изобретения

Простагландин Е2 (PGE2) является сильнодействующим модулятором, вовлеченным в патогенез ряда заболеваний, таких как воспаление, болевое состояние, артрит, и раковое заболевание. PGE2 связывается с, по меньшей мере, четырьмя подтипами рецептора PGE, которые обозначены EP1, EP2, EP3 и EP4. Исследования в молекулярной фармакологии позволили выявить, что все подтипы представляют собой 7-спиральные трансмембранные рецепторы, которые принадлежат к суперсемейству G-белок сопряженных рецепторов. Активация EP1 стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция; стимуляция и EP2 и EP4 активирует аденилатциклазу, но есть отличие в их реакции на некоторые лиганды; и стимуляция EP3 ингибирует аденилатциклазу с помощью G-белков (NPL 1).

В 1986 были открыты два отличающихся типа клеток Т-хелперов (Th), клетки Th1 и Th2. Клетки Th1 характеризуются продуцированием IFN-гамма, и, как полагают, играют ключевую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. С другой стороны, клетки Th2 характеризуются продуцированием Интерлейкина (IL)-4, и, как считают, играют важные роли в аллергических заболеваниях. Недавно, была обнаружена третья субпопуляция клетки Th, так называемые клетки Th17, и эти клетки Th17 характеризуются продуцированием провоспалительного цитокина IL-17 (NPL 2). IL-17 обладает активностью в индуцировании воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-6 в различных типах клеток (NPL 3; NPL 4). Было показано, что IL-17-дефицитные мыши устойчивы к воспалительным заболеваниям кишечника (IBD) и к множественному склерозу (MS) (NPL 5; NPL 6). Индукция уровня IL-17 в сыворотке и в тканях, затронутых заболеванием, была обнаружена у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, множественным склерозом, псориазом, и ревматоидным артритом (NPL 7; NPL 8; NPL 9; NPL 10). Эти данные позволяют предположить вовлечение клеток Th17 в развитие разнообразных аутоиммунных заболеваний и аллергии у человека.

Интерлейкин (IL)-23 представляет собой гетеродимерную молекулу, состоящую из субъединицы p40 и субъединицы р19 (NPL 11). Трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие р19, умирают до 3-месячного возраста после системного воспаления, что указывает на значительно выраженную провоспалительную роль IL-23 (NPL 12). Было продемонстрировано, что IL-23 важен для размножения клеток Th17 in vitro (NPL 13). Мыши, испытывающие недостаток в субъединице р19, были устойчивы к коллаген-индуцированному артриту, экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту и воспалительному заболеванию кишечника, так как вырабатывание клеток Th17 ухудшается в отсутствии IL-23 (NPL 14; NPL 15; NPL 16). В экспериментальной модели на животном и у человека, как IL-23, так и IL-17, как было продемонстрировано, играют важные роли во многих аутоиммунных заболеваниях. Например, увеличения количеств IL-23 было связано с воспалительным заболеванием кишечника, ревматоидным артритом и псориазом у человека. И анти-р40-антитело, которое нейтрализует эффект IL-23, демонстрирует клиническую эффективность у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника и псориазом (NPL 17; NPL 18). Эти подтверждения позволяют предположить, что IL-23 имеет важное значение для функции клеток Th17, а также в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

АЕ3-208 представляет собой антагонист ЕР4, который, как правило, используют в экспериментах с проведением неклинических исследований. АЕ3-208, как было показано, уменьшает интенсивность симптомов множественного склероза и аллергического контактного дерматита в экспериментальных моделях на животном (NPL 19).

Аутоиммунные заболевания развиваются в том случае, когда иммунная система пациента активируется против веществ и тканей, обычно присутствующих в организме. Патогенез аутоиммунных заболеваний еще должен быть более точно определен. Хотя появление биологических средств, таких как анти-TNF-альфа-антитело, сильно улучшило состояние пациентов, страдающих некоторыми видами аутоиммунных заболеваний, эти средства являются дорогостоящими и имеют риски значительных побочных эффектов. И следовательно, синтетический лекарственный препарат (низкомолекулярное лекарственное средство) для лечения аутоиммунных заболеваний является ожидаемым. Недавние исследования позволяют предположить, что клетки Th17, или как клетки Th1, так и клетки Th17, обуславливают аутоиммунные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, множественный склероз, ревматоидный артрит (RA), и псориаз (NPL 20). Кроме того, сигнальная система PGE2-EP4, как было продемонстрировано, активирует иммунные заболевания посредством клеток Th1 и Th17. Антагонист рецептора EP4 (AE3-208), как было показано, восстанавливает иммунные системы и лечит множественный склероз у мышей (NPL 21).

Аллергическое расстройство является генетическим или находящимся под влиянием окружающей среды многофакторным заболеванием. Хотя этиология аллергии не была полностью понята, IL-17, как было сообщено, играет ключевые роли в аллергии. Индукция IL-17 была обнаружена в сыворотке пациентов, страдающих аллергической астмой и аллергическим контактным дерматитом (NPL 22 и NPL 23). Кроме того, IL-17-дефицитные мыши устойчивы к подверганию аллергической астме и аллергическому контактному дерматиту (NPL 24). Вышеупомянутые подтверждения позволяют с уверенностью предположить тесную взаимосвязь с IL-17, а также с клетками Th17, в каузальном механизме аллергии.

Кроме того, потенциал антагонизма рецептора EP4 в терапии некоторых видов аллергии был признан с использованием АЕ3-208. АЕ3-208 показал мощную ингибирующую эффективность в отношении развития (сенсибилизации) в экспериментальной модели аллергического контактного дерматита у мышей (NPL 25). Эти данные позволяют предположить, что антагонизм рецептора EP4 будет представлять собой возможный механизм действия профилактического лекарственного средства в отношении аллергии. Однако АЕ3-208 не показал хороших результатов относительно эффективности терапевтического лечения в этом исследовании. В том, что касается клинической ценности лекарственных средств в этой области, лекарственные средства, которые доступны на терапевтическом этапе, являются значительно более ценными, чем лекарственные средства, чье применение ограничено профилактическим использованием. Что еще хуже, АЕ3-208 ухудшило состояние крыс в экспериментальной модели DSS (декстран сульфата натрия)-индуцированного колита, и в экспериментальной модели воспалительного заболевания кишечника.

Кроме того, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как индометацин, которые могут иметь похожий иммунный механизм с антагонистом рецептора EP4, также обостряли DSS-индуцированный колит (NPL 26), и ухудшали состояние субъекта, страдающего аллергическим контактным дерматитом в экспериментальной модели контактной гиперчувствительности (NPL 27).

Список ссылок

Непатентная литература

NPL 1: Biochim Biophys Acta 1259: 109-19, 1995

NPL 2: Nat Immunol. 8: 345-350, 2007

NPL 3: Int Rev Immunol. 16: 541-551, 1998

NPL 4: J Immunol. 160: 3513-3521, 1998

NPL 5: Biochem Biophys Res Commun. 377:12-16, 2008

NPL 6: J Immunol. 177: 566-573, 2006

NPL 7: Gut 52:65-70, 2003

NPL 8: Am J Pathol. 172:146-155, 2008

NPL 9: J Clin Immunol. 29:210-214, 2009

NPL 10: J Clin Invest, 103:1345-1352, 1999

NPL 11: Immunity. 13: 715-725, 2000

NPL 12: J Immunol. 166: 7563-7570, 2001

NPL 13: J Biol Chem. 278: 1910-1914, 2003

NPL 14: Nature 421: 744-748, 2003

NPL 15: J Exp Med. 198: 1951-1957, 2003

NPL 16: J Clin Invest, 116: 1310-1316, 2006

NPL 17: Gastroenterology 135: 1130-1141, 2008

NPL 18: N. Engl. J. Med. 356: 580-592, 2007

NPL 19: Nat Med, 15(6): 633-640, 2009

NPL 20: Nat Med, 13: 139-145, 2007

NPL 21: Nat Med, 15: 633-640, 2009

NPL 22: Lupus. 9: 589-593, 2000

NPL 23: J Immunol. 162: 494-502, 1999

NPL 24: Immunity. 17: 375-387, 2002

NPL 25: Nat Med. 9(6): 744-749, 2003

NPL 26: J. Clin. Invest. 109: 883-893, 2002

NPL 27: J. Allergy Clin. Immunol., 124: 809-18, 2009

Краткое изложение сущности изобретения

Техническая задача

Таким образом, соединения с антагонистической активностью в отношении рецептора EP4, которые точно эффективны в уменьшении интенсивности симптомов иммунного заболевания или аллергии, являются весьма желательными.

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений для применения в терапевтическом лечении человеческого организма. В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение соединений с селективным антагонизмом в отношении рецептора EP4, которые будут полезными в лечении иммунного заболевания или аллергии, или в предупреждении или в отсрочивании начала или прогрессирования иммунного заболевания или аллергии.

Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для лечения иммунного заболевания, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения иммунного заболевания у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в лечении такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли.

