СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СИНДРОМА ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/56 A61P37/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно фтизиатрии и инфекционным болезням, и может использоваться для определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

У больных с выраженным иммунодефицитом на фоне начала ВААРТ отмечено прогрессирование заболеваний или активизация ранее субклинически протекавших инфекций. Такое состояние было названо воспалительный синдром восстановления иммунитета (IRIS). Частота воспалительного синдрома восстановления иммунитета коррелирует с уровнем CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузкой ВИЧ в начале противовирусной терапии. Частота синдрома иммунной реактивации повышается у пациентов, начинающих ВААРТ с небольшим интервалом от начала противотуберкулезной терапии.

Клиническое развитие IRIS у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом характеризуется общим ухудшением состояния, повышением температуры тела, быстрым увеличением как внутригрудных, так и периферических лимфатических узлов, зон воспалительной инфильтрации в легочной ткани или появлением милиарной диссеминации, развитием полисерозитов с накоплением экссудата в серозных полостях. Сроки развития синдрома иммунной реактивации, по данным разных авторов, колеблются от 3-5 дней до полугода.

В 2006 г. достигнут консенсус по формулированию случая синдрома восстановления иммунитета с проявлением туберкулеза. В соответствии с консенсусом определяют туберкулез-ассоциированный воспалительный синдром восстановления иммунитета, который основывается на (А) данных анамнеза и (Б) клинических проявлениях, которые, в свою очередь, можно разделить на большие и малые проявления.

А. Предшествующее состояние:

- Наличие диагноза туберкулеза до начала ВААРТ;

- Улучшение состояния на фоне противотуберкулезной терапии к моменту начала ВААРТ.

Б. Клинические критерии:

- Начало иммунной реактивации в течение первых 3 мес. от начала или возобновления, или изменения схемы ВААРТ;

Наличие одного большого или двух малых критериев:

1. Большие критерии:

- Появление или прогрессирование локального туберкулезного поражения тканей (инструментальное подтверждение);

- Появление или прогрессирование локальных изменений в легочной ткани по данным рентгенологических исследований.

2. Малые критерии:

- Появление или прогрессирование клинического ухудшения состояния;

- Появление или прогрессирование респираторной и/или абдоминальной симптоматики.

Для определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета исключают:

- Развитие или прогрессирование других оппортунистических инфекций;

- Лекарственную устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ);

- Низкую приверженность к противотуберкулезной терапии;

- Токсические побочные эффекты или нежелательные взаимодействия препаратов.

Таким образом, в соответствии с критериями определения IRIS, наличие лекарственной устойчивости МБТ является критерием исключения данного состояния и требует коррекции схемы противотуберкулезной терапии, т.к. ухудшение состояния пациента рассматривается как прогрессирование туберкулеза с лекарственно-устойчивыми МБТ (1, 2, 3, 4, 5).

В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ, заключающийся в том, что определение туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета основывается на данных анамнеза и клинических проявлениях. К данным анамнеза относят наличие диагноза туберкулеза до начала ВААРТ и улучшение состояния на фоне противотуберкулезной терапии к моменту начала ВААРТ. К клиническим проявлениям в способе-прототипе относят: общее состояние больного, температуру тела, состояние воспалительного процесса в пораженных органах. При улучшении состояния больного, которое оценивают по нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния больного, определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Ухудшение состояния больных, характеризующееся сохранением повышенной температуры, ухудшением общего состояния, отсутствием регрессии воспалительных изменений в пораженных органах, оценивают как наличие лекарственной устойчивости МБТ, что является критерием исключения наличия воспалительного восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ- инфекцией на фоне применения ВААРТ (6).

По мнению авторов заявляемого способа, не всегда ухудшение состояния больных свидетельствует о наличии лекарственной устойчивости МБТ и отсутствии воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Таким образом, недостатком способа, выбранного нами в качестве прототипа, является недостаточная точность определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Техническим результатом изобретения является повышение точности определения синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Технический результат изобретения достигается тем, что у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ проводят клиническую оценку состояния больного и при ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах, больному проводят преднизолонотерапию в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней, а после окончания курса преднизолонотерапии оценивают клинические показатели и при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния определяют наличие синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Способ осуществляется следующим образом:

У больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ, включающей нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, ингибиторы интегразы, проводят клиническую оценку состояния больного, заключающуюся в оценке общего состояния больного, температуры тела, динамики воспалительного процесса в пораженных органах.