Решение задачи

При попытке решить задачи, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль обеспечивает благотворные эффекты в экспериментальной модели DSS-индуцированного колита.

Конкретно, сущность настоящего изобретения представляет собой следующее:

[1] Применение соединения с антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего;

[2] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного препарата для лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе субъекта-млекопитающего:

[Химическая структура 1]

,

где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и С(L);

R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_1-8 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-8 алкоксигруппу, С_1-8 алкил-S(О)m-группу, Q¹-группу, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, С_1-4 алкил-С(=О)-N(R³)-группу или С_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-группу, где упомянутый С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S(O)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой, Q¹-C_1-4 алкил-S(О)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-группой, Q¹-C_1-4 алкил-N(R³)-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкокси-группой, галоген-замещенной С_1-4 алкокси-группой, С_1-4 алкилтио-группой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, R³N(R⁴)C(=O)-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, R₃C(=O)N(R⁴)-группой или NH₂(HN=)C-группой;

А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где упомянутое 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено посредством вплоть до 3 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4 алкила, галоген-замещенного С_1-4 алкила, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы, галоген-замещенной С_1-4 алкокси-группы, С_1-4 алкилтио-группы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппы, цианогруппы, НО-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, R³N(R⁴)C(=O)-группы, НО(О=)С-группы, С_1-4 алкил-О(О=)С-группы, С_1-4 алкилсульфониламиногруппы, С_3-7 циклоалкила, R₃C(=O)N(R⁴)-группы и NH₂(HN=)C-группы;

В представляет собой галоген-замещенный С_1-6 алкилен, С_3-7 циклоалкилен, С_2-6 алкенилен, С_2-6 алкинилен, -O-C_1-5 алкилен, С_1-2 алкилен-O-C_1-2 алкилен, или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, O, S, N-OR⁵ или ковалентную связь;

R² представляет собой Н, C_1-4 алкил, ОН или C_1-4 алкоксигруппу;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, NH₂(HN=)C-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, С_1-4 алкилтиогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкокси-С_1-4алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, NH₂(HN=)C-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила;

R⁵ представляет собой Н, С_1-4 алкил, С_1-4 алкил-(О=)С-группу или С_1-4 алкил-О-(О=)-С-группу; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 5-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³(R⁴)C(=O)N-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, C_1-4 алкил-С(=О)NH-группой или NH₂(HN=)C-группой;

[Химическая структура 2]

,

где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу;

В представляет собой арильную группу или гетероарильную группу;

Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или R³ и R⁴ могут быть соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 2-6 атомов углерода;

R⁵ представляет собой -СО₂Н, CO₂W,

[Химическая структура 3]

;

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 кольцевых атомов, арильную группу или гетероарильную группу;

Х представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы;

упомянутые арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода;

упомянутые гетероарильные группы представляют собой 5-10-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;

упомянутые арильные группы и упомянутые гетероарильные группы, на которые ссылаются в определениях В, являются незамещенными или замещенными, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа;

вышеупомянутая 1,4-фениленовая группа, на которую ссылаются в определении Е, является незамещенной или является замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

упомянутые арильные группы и упомянутые гетероарильные группы, на которые ссылаются в определениях R⁶ и альфа, являются незамещенными или являются замещенными, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогенаококсигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых атомов, гетероарильных групп, арильных групп, арилалкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, или двух соседних групп альфа необязательно соединенных вместе с образованием алкиленовой или алкениленовой цепи, имеющей 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил (алкил)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в алкильной части, алканоил (алкил)аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, арилалкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси-части, и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;

упомянутые заместители бета выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и цианогрупп;

W представляет собой фармацевтически приемлемую сложноэфирную группу пролекарства; с условием, что R¹ и R² не являются одновременно атомом водорода;

[Химическая структура 4]

,

где Х представляет собой -СН- или атом азота;

Y представляет собой -NR⁴, атом кислорода или атом серы;

R⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;

Z представляет собой атом водорода или атом галогена;

R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа; или группу Het¹, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа;

Het¹ представляет собой гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 кольцевых атомов, которая содержит либо от 1 до 4 азотных гетероатомов кольца, либо от 0 до 2 азотных гетероатомов кольца и 1 кислородный или 1 серный гетероатом кольца;

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или R² и R³, вместе взятые, образуют алкиленовую цепь, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, и

упомянутый заместитель альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкокси-группе и в алкильной группе, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонилльных групп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;

или фармацевтически приемлемый сложный эфир такого соединения;

[Химическая структура 5]

;

[Химическая структура 6]

,

или

[Химическая структура 7]

,

где Х и Y независимо выбирают из группы, состоящей из: N и С(R¹¹), где каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена и С_1-4алкила;

В выбирают из группы, состоящей из: -С(R⁵)(R⁶)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(R⁵)(R⁶)-C(R⁷)(R⁸)-, -O-C(R⁵)(R⁶)-, -S-C(R⁵)(R⁶)-, -S(O)-C(R⁵)(R⁶)- и -SO₂-C(R⁵)(R⁶)-;

С выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

Е выбирают из группы, состоящей из: -С(О)ОН, -С(О)ОС_1-4алкила, тетразолила и

[Химическая структура 8]

,

где R выбирают из группы, состоящей из: С_1-4алкила, арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, где арил и гетероарил или их конденсированные аналоги необязательно замещены одним или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹-R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из: Н, галогена, -O-R¹², C_1-6алкила и C_3-6циклоалкила, и одна или более пар из R¹ и R², R⁵ и R⁶, и R⁷ и R⁸, могут быть соединены вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, с образованием 3- - 5-членного моноциклического циклоалкильного кольца, и R⁵ и R⁶, или R⁷ и R⁸, могут быть соединены вместе с образованием карбонила;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из: галогена, гидроксила и С_1-4алкила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из: галогена, цианогруппы, С_1-4алкила, С_1-4фторалкила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4тиоалкоксигруппы и С_1-4фторалкоксигруппы; и

каждый R¹² выбирают из группы, состоящей из: Н, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и гетероциклила;

[3] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего;

[4] Применение соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания или аллергии типа IV у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего;

[5] Применение в соответствии с любым из пунктов [2] - [4], где соединение (I), (II), (III) или (IV) выбирают из:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамата;

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойной кислоты;

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамида;

5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил]-2-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида;

2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойной кислоты;

4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты;

4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойной кислоты;

4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил]-бензойной кислоты;

4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты; и

4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил}бензойной кислоты;

или его(ее) фармацевтически приемлемой соли;

[6] Применение в соответствии с пунктом [5], где соединение (I), (II), (III) или (IV) выбирают из:

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты; и

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамида;

или их фармацевтически приемлемой соли.

[7] Применение в соответствии с любым из пунктов [2]-[6], где соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или их симптомов;

[8] Фармацевтическую композицию для лечения IL-23-опосредованных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли.

[9] Фармацевтическую композицию в соответствии с пунктом [8], которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или их симптомов;

[10] Способ лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] Способ в соответствии с пунктом [10], который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или предупреждении иммунного заболевания, аллергии или ее симптомов;

[12] Способ лечения IL-23-опосредованных заболеваний, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в лечении таких заболеваний, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемой соли;

[13] Способ в соответствии с пунктом [12], который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или ее симптомов; и

[14] Соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) в соответствии с пунктом [2], или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего.

Преимущественные эффекты изобретения

А именно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль, продемонстрировало(а): 1) дозозависимое ингибирование продуцирования IL-23 клетками CD11c (+) мыши, 2) дозозависимое ингибирование индекса активности колита и изменения массы/длины толстой кишки в экспериментальной модели DSS и 3) сниженное разбухание уха дозозависимым образом в экспериментальной модели контактной гиперчувствительности.

Эти результаты ясно показывают, что соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль является полезным(ой) в лечении и/или в предупреждении иммунного заболевания или аллергии.

Краткое описание рисунков

[фиг. 1] Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую, что Соединение А и Соединение В ингибируют продуцирование IL-23 дозозависимым образом в клетках CD11c (+) мыши.

[фиг. 2] Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую, что Соединение В снижает индекс активности колита (левая сторона), и массу/длину толстой кишки (правая сторона) дозозависимым образом.

[фиг. 3] Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую, что Соединение В снижает набухание уха дозозависимым образом во время периода Е (элиситации) и всего периода.

Описание вариантов осуществления

Настоящее изобретение предлагает применение антагониста рецептора ЕР4 в изготовлении лекарственного препарата для лечения IL-23-опосредованных заболеваний.

В дополнительном аспекте изобретение представляет способ лечения IL-23-опосредованных заболеваний у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего, например, у млекопитающего, в том числе у человека, включающий введение эффективного количества антагониста рецептора ЕР4.