Общее состояние больного определяют с помощью опроса (наличие слабости, потливости, сонливости, снижение или отсутствие аппетита и др.).

Два раза в день (утром и вечером) проводят термометрию тела с отметкой в медицинской документации.

Изменения воспалительного процесса в пораженных органах оценивают по рентгенологической картине изменений в легочной ткани (внутригрудные лимфатические узлы, зоны воспалительной инфильтрации в легочной ткани, милиарная диссеминация), а также, при наличии других пораженных туберкулезом органов (периферические лимфатические узлы, органы брюшной полости, серозные полости), другими клинико-инструментальными методами (пальпация периферических лимфоузлов, УЗИ, КГ). При наличии локальной патологии производят ежедневный осмотр и оценивают произошедшие локальные изменения.

При ухудшении общего состояния больного, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах больному проводят преднизолонотерапию ежедневно в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней.

В течение курса преднизолонотерапии оценивают состояние больного, температуру тела, динамику воспалительного процесса в пораженных органах, и после окончания курса преднизолонотерапии при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Изменения воспалительного процесса в пораженных органах оценивают по аналогичным методикам, которые использовались с этой же целью до курса преднизолонотерапии.

Два раза в день (утром и вечером) проводят термометрию тела с отметкой в медицинской документации. Общее состояние больного, также как и до назначения курса преднизолонотерапии, определяют с помощью опроса.

При нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния больного определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

При отсутствии положительного эффекта от применения преднизолона и сохранении повышенной температуры, отсутствии регрессии воспалительных изменений в пораженных органах, ухудшении общего состояния больного обострение заболевания рассматривается как прогрессирование туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.

Отличительными существенными признаками заявляемого способа являются:

- у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), проводят клиническую оценку их состояния и при ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах, проводят преднизолонотерапию в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней;

- в течение курса преднизолонотерапии оценивают состояние больного, температуру тела, динамику воспалительного процесса в пораженных органах, и после окончания курса преднизолонотерапии при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Причинно-следственная связь между существенными отличительными признаками и достигаемым результатом

Нами впервые доказано, что у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ ухудшение состояния не всегда свидетельствует о прогрессировании туберкулеза, связанного с наличием лекарственной устойчивости МБТ и отсутствием воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

Согласно способу-прототипу наличие лекарственной устойчивости МБТ при определении воспалительного синдрома восстановления иммунитета является критерием исключения. Однако у больных (как с наличием лекарственной устойчивости, так и с лекарственной чувствительностью МБТ) ко времени начала ВААРТ может быть получено улучшение состояния с регрессией симптомов интоксикации на фоне проводимой противотуберкулезной терапии. На фоне применения преднизолона происходит регрессия клинических проявлений обострения туберкулезного процесса без проведения коррекции противотуберкулезной терапии, что было бы невозможно при прогрессировании туберкулеза, обусловленном лекарственной устойчивостью МБТ. Механизм действия глюкокортикоидов заключается в том, что после прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А₂ и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции (7). Воспалительный синдром восстановления иммунитета характеризуется быстрым повышением уровня CD4-лимфоцитов и гипериммунными реакциями с массивным выбросом провоспалительных цитокинов, действие которых блокирует применение преднизолона.

При последующем наблюдении за больными в случае положительного ответа на преднизолонотерапию не отмечается дальнейшего прогрессирования туберкулезного процесса. Таким образом, наличие лекарственной устойчивости МБТ не должно являться критерием исключения синдрома иммунной реактивации.

Использование преднизолона в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней в заявляемом способе является достаточным для получения положительного эффекта.

Совокупность отличительных существенных признаков является новой и позволяет повысить точность определения синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Клинические примеры:

Пример 1.

И/б №1279. Больной К., 32 года.

Поступил 30.08.2010 в Городскую туберкулезную больницу №2 Санкт-Петербурга.

Жалобы: Повышение температуры до 39,5, увеличение лимфатических узлов на шее с двух сторон, слабость, одышка.

Объективно: Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожа бледная. На шее с двух сторон пальпируются увеличенные до 3-4 см лимфатические узлы, спаянные в пакеты. В легких жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются, ЧДД 20 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 96 в минуту. Живот не вздут, мягкий, болезненный в правом подреберье и околопупочной области, печень выступает на 3 см из-под реберной дуги.