Термин «субъект-животное», который используют в этом документе, включает субъект-млекопитающее или субъект-немлекопитающее. Пример подходящего субъекта-млекопитающего могут включать, без ограничения, человека, грызунов, домашних животных, домашнего скота и приматов. Подходящие грызуны могут включать мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок, но не ограничиваются этим. Подходящие домашние животные могут включать кошек, собак, кроликов, и хорьков, но не ограничиваются этим. Подходящий домашний скот может включать лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак, но не ограничивается этим. Подходящие приматы могут включать шимпанзе, лемуров, макак, игрунок, паукообразных обезьянок, беличьих обезьянок и зеленых мартышек, но не ограничиваются этим. Примеры подходящего субъекта-немлекопитающего могут включать, без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают кур, индеек, уток и гусей.

В дополнительном аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую антагонист рецептора ЕР4, для применения в лечении IL-23-опосредованных заболеваний.

Предпочтительно, антагонист рецептора ЕР4, используемый в этом изобретении, является селективным антагонистом рецептора ЕР4.

В другом предпочтительном аспекте, лиганд (антагонист) рецептора ЕР4, который раскрыт в международной публикации WO 02/32900, представляет собой арилсодержащее или гетероарилсодержащее конденсированное имидазольное соединение следующей Формулы (I).

[Химическая структура 9]

,

или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_1-8 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-8 алкоксигруппу, С_1-8 алкил-S(О)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, С_1-4 алкил-С(=О)-N(R³)- или С_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-, где упомянутый С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S(O)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой, Q¹-C_1-4 алкил-S(О)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-группой, Q¹-C_1-4 алкил-N(R³)-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, R³N(R⁴)C(=O)-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, R₃C(=O)N(R⁴)-группой или NH₂(HN=)C-группой;

А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где упомянутое 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено посредством вплоть до 3 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4 алкила, галоген-замещенного С_1-4 алкила, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппы, С_1-4 алкилтиогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппы, цианогруппы, НО-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкилсульфонила, аминосульфонила, ацетила, R³N(R⁴)C(=O)-группы, НО(О=)С-группы, С_1-4 алкил-О(О=)С-группы, С_1-4 алкилсульфониламиногруппы, С_3-7 циклоалкила, R₃C(=O)N(R⁴)-группы и NH₂(HN=)C-группы;

В представляет собой галоген-замещенный С_1-6 алкилен, С_3-7 циклоалкилен, С_2-6 алкенилен, С_2-6 алкинилен, -O-C_1-5 алкилен, С_1-2 алкилен-O-C_1-2 алкилен или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, O, S, N-OR⁵ или ковалентную связь;

R² представляет собой Н, C_1-4 алкил, ОН или C_1-4 алкоксигруппу;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, NH₂(HN=)C-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, С_1-4 алкилтиогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкокси-С_1-4алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, NH₂(HN=)C-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила;

R⁵ представляет собой Н, С_1-4 алкил, С_1-4 алкил-(О=)С-группу или С_1-4 алкил-О-(О=)-С-группу; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 5-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³(R⁴)C(=O)N-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, C_1-4 алкил-С(=О)NH-группой или NH₂(HN=)C-группой.

В соединениях формулы (I),

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ предпочтительно независимо выбирают из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкокси-С_1-4алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³(R⁴)C(=O)N-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом или C_1-4 алкил-С(=О)NH-группой.

Более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном,

более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбирают из группы, состоящей из

а) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой СН, и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

с) Y¹, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой N, и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой С(L), и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой СН; и Y² представляет собой С(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой СН; и Y⁴ представляет собой С(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой С(L), и Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

i) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), и Y² и Y⁴ представляют собой СН;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH, и Y² и Y³ представляют собой С(L);

k) Y¹ и Y² представляют собой CH, Y³ представляет собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

l) Y¹ и Y³ представляют собой CH, Y² представляет собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

m) Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

n) Y¹ и Y² представляют собой С(L), Y³ представляет собой СН, и Y⁴ представляет собой N;

о) Y¹, Y² и Y⁴ представляют собой СН, и Y³ представляет собой С(L);

р) Y¹ и Y² представляют собой С(L), и Y³ представляет собой N, и Y⁴ представляет собой СН;

q) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), и Y² и Y⁴ представляют собой N;

r) Y¹ представляет собой С(L), Y² и Y³ представляют собой CH, и Y⁴ представляет собой N;

s) ) Y² представляет собой С(L), Y¹ и Y³ представляют собой CH, и Y⁴ представляет собой N; и

t) Y¹, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой CH.

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы, наиболее предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбирают из группы, состоящей из

а) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой СН, и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

с) Y¹, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой N, и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой С(L), и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой СН; и Y² представляет собой С(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой СН; и Y⁴ представляет собой С(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой С(L), и Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

i) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), и Y² и Y⁴ представляют собой СН;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH, и Y² и Y³ представляют собой С(L); и

k) Y¹, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой СН.

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.

В соединениях Формулы (I),

R¹ предпочтительно представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_1-8 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-8 алкоксигруппу, С_1-8 алкил-S(О)m-группу, Q¹-группу, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, С_1-4 алкил-С(=О)-N(R³)-группу или С_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-группу, где упомянутый С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S(O)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой, Q¹-C_1-4 алкил-S(О)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-группой, Q¹-C_1-4 алкил-N(R³)-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, R³N(R⁴)C(=O)-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, R₃C(=O)N(R⁴)-группой или NH₂(HN=)C-группой;

m имеет значение 0, 1 или 2; и

R³ представляет собой Н или С_1-4 алкил, более предпочтительно R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, Q¹-группу, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, где упомянутый С_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S-группой, или Q¹-C_1-4 алкил-О-группой, или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, и С_1-4 алкилсульфонилом, и С_1-4 алкилС(=О)-группой; и

m имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, Q¹-группу, или моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, где упомянутый С_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(Н)-группой;

Q¹ представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S; и

m имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно R¹ представляет собой С_1-5 алкил, С_3-7 циклоалкил, или Q¹-группу, или моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, где упомянутый С_1-5 алкил необязательно замещен С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(Н)-группой; и

Q¹ представляет собой 5-12-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, более предпочтительно R¹ представляет собой С_1-5 алкил, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, пирролидинил, или пиридил, необязательно замещенный(ую) С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, 5- или 6-членным моноциклическим ароматическим кольцом, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S, или С_1-4 алкил-С(О)-N(H)-группой, наиболее предпочтительно R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил.

В соединениях Формулы (I), R² предпочтительно представляет собой Н или С_1-4 алкил, наиболее предпочтительно Н.

В соединениях Формулы (I), А предпочтительно представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено посредством вплоть до 2 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4 алкила, галоген-замещенного С_1-4 алкила, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы и галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппы, более предпочтительно 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом или С_1-4 алкоксигруппой, более предпочтительно 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогеном или С_1-4 алкилом, более предпочтительно 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, наиболее предпочтительно фенил или пиридил.

В соединениях Формулы (I), В предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкилен или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом, более предпочтительно С_1-3 алкилен, необязательно замещенный С_1-3 алкилом, более предпочтительно С_1-2 алкилен, необязательно замещенный метилом, наиболее предпочтительно этилен или пропилен.

В соединениях Формулы (I), W представляет собой предпочтительно NH, N-C_1-4 алкил, О или N-OH, более предпочтительно NH, N-C_1-2 алкил или О, наиболее предпочтительно NH, N-CH₃ или О.

В соединениях Формулы (I), Z представляет собой предпочтительно 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкилС(=О)-группой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_1-4 алкил-C(=O)NH-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³(R⁴)C(=O)N-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом или C_1-4 алкил-С(=О)NH-группой, более предпочтительно Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, нитрогруппой, R₃C(=O)N(R⁴)-группой или Q²-группой;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно Z представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-10-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитрогруппой, CH₃C(=O)NH-группой, тpeт-BuC(=O)NH-группой или фенилом; наиболее предпочтительно Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где упомянутые фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены одним -тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламиногруппы, пивалоиламиногруппы, нитрогруппы и фенила.

Предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_1-8 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-8 алкоксигруппу, С_1-8 алкил-S(О)m-группу, Q¹-группу, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, С_1-4 алкил-С(=О)-N(R³)-группу или С_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-группу, где упомянутый С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил и С_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S(O)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой, Q¹-C_1-4 алкил-S(О)m-группой, Q¹-C_1-4 алкил-C(О)-N(R³)-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, нитрогруппой, аминогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-С(О=)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О)С-группой, R³N(R⁴)C(=O)-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)-группой или NH₂(HN=)C-группой;

А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено посредством вплоть до 2 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4 алкила, галоген-замещенного С_1-4 алкила, гидроксигруппы, С_1-4 алкоксигруппы и галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппы;

В представляет собой С_3-7 циклоалкилен или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, О или N-ОН;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³C(=O)N(R⁴)-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_1-4 алкил-С(=О)NH-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкокси-С_1-4алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкинилом, гидроксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой, галоген-замещенной С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкилтиогруппой, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппой, цианогруппой, НО-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-группой, R³(R⁴)C(=O)N-группой, НО(О=)С-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, С_1-4 алкилсульфониламиногруппой, С_3-7 циклоалкилом или C_1-4 алкил-С(=О)NH-группой.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_3-7 циклоалкил, Q¹-группу, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, аминогруппу, моно- или ди-(С_1-8 алкил)аминогруппу, где упомянутый С_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, С_1-4 алкилсульфонилом и С_1-4 алкил-С(О=)-группой;

А представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом или С_1-4 алкоксигруппой;

В представляет собой С_3-7 циклоалкилен или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, О или N-ОН;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, R³C(=O)N(R⁴)-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, моно- или ди-(С_1-4 алкил)аминогруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой Н, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил или С_3-7 циклоалкил, где упомянутый С_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, С_1-4 алкоксигруппой, С_1-4 алкил-S(O)m-группой, С_3-7 циклоалкилом, цианогруппой, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой, Q¹-С(=О)-группой, Q¹-О-группой, Q¹-S-группой, Q¹-C_1-4 алкил-О-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

Q¹ представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N и S;

А представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогеном или С_1-4 алкилом;

В представляет собой С_3-7 циклоалкилен или С_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, О или N-ОН;

R² представляет собой Н или С_1-4 алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, галоген-замещенным С_1-4 алкилом, С_1-4 алкенилом, С_1-4 алкоксигруппой, нитрогруппой, аминогруппой, цианогруппой, R³C(=O)N(R⁴)-группой, С_1-4 алкил-О(О=)С-группой, Q²-S(O)m-группой, Q²-O-группой, Q²-N(R³)-группой или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, С_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, С_1-4 алкилС(=О)-группу, НО(О=)С-группу, С_1-4 алкил-О(О=)С-группу, С_1-4 алкилсульфониламиногруппу, С_3-7 циклоалкил, R₃C(=O)N(R⁴)-группу, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(=O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, Q²-O-группу, Q²-С_1-4 алкил-O-группу, или две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой С_1-5 алкил или С_3-7 циклоалкил, где упомянутый С_1-5 алкил необязательно замещен С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-группой или C_1-4 алкил-C(O)-N(Н)-группой;

Q¹ представляет собой 5-12-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую вплоть до 2 гетероатомов, выбранных из N и S;

А представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему;

В представляет собой С_1-3 алкилен, необязательно замещенный С_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-2 алкил или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4 алкилом, нитрогруппой, R³C(=O)N(R⁴)-группой, или Q²-группой;

L представляет собой галоген, С_1-4 алкил, галоген-замещенный С_1-4 алкил, гидроксигруппу, С_1-4 алкоксигруппу, галоген-замещенную С_1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, НО-С_1-4 алкил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-группу, R³N(R⁴)S(O)m-группу, Q²-группу, Q²-С(=O)-группу, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы;

R³ и R⁴ независимо выбирают из Н и С_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой С_1-5 алкил, необязательно замещенный С_1-3 алкилом, гидроксигруппой, оксогруппой, 5- или 6-членным моноциклическим ароматическим кольцом, где упомянутое 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S, или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-группой;

А представляет собой фенил;

В представляет собой С_1-2 алкилен, необязательно замещенный метилом;

W представляет собой NH, N-CH₃ или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где упомянутое 5-10-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитрогруппой, CH₃C(=O)NH-группой, трет-BuC(=O)NH-группой или фенилом; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбирают из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

А представляет собой фенил;

В представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где упомянутые фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламиногруппы, пивалоиламиногруппы, нитрогруппы и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбирают из группы, состоящей из

а) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой СН, и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

с) Y¹, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой N, и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой С(L), и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой СН; и Y² представляет собой С(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой СН; и Y⁴ представляет собой С(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой С(L), и Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

i) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), и Y² и Y⁴ представляют собой СН;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH, и Y² и Y³ представляют собой С(L);

k) Y¹ и Y² представляют собой CH, Y³ представляет собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

l) Y¹ и Y³ представляют собой CH, Y² представляет собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

m) Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

n) Y¹ и Y² представляют собой С(L), Y³ представляет собой СН, и Y⁴ представляет собой N;

о) Y¹, Y² и Y⁴ представляют собой СН, и Y³ представляет собой С(L);

р) Y¹ и Y² представляют собой С(L), и Y³ представляет собой N, и Y⁴ представляет собой СН;

q) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), и Y² и Y⁴ представляют собой N;

r) Y¹ представляет собой С(L), Y² и Y³ представляют собой CH, и Y⁴ представляет собой N; и

s) Y² представляет собой С(L), Y¹ и Y³ представляют собой CH, и Y⁴ представляет собой N;

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

А представляет собой фенил;

В представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где упомянутые фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламиногруппы, пивалоиламиногруппы, нитрогруппы и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.

Дополнительная предпочтительная группа соединений Формулы (I) включает соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбирают из группы, состоящей из

а) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой СН, и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

с) Y¹, Y² и Y³ представляют собой С(L), и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), Y² представляет собой N, и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой С(L), и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой СН; и Y² представляет собой С(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой СН; и Y⁴ представляет собой С(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой С(L), и Y³ и Y⁴ представляют собой СН;

i) Y¹ и Y³ представляют собой С(L), и Y² и Y⁴ представляют собой СН; и

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH, и Y² и Y³ представляют собой С(L);

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

А представляет собой фенил;

В представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или О;

R² представляет собой Н;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где упомянутые фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламиногруппы, пивалоиламиногруппы, нитрогруппы и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, цианогруппу, ацетил, -С(=О)NH₂, трифторметилоксигруппу, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метил-этил, или две смежные группы L соединены вместе с образованием метилендиоксигруппы.

Предпочтительные конкретные соединения Формулы (I) являются следующими:

3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

N-[5-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид;

6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;

6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[(4-бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[(1-бензотиен-2-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5-хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

6-циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;

4-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

7-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4,6-диметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

5,6-дихлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенетил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-этил-3-{4-[2-({[({3-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

н-[4-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропанамид;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[(4-хлор-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;

2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;

2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид; и

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[2-[(1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и их соли.

Наиболее предпочтительные конкретные соединения Формулы (I) являются следующими:

6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;

6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;

5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенетил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат; и

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;

2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;

2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид; и

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[2-[(1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и их соли.

В другом предпочтительном аспекте, лиганд (антагонист) рецептора ЕР4, который раскрыт в международной публикации WO 2005/021508, представляет собой фенил- или пиридил-амидные соединения следующей Формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли,

[Химическая структура 10]

,

где А представляет собой фенильную группу или пиридильную группу; В представляет собой арильную группу или гетероарильную группу;

Е представляет собой 1,4-фениленовую группу;

R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппу или аминокарбонильную группу;

R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или R³ и R⁴ могут быть соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 2-6 атомов углерода;

R⁵ представляет собой -СО₂Н, CO₂W,

[Химическая структура 11]

;

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 кольцевых атомов, арильную группу или гетероарильную группу;

Х представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или атом серы;

где упомянутые арильные группы имеют от 6 до 10 атомов углерода; упомянутые гетероарильные группы представляют собой 5-10-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома серы, атома кислорода и атома азота;

вышеупомянутые арильные группы и вышеупомянутые гетероарильные группы, упоминаемые в определениях В, являются незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем из группы, состоящей из заместителей альфа;

вышеупомянутая 1,4-фениленовая группа, упоминаемая в определении Е, является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

вышеупомянутые арильные группы и упомянутые гетероарильные группы, упоминаемые в определениях R⁶ и альфа, являются незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей бета;

вышеупомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых атомов, гетероарильных групп, арильных групп, арилалкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, арилкарбонильных групп, или двух смежных групп альфа, необязательно соединенных вместе с образованием алкиленовой или алкениленовой цепи, имеющей 3 или 4 атома углерода, аминокарбонильных групп, алкенильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфинильных групп, аминосульфонильных групп, гидроксигрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, ккарбоксигрупп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоил-(алкил-)аминогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоил-аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в алкильной части, алканоил-(алкил-)аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода как в алканоильной, так и в каждой алкильной части, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиносульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминоалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, моно- или ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной части, арилалкильных групп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода, гетероарилалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части, гетероарилалкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкоксичасти, и алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода;

вышеупомянутые заместители бета выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и цианогрупп;

W представляет собой фармацевтически приемлемую сложноэфирную группу пролекарства; с тем условием, что R¹ и R² не представляют собой атом водорода одновременно.

Предпочтительное соединение формулы (II) этого изобретения представляет собой соединение,

где В представляет собой арильную или гетероарильную группу, такую как фенил, нафтил, пиридил, хинолил или изохинолил. В предпочтительно является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена (например, фтора, хлора), алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метила, этила), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метоксигруппы), галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, трифторметоксигруппы), цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода (например, этинила), алканоильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода (например, ацетила), циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых атомов (например, циклопентила), гетероарильных групп (например, 2-, 3- или 4-пиридила, 1-метилимидазол-2-ила, тиазол-2-ила, 2-метилтиазол-4-ила), арильных групп (например, фенила), арилалкоксигрупп, имеющих от 7 до 10 атомов углерода (например, бензилоксигруппы), арилкарбонильных групп (например, бензоила), или двух смежных групп альфа необязательно соединенных вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 атома углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метилтиогруппы) и ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части; вышеупомянутые гетероарильные группы, упоминаемые в определениях альфа, являются незамещенными или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода (например, метилом). Более предпочтительно В представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена (например, фтора, хлора), алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метила, этила), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метоксигруппы), галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, трифторметоксигруппы), цианогрупп, алкинильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода (например, этинила), алканоильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, ацетила), циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 кольцевых атомов (например, циклопентила), алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода (например, метилтиогруппы), ди-алкиламиноалкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части, тиазолильных групп, изотиазолильных групп, оксазолильных групп, изоксазолильных групп, имидазолильных групп, пиридильных групп, бензилоксигрупп, фенильных групп или бензоильных групп; где упомянутые тиазолильные группы, изотиазолильные группы, оксазолильные группы, изоксазолильные группы, имидазолильные группы и пиридильные группы, упоминаемые в определениях альфа, являются незамещенными или замещены алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода. Более предпочтительно В представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, трифторметоксигрупп, цианогрупп, этинильных групп, ацетильных групп, циклопентильных групп, метилтиогрупп, диметиламиноэтильных групп, фенильных групп, имидазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, тиазолильных групп, необязательно замещенных метильными группами, пиридильных групп или бензилоксигрупп. Более предпочтительно, В представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя фтор- или хлор-заместителями. Более предпочтительно, В представляет собой фенильную группу, замещенную одним фтор- или хлор-заместителем.

Наиболее предпочтительно, В представляет собой 3-фторфенил.

Предпочтительное соединение формулы (II) этого изобретения представляет собой соединение, где Х представляет собой метиленовую группу или атом кислорода. Предпочтительно, Х представляет собой атом кислорода.

Предпочтительное соединение формулы (II) этого изобретения представляет собой соединение, где R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, трифторметил, цианогруппу или аминокарбонил. Предпочтительное соединение формулы (II) этого изобретения представляет собой соединение, где R¹ представляет собой атом галогена (например, фтор, хлор) и R² представляет собой атом водорода.

Предпочтительное соединение формулы (II) этого изобретения представляет собой соединение, где R³ и R⁴ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил). Более предпочтительно R³ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил), и R⁴ представляет собой атом водорода. Наиболее предпочтительно R³ представляет собой метильную группу, и R⁴ представляет собой атом водорода.

Предпочтительное соединение формулы (II) этого изобретения представляет собой соединение, где R⁵ представляет собой -СО₂Н,

[Химическая структура 12]

;

и R⁶ представляет собой арильную группу, необязательно замещенную атомами галогена, или представляет собой гетероарильную группу. Более предпочтительно, R⁵ представляет собой -СО₂Н,

[Химическая структура 13]

;

и R⁶ представляет собой арильную группу, необязательно замещенную атомами галогена. Предпочтительно R⁶ представляет собой метил, циклогексил, 2-, 3- или 4-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил или 5-метил-2-пиридил. Кроме того, более предпочтительно R⁵ представляет собой -СО₂Н или

[Химическая структура 14]

;

и R⁶ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомами галогена. Наиболее предпочтительно R⁵ представляет собой -СО₂Н. В определении В, арил предпочтительно представляет собой фенил или нафтил, и гетероарил представляет собой 5- - 10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую либо от 1 до 3 атомов азота, либо 1 или 2 атома азота и/или 1 атом кислорода или серы.

Особенно предпочтительные соединения изобретения включают соединения, где каждую переменную величину в Формуле (II) выбирают из предпочтительных групп для каждой переменной величины.

Еще более предпочтительные соединения изобретения включают соединения, где каждую переменную величину в Формуле (II) выбирают из более предпочтительных групп для каждой переменной величины.

Предпочтительное конкретное соединение Формулы (II) выбирают из

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метоксифенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фтор-3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-2-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-2-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-пиридин-4-илфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; и

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; или их фармацевтически приемлемых солей.

Дополнительное предпочтительное конкретное соединение Формулы (II) выбирают из

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-метилфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,6-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-феноксипиридин-3-ил)карбонил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; и

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фтор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; или их фармацевтически приемлемых солей.

В другом предпочтительном аспекте, лиганд (антагонист) рецептора ЕР4, который раскрыт в международной публикации WO 05/105732, представляет собой замещенные метиларил- или гетероарил-амидные соединения следующей Формулы (III)

[Химическая структура 15]

,

где Х представляет собой -СН- или атом азота;

Y представляет собой -NR⁴, атом кислорода или атом серы;

R⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;

Z представляет собой атом водорода или атом галогена;

R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную алкоксигруппой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 7 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, необязательно замещенную алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода; фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа; или группу Het¹, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа;

Het¹ представляет собой гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 кольцевых атомов, которая содержит либо от 1 до 4 азотных гетероатомов кольца, либо от 0 до 2 азотных гетероатомов кольца и 1 кольцевой атом кислорода или серы;

R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или R² и R³ вместе образуют алкиленовую цепь, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; и

упомянутый заместитель альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкоксигруппах и в алкильных группах, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, алкенильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкинильных групп, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, нитрогрупп, аминогрупп, моно- или ди-алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, аминосульфонильных групп, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфониламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильных групп, имеющих от 3 до 7 атомов углерода, и моно- или ди-алкиламинокарбонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;

или фармацевтически приемлемый сложный эфир таких соединений;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительное соединение формулы (III) этого изобретения представляет собой соединение, где Y означает NR⁴ или атом кислорода; и R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительно, Y означает NCH₃ или атом кислорода. Наиболее предпочтительно, Y представляет собой атом кислорода.

Предпочтительное соединение формулы (III) этого изобретения представляет собой соединение, где Z означает атом галогена. Более предпочтительно, Z представляет собой атом хлора или атом фтора.

Предпочтительное соединение формулы (III) этого изобретения представляет собой соединение, где R¹ означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа; или группу Het¹, необязательно замещенную одним или более заместителями альфа;

Het¹ представляет собой гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов, которая содержит либо от 1 до 2 азотных гетероатомов кольца, либо от 0 до 2 азотных гетероатомов кольца и 1 кольцевой атом кислорода или серы; упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, гидроксигрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеналкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, цианогрупп, гидроксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в алкоксигруппах и в алкильных группах, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алканоильных групп, имеющих от 2 до 5 атомов углерода. Более предпочтительно, R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, фенильную группу, пиридильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, тетрагидрофуранильную группу или тетрагидропиранильную группу; вышеупомянутые фенильная группа, пиридильная группа, оксазолильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, тетрагидрофуранильная группа и тетрагидропиранильная группа, упоминаемые в определениях R¹, являются незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей альфа; упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 2 атомов углерода, и цианогрупп. Более предпочтительно, R¹ представляет собой бутильную группу, пиридильную группу, фенильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу или тиазолильную группу; вышеупомянутые фенильная группа, пиридильная группа, оксазолильная группа, пиразолильная группа, тиазолильная группа, упоминаемые в определениях R¹, являются незамещенными или замещены одним - двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей альфа; упомянутые заместители альфа выбирают из группы, состоящей из атомов галогена и алкильных групп, имеющих от 1 до 2 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной - двумя группами, независимо выбранными из атома фтора, атома хлора и метильной группы.

Предпочтительное соединение формулы (III) этого изобретения представляет собой соединение, где R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительно, R² представляет собой атом водорода; и R³ представляет собой метильную группу.

Особенно предпочтительные соединения изобретения включают соединения, где каждую переменную величину в Формуле (III) выбирают из предпочтительных групп для каждой переменной величины. Еще более предпочтительные соединения изобретения включают соединения, где каждую переменную величину в Формуле (III) выбирают из более предпочтительных групп для каждой переменной величины.

Предпочтительное конкретное соединение Формулы (III) выбирают из

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-метилфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,3-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,6-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты; и

4-[(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

или из фармацевтически приемлемого сложного эфира таких соединений;

или из их фармацевтически приемлемой соли.

В другом предпочтительном аспекте, лиганд (антагонист) рецептора ЕР4, который раскрыт в международной публикации WO 2004/067524, представляет собой соединение следующей Формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль.

[Химическая структура 16]

Более предпочтительное соединение Формулы (IV) представляет собой (4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метилфуран-2-карбонил)(о-толилсульфонил)амид натрия.

В другом предпочтительном аспекте, лиганд (антагонист) рецептора ЕР4, который раскрыт в публикации Marc Blouim et al., J. Med. Chem. (DOI 10.1021/jm901771h), и в международной публикации WO 2008/017164, представляет собой соединение следующей Формулы (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемую соль.

[Химическая структура 17]

или

[Химическая структура 18]

,

где Х и Y независимо выбирают из группы, состоящей из: N и С(R¹¹), где каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена и С_1-4алкила;

В выбирают из группы, состоящей из: -С(R⁵)(R⁶)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -C(R⁵)(R⁶)-C(R⁷)(R⁸)-, -O-C(R⁵)(R⁶)-, -S-C(R⁵)(R⁶)-, -S(O)-C(R⁵)(R⁶)- и -SO₂-C(R⁵)(R⁶)-,

C выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, или из конденсированного аналога арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

Е выбирают из группы, состоящей из: -С(О)ОН, -С(О)ОС_1-4алкила, тетразолила и

[Химическое соединение 19]

,

где R выбирают из группы, состоящей из: С_1-4алкила, арила и гетероарила, или конденсированного аналога арила или гетероарила, где арил и гетероарил или их конденсированные аналоги необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹-R⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из: Н, галогена, -О-R¹², C_1-6алкила и С_3-6циклоалкила, и одна или более пар из R¹ и R², R⁵ и R⁶, и R⁷ и R⁸, могут быть соединены вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, с образованием 3- - 5-членного моноциклического циклоалкильного кольца, и R⁵ и R⁶, или R⁷ и R⁸, могут быть соединены вместе с образованием карбонила;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из: галогена, гидроксила и С_1-4алкила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из: галогена, цианогруппы, С_1-4алкила, С_1-4фторалкила, С_1-4алкоксигруппы, С_1-4тиоалкоксигруппы и С_1-4фторалкоксигруппы; и

каждый R¹² выбирают из группы, состоящей из: Н, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и гетероциклила.

Предпочтительное конкретное соединение Формулы (Va) или (Vb), выбирают из

5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2H-тетразол-5-ил)фенил]этил]-2-тиофенкарбоксамида,

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида,

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида,

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида,

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамида,

2-хлор-4-[[[[4-[[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойной кислоты,

4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорбензоил)-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторфенил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты,

4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойной кислоты,

4-[1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил]-бензойной кислоты,

4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойной кислоты, и

4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил}-бензойной кислоты.

Предпочтительное соединение этого изобретения выбирают из:

3-[2-(4-{2-этил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамата;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамата;

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-[(4-хлорфенокси)метил]бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил]амино}этил)бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойной кислоты;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойной кислоты;

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамида; и

4-{(1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил}бензойной кислоты,

или их фармацевтически приемлемой соли.

Специалистам в данной области будут вполне ясны термины, используемые в данном документе в описании и в прилагаемых пунктах формулы для описания настоящего изобретения. Тем не менее, если в этом документе не предоставлено иное, следующие термины являются такими, как они описаны непосредственно ниже.

Под термином «IL-23-опосредованное заболевание» подразумевают заболевание, вызванное IL-23.

Примеры таких IL-23-опосредованных заболеваний включают иммунное заболевание и аллергию.

Под термином «антагонист рецептора ЕР4» подразумевается химическое вещество, которое снижает или ослабляет активность рецептора ЕР4. Такие антагонисты могут включать белки, такие как анти-ЕР4-антитела, нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, углеводы, синтетические препараты (органические или неорганические), или любое другое соединение или композиция, которое(ая) снижает активность рецептора ЕР4 путем снижения количества рецептора ЕР4, присутствующего в клетке, или путем уменьшения связывающей или сигнальной активности рецептора ЕР4.

Термин «алкил», который используют в этом документе, означает неразветвленную или разветвленную насыщенную одновалентную углеводородную радикальную группу, включающую метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «алкенил», который используют в этом документе, означает углеводородную радикальную группу, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь, и включающую этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «алкинил», который используют в этом документе, означает углеводородную радикальную группу, имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь, и включающую этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «галоген», который используют в этом документе, относится к F, Cl, Br или I, предпочтительно, к F или Cl.

Термин «циклоалкил», который используют в этом документе, означает насыщенную карбоциклическую радикальную группу, включающую циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «алкоксигруппа», который используют в этом документе, означает О-алкильную группу, где «алкил» определен выше.

Термин «моноциклическое ароматическое кольцо», который используют в этом документе, означает моноциклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранные из О, N и S), включающее фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил и тому подобное, но не ограниченное этим.

Термин «бициклическое ароматическое кольцо», который используют в этом документе, означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранные из О, N и S), включающее нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и тому подобное, но не ограниченное этим.

Термин «алкилен», который используют в этом документе, означает насыщенный углеводород (с прямой цепью или разветвленной цепью), где атом водорода удален от каждого из терминальных атомов углерода, такой как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и тому подобное.

Термин «циклоалкилен», который используют в этом документе, означает двухвалентные циклоалкильные группы, включающие циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен и тому подобное, но не ограниченные этим.

Термин «алкенилен», который используют в этом документе, означает спейсерную радикальную группу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь, включающую СН=СН-, -СН=СНСН-, -СН=СНСН(СН₃)-, и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «алкинилен», который используют в этом документе, означает спейсерную радикальную группу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь, и включающую

[Химическая структура 20]

-С≡С-, -С-С≡ССН₂-, -С≡ССН(СН₃)-,

и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «трициклическое кольцо», который используют в этом документе, означает насыщенную карбоциклическую радикальную группу, включающую адамантил, трицикло[5.2.1.0^2,6]декан, и тому подобное, но не ограниченную этим.

Термин «две смежные группы L необязательно соединены вместе с образованием алкиленовой цепи, имеющей 3 или 4 члена, где один или два (несмежных) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода», который используют в этом документе, означает -О-СН₂-О-, -СН₂-О-СН₂-, -О-СН₂СН₂-, -СН₂-СН₂-О-, -О-СН₂СН₂-О-, -СН₂СН₂СН₂-О-, -О-СН₂СН₂СН₂-, -СН₂-О-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-О-СН₂-, и тому подобное, но не ограничивается этим.

Термин «арил», который используют в этом документе, означает ароматические радикальные группы, включающие фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, и тому подобное, но не ограниченные этим.

Термин «защитная группа», который используют в этом документе, означает гидрокси- или амино- защитную группу, которую выбирают из обычных гидрокси- или амино- защитных групп, описанных в книге Protective Groups in Organic Synthesis под ред. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).

Термин «сложные эфиры» означает защитную группу, которая может быть расщеплена in vivo биологическим способом, таким как гидролиз, и образует свободную кислоту или соль. Является ли соединение таким производным или нет, может быть определено путем введения его внутривенной инъекцией экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем путем исследования биологических жидкостей животного для определения того, может ли быть обнаружено соединение или его фармацевтически приемлемая соль или нет.

Предпочтительные примеры групп для сложного эфира, содержащие карбоксильную группу или гидроксигруппу, включают: (1) алифатические алканоильные группы, например: алканоильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, нонаноильная, деканоильная, 3-метилнонаноильная, 8-метилнонаноильная, 3-этилоктаноильная, 3,7-диметилоктаноильная, ундеканоильная, додеканоильная, тридеканоильная, тетрадеканоильная, пентадеканоильная, гексадеканоильная, 1-метилпентадеканоильная, 14-метилпентадеканоильная, 13,13-диметилтетрадеканоильная, гептадеканоильная, 15-метилгексадеканоильная, октадеканоильная, 1-метилгептадеканоильная, нонадеканоильная, икозаноильная и геникозаноильная группы; галогенированные алкилкарбонильные группы, такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная, и трифторацетильная группы; алкоксиалканоильные группы, такие как метоксиацетильная группа; и ненасыщенные алканоильные группы, такие как акрилоильные, пропиолоильные, метакрилоильные, кротоноильные, изокротоноильные и (Е)-2-метил-2-бутеноильные группы; (2) ароматические алканоильные группы, например: арилкарбонильные группы, такие как бензоильная, альфа-нафтоильная и бета-нафтоильная группы; галогенированные арилкарбонильные группы, такие как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоиольная группы; алкилированные арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуоильная группы; алкоксилированные арилкарбонильные группы, такие, как 4-анизоильная группа; нитрированные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2-нитробензоильная группы; алкоксикарбонилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоильная группа; (3) алкоксикарбонильные группы, например: алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы; и галоген- или три(алкил)силил-замещенные алкоксикарбонильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы; (4) тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группы, такие как: тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группы; тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группы, такие как: тетрагидрофуран-2-ильная и тетрагидротиофуран-2-ильная группы; (5) силильные группы, например: три(алкил)силильные группы, такие как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метилди-трет-бутилсилильная и триизопропилсилильная группы; и силильные группы, замещенные одной или более арильными и алкильными группами, такие как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная и фенилдиизопропилсилильная группы; (6) алкоксиметильные группы, например: алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная и трет-бутоксиметильная группы; алкоксилированные алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметильная группа; и галоген(алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис(2-хлорэтокси)метильная группы; (7) замещенные этильные группы, например: алкоксилированные этильные группы, такие как 1-этоксиэтильная и 1-(изопропокси)этильная группы; и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтильная группа; (8) арилалкильные группы, например: алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, такие как бензильная, альфа-нафтилметильная, бета-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, альфа-нафтилдифенилметильная и 9-антрилметильная группы; алкильные группы, замещенные одной - тремя замещенными арильными группами, где одна или несколько арильных групп замещены одним или более алкильными, алкокси-, нитро-, галоген- или циано-заместителями, такие как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная и 4-цианобензильная группы; алкенилоксикарбонильные группы, такие как винилоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил; и арилалкилоксикарбонильные группы, в которых арильное кольцо может быть замещено одной или двумя алкокси- или нитро-группами, такие как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы.

Используемый в этом документе термин «терапия» относится к ремиссии, ослаблению, подавлению или к предупреждению возникновения или прогрессирования рассматриваемого расстройства или состояния, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин "лечение" означает курс терапии, где термин "терапия" определен непосредственно выше.

Аллергию подразделяют на категории следующим образом.

Тип I: немедленная гиперчувствительность представляет собой аллергическую реакцию, вызванную повторной стимуляцией антигеном специфического типа, называемым аллергеном

Тип II: цитотоксическая гиперчувствительность. Антитела, продуцируемые в ходе иммунной реакции, связываются с антигенами на поверхностях собственных клеток пациента при гиперчувствительности II Типа.

Тип III: Болезнь иммунных комплексов. Гиперчувствительность III Типа возникает в том случае, когда антигены и антитела (IgG или IgM) присутствуют в приблизительно равных количествах, что вызывает экстенсивное перекрестное сшивание.

Тип IV: Гиперчувствительность отсроченного типа. Реакция требует два - три дня на ее развитие. Не в пример другим типам, она не является антитело-опосредованной, а скорее представляет собой тип клеточно-опосредованной реакции.

«Аутоиммунные заболевания» возникают в результате чрезмерно активной иммунной реакции организма на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме. Иными словами, организм фактически атакует свои собственные клетки. Иммунная система ошибочно воспринимает некоторую часть организма как патоген и атакует ее. Аутоиммунные заболевания включают болезнь Шагаса, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Крона (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника «IBD»), дерматомиозит, инсулинозависимый сахарный диабет, эндометриоз, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (GBS), тиреодит Хашимото, гнойный гидраденит, болезнь Кавасаки, IgA-нефропатия, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, интерстициальный цистит, эритематозную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, кольцевидную склеродермию, миастению гравис, нарколепсию, нейромиотонию, обыкновенную пузырчатку, злокачественную анемию, псориаз, псориатический артрит, полимиозит, первичный биллиарный цирроз печени, ревматоидный артрит, шизофрению, склеродермию, синдром Шегрена, синдром мышечной скованности, темпоральный артериит (также называемый «гигантоклеточный артериит»), ульцеративный колит (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника «IBD»), васкулит, витилиго, гранулематоз Вегенера, гнездную алопецию, глютеиновую болезнь, хронический тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит), пернициозную анемию, аутоиммунный гепатит, болезнь Бехчета, увеит, атеросклероз, инсульт, синдром антифосфолипидных антител, и тому подобное.

Другие признаки и преимущества изобретения будут вытекать со всей очевидностью из следующего подробного описания и из пунктов формулы изобретения. Хотя изобретение описано в связи с конкретными вариантами осуществления, будет ясно, что другие изменения и модификации, которые могут быть применены на практике, также являются частью этого изобретения и также входят в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения. Подразумевается, что эта заявка охватывает любые эквиваленты, вариации, применения, или адаптированные варианты изобретения, которые следуют, в целом, принципам изобретения, в том числе отступления от настоящего раскрытия, которые происходят в рамках известной или общепринятой практики в данной области. Дополнительное руководство в отношении изготовления и применения нуклеиновых кислот и полипептидов обнаружено в стандартных учебниках по молекулярной биологии, науке о белках, и иммунологии (смотри, например, Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevir Sciences Publishing, Inc., New York, NY, 1986; Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IL Press, 1985; Molecular Cloning, Sambrook et al., Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Ausubel et al., John Wiley and Sons; Current Protocols in Human Genetics, Eds. Dracopoli et al., John Wiley and Sons; Current Protocols in Protein Science, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons; and Current Protocols in Immunology, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons). Все публикации, упомянутые в этом документе, включены путем ссылки в полном своем объеме.

Настоящее изобретение направлено на применение антагониста рецептора ЕР4 в изготовлении лекарственного препарата для лечения IL-23-опосредованных заболеваний.

Терапевтические методики

Средства, идентифицированные как антагонисты рецептора ЕР4, вводят в дозе, эффективной в лечении IL-23-опосредованных заболеваний. Такие терапевтически эффективные количества будут определены с использованием рутинных методов оптимизации, которые зависят от конкретного состояния, которое подлежит вылечиванию, от состояния пациента, от пути введения, от состава, от заключения лечащего врача, и других факторов, очевидных специалистам в данной области в свете этого раскрытия.

Средство, которое ингибирует активность рецептора ЕР4, может быть внедрено в терапевтическую композицию. Такие антагонисты рецептора ЕР4 могут включать низкомолекулярные препараты, нуклеиновые кислоты, например, ЕР4-антисмысловые нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, углеводы, и анти-ЕР4-антитела. Предпочтительно, такие средства соединяют с фармацевтически приемлемым средством доставки или носителем. Примеры антител ЕР4 включают, например, поликлональные, моноклональные, гуманизированные, антиидиотипические, химерические или одноцепочечные антитела, Fab, F(ab')₂, и Fab-фрагменты библиотеки экспрессии, молекулы scFV, и их антигендетерминантные фрагменты. Антисмысловой олигонуклеотид, направленный на ген ЕР4 или мРНК для ингибирования его(ее) экспрессии, получают в соответствии со стандартной методикой (смотри, например, Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20 (1993)).

Как используют в этом документе, фармацевтически приемлемое средство доставки включает растворители, дисперсионные среды (диспергаторы), покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и изотонические и замедляющие всасывание средства, которые совместимы с фармацевтическим введением. Средство доставки также может включать другие активные или инертные компоненты, и/или может быть нацелено на суставную ткань посредством его композиции.

Терапевтическую композицию составляют в смесь, которая должна быть совместима с ее предполагаемым путем введения. Неограничивающие примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, пероральное (например, проглатыванием или ингаляцией), трансдермальное (местное), чресслизистое, и ректальное введение. Растворы или суспензии могут быть приготовлены так, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, (18^th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).

Терапевтическая эффективность таких антагонистов рецепторов ЕР4 может быть определена в свете этого раскрытия с помощью стандартных терапевтических процедур, проводимых на клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, для определения ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной в 50% популяции).

Данные, полученные из анализа клеточной культуры и исследований на животных, могут быть использованы в определении диапазона дозировки для применения на людях. Дозировка может варьироваться в зависимости от состава и пути введения. Что касается любого антагониста рецептора ЕР4, используемого в способе изобретения, терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена на основе анализа клеточной культуры. В моделях на экспериментальном животном может быть определена доза с получением диапазона концентраций в циркулирующей плазме крови, который включает IC₅₀, определяемый в клеточной культуре. Такая информация может быть использована для более точного определения доз, полезных для человека. Уровни в плазме крови могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Специалисту в данной области будет ясно, что некоторые факторы могут влиять на дозировку и на установление нужного ритма приема лекарственного средства, необходимых для эффективного лечения млекопитающего, включая тяжесть заболевания или расстройства, предыдущие методы лечения, общее здоровье и/или возраст млекопитающего, и другие присутствующие заболевания, но не ограничиваясь этим. Кроме того, лечение млекопитающего с помощью терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ЕР4 может включать однократное лечение или, предпочтительно, может включать серию процедур лечения.

Примеры

Список соединений:

3-[2-(4-{2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина; (Соединение А);

1-{2-[4-(5-ацетил-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

3-{2-[4-(2-этил-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

3-{2-[4-(6-хлор-5-циано-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил}-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

2-(4-{2-трет-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

2-[4-(5-карбамоил-6-хлор-2-этил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

1-(2-{4-[2-этил-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

1-(2-{4-[6-хлор-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил)-3-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-{4-[6-хлор-2-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(4-метилбензол)сульфонил]карбамат;

3-(2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]пиридин-2-ил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил]фенил}этил N-[(2-хлорбензол)сульфонил]карбамат;

3-(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевина;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(4-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(3-цианофенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота (Соединение В);

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-фторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлорфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(2,3-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-((1S)-1-{[5-хлор-2-(3,4-дифторфенокси)бензоил]амино}этил)бензойная кислота;

4-[(1S)-1-{[5-хлор-2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-{[5-хлор-2-(4-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(4-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(2,4-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота (Соединение С);

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3,5-дифторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-[(1S)-1-({5-хлор-2-[(3-фторфенокси)метил]бензоил}амино)этил]бензойная кислота;

4-{(1S)-1-[({2-[(4-хлорфенокси)метил]-5-фторпиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойная кислота;

4-{(1S)-1-({5-хлор-2-[(циклогексилметокси)метил]бензоил}амино)этил}бензойная кислота;

4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамид (Соединение D);

4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил}бензойная кислота (Соединение Е);

5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]этил]-2-тиофенкарбоксамид;

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(метилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид;

2,5-диметил-N-[(1S)-1-[4-[[(фенилсульфонил)амино]карбонил]фенил]этил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид;

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид;

2,5-диметил-N-[1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]циклопропил]-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиофенкарбоксамид;

2-хлор-4-[[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойная кислота;

4-[(1R)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дибром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-(3-хлорбензоил)-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)гидроксиметил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-дихлор-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[2,5-диметил-4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[4-[(4-хлорфенил)метил]-2,5-диметил-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[(1S)-1-[[[5-бром-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота;

4-[[[[2,5-дихлор-4-[(3-хлорфенил)метил]-3-тиенил]карбонил]амино]метил]-бензойная кислота;

4-[1-[[[2,5-диметил-4-[(3-(трифторметил)фенил]метил]-3-тиенил]карбонил]амино]циклопропил]-бензойная кислота;

4-[1-[[[5-хлор-3-[(3-хлорфенил)метил]-2-тиенил]карбонил]амино]этил]-бензойная кислота; и

Соединение А, Соединение В, Соединение С, Соединение D или Соединение Е является репрезентативным соединением в соответствии с Формулой (I), Формулой (II), Формулой (III), Формулой (IV) и Формулой (Va, Vb), соответственно.

Пример 1: Продуцирование IL-23

Дендритные клетки CD11c (DC) из селезенки мышей C57BL/6 очищают с помощью автоматизированной сортировки магнитно-активированных клеток. DC выращивают в 96-луночном планшете с плотностью 6 х 10⁵ клеток на лунку в присутствии 10 микрограмм/мл антител к CD40 в течение 36 часов. Соединения, перечисленные на Фигуре 1, то есть, Соединение А (3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевину) и Соединение В (4-((1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойную кислоту), добавляют в начале инкубационного периода в дозе 10, 100, или 1000 нМ. Супернатант, собираемый в конце выращивания, измеряют посредством ELISA (энзим-связанный иммуносорбентный анализ) на предмет содержания IL-23. Эти результаты показаны на Фиг. 1.

Из результатов, представленных на Фиг. 1, видно, что Соединение А и Соединение В показывают дозозависимое ингибирование продуцирования IL-23 в клетках CD11c(+) мышей.

Похожее ингибирование продуцирования IL-23 в клетках CD11c(+) мышей продемонстрировано при использовании Соединения C

(4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты), Соединения D

(4-((4-(5-метоксипиридин-2-ил)фенокси)метил)-5-метил-N-(о-толилсульфонил)фуран-2-карбоксамида) и Соединения Е

(4-{1-[({2,5-диметил-4-[4-(трифторметил)бензил]-3-тиенил}карбонил)амино]циклопропил}бензойной кислоты).

Соединения, описанные в списке соединений, сходным образом ведут себя в таком продуцировании IL-23. Во всех случаях наблюдается дозозависимое ингибирование продуцирования IL-23 в клетках CD11c (+) мышей.

Пример 2: Модель DSS ((декстран сульфата натрия)-индуцированный колит)

В исследовании используют восьми-недельных мышей-самцов Balb/c. Мышей распределяют по четырем группам: обычную контрольную группу, контрольную группу мышей, страдающих заболеванием и получающих средство доставки лекарства, и две группы мышей, страдающих заболеванием и получающих различные дозы Соединения В. Колит вызывают, давая мышам выпить 2,5% DSS (средняя молекулярная масса 5000), растворенный в воде в течение 7 дней. Соединение В в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы (в дозе 3 или 30 мг/кг) перорально вводят в течение 7 дней. Мышей умерщвляют на 11 день, и берут толстую кишку для проведения оценки. Анализируют длину толстой кишки, массу толстой кишки, и гистологический показатель. Гистологический показатель определяют следующим образом: 0 = отсутствие признаков разрушения; 1 = умеренно выраженное воспаление; 2 = сильно выраженное воспаление. Эти результаты показаны на Фиг. 2.

Результаты, представленные на Фиг. 2, свидетельствуют о том, что Соединение В возвращает к исходной величине изменения индекса активности колита (излечивает колит) и массы/длины толстой кишки, которые индуцированы посредством DSS, дозозависимым способом. Дозозависимое снижение индекса активности колита и массы/длины толстой кишки также показаны для Соединения А, Соединения С, Соединения D и Соединения Е.

Соединения, описанные в списке соединений, сходным образом ведут себя в модели DSS. Во всех случаях наблюдается дозозависимое ингибирование увеличения индекса активности колита и массы/длины толстой кишки.

Пример 3: Модель аллергического контактного дерматита и псориаза

В исследовании используют восьминедельных мышей-самцов C57BL/6. Мышей сенсибилизируют нанесением 0,1 мл 7%-ного пикрил-хлорида - этанола на побритую кожу живота в день 0. По истечении семи дней, мышей обрабатывают посредством 0,02 мл 1%-ного пикрил-хлорида - оливкового масла с обеих сторон уха путем нанесения кисточкой. Толщину уха измеряют с использованием толщиномера до обработки, и через 24 и 48 часов после обработки, и разницу толщин уха используют в качестве параметра набухания уха. Соединение В, суспендированное в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы, (в дозе 3 или 30 мг/кг) вводят перорально либо в ходе всего экспериментального периода (в дни с 0 по 11) или в период элиситации (E=elicitation) (в дни c 8 по 10). Эти результаты показаны на Фиг. 3.

Из результатов, представленных на Фиг. 3, видно, что Соединение В, которым обрабатывали во время периода элиситации (E), также как в ходе всего экспериментального периода, снижает набухание уха дозозависимым способом. Максимальная эффективность Соединения В равна эффективности преднизолона (Pred), где Преднизолон широко используют в случае аллергического контактного дерматита и псориаза.

Дозозависимое снижение набухания уха также показано для Соединения А, Соединения С, Соединения D и Соединения Е.

Соединения, описанные в списке соединений, сходным образом ведут себя в модели аллергического контактного дерматита. Во всех случаях наблюдается снижение набухания уха.

(Сноски к фигурам 1-3)

(Фигура. 1)

Данные представляют собой Среднее значение ± SD (стандартное отклонение (N=3)).

(Фигура. 2)

*р<0,05 в зависимости от контрольной группы мышей, страдающих заболеванием и получающих только средство доставки лекарства, с использованием критерия Манна-Уитни (N = 6-10)

(Фигура. 3)

Данные представляют собой Среднее значение ± SD (стандартное отклонение (N=10)).

**р<0,01 в зависимости от контрольной группы мышей, страдающих заболеванием и получающих только средство доставки лекарства, с использованием критерия Даннетта

##p<0,01 в зависимости от контрольной группы мышей, страдающих заболеванием и получающих только средство доставки лекарства, с использованием t-критерия Стьюдента

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением, соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb), или его фармацевтически приемлемая соль является полезным(ой) в лечении и/или в предупреждении иммунного заболевания или аллергии.

Все публикации, включая, но без ограничений, выданные патенты, заявки на патенты и статьи в журналах, приведенные в этой заявке, независимо друг от друга включены в этот документ путем ссылки в полном своем объеме. Хотя изобретение описано выше со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, специалистам в данной области будет ясно, что подробно описанные конкретные эксперименты являются лишь иллюстрацией изобретения. Следует принимать во внимание, что различные модификации могут быть выполнены без выхода за пределы сущности изобретения. В соответствии с вышеизложенным, изобретение ограничено только следующими пунктами изобретения.

Это изобретение относится к соединению с антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4 или к его фармацевтически приемлемой соли, которое(ая) является полезным(ой) в лечении иммунного заболевания или аллергии. Это изобретение также относится к соединению формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или к его фармацевтически приемлемой соли с антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4, которое(ая) является полезным(ой) в лечении иммунного заболевания или аллергии. Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения иммунного заболевания или аллергии, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, это изобретение относится к способу лечения иммунного заболевания или аллергии у субъекта-животного, в том числе у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту-животному, в том числе субъекту-млекопитающему, соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (Va) или (Vb) или его фармацевтически приемлемой соли. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения иммунного заболевания, аллергии или их симптомов у животного, где соединение выбирают из:
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины;
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты; и
4-{(1S)-1-[({5-хлор-2-[(3-хлорфенокси)метил]пиридин-3-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли.

2. Применение по п. 1, где соединение выбирают из:
3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины и
4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты;
или их фармацевтически приемлемой соли.

3. Применение по п. 1, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или их симптомов.

4. Фармацевтическая композиция для лечения иммунного заболевания, аллергии или их симптомов, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания, аллергии или их симптомов.

6. Способ лечения иммунного заболевания, аллергии или их симптомов у субъекта-животного, который включает введение субъекту-животному соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п. 6, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или предупреждении иммунного заболевания или аллергии.

8. Способ лечения иммунного заболевания, аллергии или их симптомов, который включает введение субъекту-животному, нуждающемуся в лечении таких заболеваний, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ по п. 8, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, являются полезными в лечении или в предупреждении иммунного заболевания или аллергии.