Диагноз: ВИЧ-инфекция в стадии 4 В, прогрессирование без ВААРТ: Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов в ф. инфильтрации и обсеменения КУБ (+). Туберкулез периферических лимфоузлов в ф. инфильтрации КУБ (+), туберкулез мезентериальных лимфоузлов в ф. инфильтрации КУБ (-). В посеве мокроты рост МБТ с множественной лекарственной устойчивостью.

Ко времени начала ВААРТ нормализовалась температура, отмечено уменьшение размеров лимфатических узлов шеи. Антиретровирусная терапия начата 20.10.10 (эпивир видекс, калетра). На 32 день ВААРТ ухудшилось общее состояние, заключающееся в появлении слабости, потливости, снижении аппетита. Появилась лихорадка, повторное увеличение лимфоузлов на шее. Проведен курс преднизолонотерапии - 20 мг однократно в сутки в течение 10 дней с 8.11.2010 по 18.11.2010. Температура нормализовалась на 4 день применения преднизолона, отмечено уменьшение размеров лимфоузлов на шее. Ухудшение состояния больного до проведения курса преднизолонотерапии было расценено как развитие IRIS.

Пример 2.

И/б 496, Больной Р., 37 лет.

Поступил 31.03.09 в Городскую туберкулезную больницу №2 Санкт-Петербурга.

Жалобы: слабость, потливость.

Объективно: Состояние удовлетворительное, нормального питания, кожа чистая, нормальной окраски. На шее с двух сторон пальпируются увеличенные до 3-4 см лимфатические узлы, спаянные в пакеты. В легких жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются, ЧДД 18 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 18 в мин, АД 110/70 мм вод.ст. Живот не вздут, мягкий, безболезненный, печень выступает на 2 см из-под реберной дуги.

Диагноз: Инфильтративный туберкулез нижней доли правого легкого в ф. распада и обсеменения КУБ (+). В посеве мокроты рост МБТ с лекарственной устойчивостью.

4.05.09 начата ВААРТ, с 7 суток ухудшение состояния, появление повышенной температуры, слабости. При рентгенологическом исследовании выявлено прогрессирование туберкулеза в легочной ткани. Проведение курса преднизолонотерапии в течение 12 дней в дозе 20 мг не улучшило состояния больного. Последующее наблюдение выявило дальнейшее прогрессирование туберкулеза, связанное с лекарственной устойчивостью МБТ. Данный случай был расценен как прогрессирование лекарственно-устойчивого туберкулеза, не связанное с IRIS.

У 15 наблюдаемых нами пациентов с ВИЧ-инфекцией и бактериологически подтвержденным туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ на фоне начала антиретровирусной терапии в срок 41,7±8,7 дней развилось ухудшение состояния с повышением температуры тела, нарастанием воспалительных изменений в периферических лимфоузлах, рентгенологическими признаками прогрессирования туберкулеза в легочной ткани. Назначен курс преднизолонотерапии по заявляемому способу, на фоне применения которого в течение 7,5±0,4 дней у 13 пациентов удалось получить регрессию клинических проявлений обострения туберкулезного процесса. Дальнейшее наблюдение за этими пациентами не выявило ухудшения состояния или прогрессирования туберкулеза после окончания приема преднизолона, что позволило определить воспалительный синдром восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

У 2 больных после окончания курса преднизолонотерапии состояние не улучшилось, в связи с этим было выявлено прогрессирование туберкулеза, связанное с лекарственной устойчивостью МБТ.

При применении способа-прототипа во всех 15 случаях ухудшение состояния больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом определялось как прогрессирование туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ, то есть констатировалось отсутствие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровируснойа терапии (ВААРТ).

Таким образом, заявляемый способ, по сравнению с прототипом, повышает на 87% точность определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.

Источники информации

Изобретение относится к области медицины, а именно фтизиатрии и инфекционным болезням, и может использоваться для определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Для этого у больных на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) проводят клиническую оценку состояния больного. При ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах, больному проводят преднизолонотерапию в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней. После окончания курса преднизолонотерапии оценивают клинические показатели и при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния определяют наличие синдрома восстановления иммунитета. Использование данного метода позволяет повысить точность определения синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ. 2 пр.

Способ определения воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), заключающийся в клинической оценке состояния больного и при ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах, проводят преднизолонотерапию в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней, в течение курса преднизолонотерапии оценивают состояние больного, температуру тела, динамику воспалительного процесса в пораженных органах, и после окончания курса преднизолонотерапии при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ.