СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/536 A61K31/573 A61K31/7072 A61P31/06 A61P31/18 

Изобретение относится к области медицины, а именно фтизиатрии и инфекционным болезням, и может использоваться для лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией.

Для лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией используются антиретровирусные и противотуберкулезные препараты. У больных с выраженным иммунодефицитом на фоне начала ВААРТ отмечено прогрессирование заболеваний или активизация ранее субклинически протекавших инфекций. Такое состояние было названо воспалительный синдром восстановления иммунитета (IRIS). Частота воспалительного синдрома восстановления иммунитета кореллирует с уровнем CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузкой ВИЧ в начале противовирусной терапии. Частота синдрома иммунной реактивации повышается у пациентов, начинающих ВААРТ с небольшим интервалом от начала противотуберкулезной терапии.

Клиническое развитие IRIS у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом характеризуется общим ухудшением состояния, повышением температуры тела, быстрым увеличением как внутригрудных, так и периферических лимфатических узлов, зон воспалительной инфильтрации в легочной ткани или появлением милиарной диссеминации, развитием полисерозитов с накоплением экссудата в серозных полостях. Сроки развития синдрома иммунной реактивации, по данным разных авторов, колеблются от 3-5 дней до полугода.

В 2006 г. достигнут консенсус по формулированию случая синдрома восстановления иммунитета с проявлением туберкулеза. В соответствии с консенсусом диагноз туберкулез-ассоциированного воспалительного синдрома восстановления иммунитета основывается на (А) данных анамнеза и (Б) клинических проявлениях, которые в свою очередь можно разделить на большие и малые проявления.

А. Предшествующее состояние:

- Наличие диагноза туберкулеза до начала ВААРТ;

- Улучшение состояния на фоне противотуберкулезной терапии к моменту начала ВААРТ.

Б. Клинические критерии:

- Начало иммунной реактивации в течение первых 3 мес. от начала или возобновления или изменения схемы ВААРТ;

Наличие одного большого или двух малых критериев:

1. Большие критерии:

- Появление или прогрессирование локального туберкулезного поражения тканей (инструментальное подтверждение);

- Появление или прогрессирование локальных изменений в легочной ткани по данным рентгенологических исследований.

2. Малые критерии:

- Появление или прогрессирование клинического ухудшения состояния;

- Появление или прогрессирование респираторной и/или абдоминальной симптоматики;

Для постановки диагноза воспалительного синдрома восстановления иммунитета необходимо исключить:

- Развитие или прогрессирование других оппортунистических инфекций;

- Лекарственную устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ);

- Низкую приверженность к противотуберкулезной терапии;

- Токсические побочные эффекты или нежелательные взаимодействия препаратов.

Таким образом, в соответствии с критериями постановки диагноза IRIS, наличие лекарственной устойчивости МБТ является критерием исключения данного состояния и требует коррекции схемы противотуберкулезной терапии, т.к. ухудшение состояния пациента рассматривается как прогрессирование туберкулеза с лекарственно-устойчивыми МБТ (1, 2, 3, 4, 5).

По наиболее близкой технической сущности в качестве прототипа нами выбран способ лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, заключающийся в медикаментозном воздействии, включающим введение антиретровирусных (АРВП) и противотуберкулезных (ПТП) препаратов. При ухудшении состояния больных, которое оценивают по клинической картине, характеризуемой повышением температуры, изменением воспалительного процесса в пораженных органах, ухудшением общего состояния больного, состояние пациента рассматривается как прогрессирование туберкулеза с лекарственно-устойчивыми МБТ. При этом наличие лекарственной устойчивости МБТ является критерием исключения диагноза воспалительного синдрома восстановления иммунитета (6). При этом производят изменение схемы противотуберкулезной терапии с присоединением ПТП второго ряда.

Недостатком способа, выбранного нами в качестве прототипа, является неадекватная интенсивная терапия ПТП второго ряда, так как ухудшение состояния больных, согласно прототипу, во всех случаях свидетельствует о наличии лекарственной устойчивости МБТ и отсутствии воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ- инфекцией на фоне применения ВААРТ. Производят изменение схемы противотуберкулезной терапии с присоединением ПТП второго ряда (6).

По мнению авторов заявляемого способа, не всегда ухудшение состояния больных свидетельствует о наличии лекарственной устойчивости МБТ и отсутствии воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ. Поэтому длительное введение противотуберкулезных препаратов второго ряда в некоторых случаях является избыточной и неадекватной интенсивной терапией, что является риском развития гепатотоксических, нейротоксических и нефротоксических побочных эффектов, вызванных приемом противотуберкулезных препаратов 2 ряда (7, 8, 9).

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией за счет исключения неадекватной интенсивной терапии, вызывающей риск развития побочных эффектов, вызванных приемом противотуберкулезных препаратов 2 ряда.

Технический результат изобретения достигается тем, что на фоне применения ВААРТ проводят клиническую оценку состояния больного и при ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах больному вводят преднизолон в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки перорально в течение 10-12 дней. После окончания курса оценивают клинические показатели, такие как температура, изменения воспалительного процесса в пораженных органах, общее состояние больного. При нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния больного определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ. При этом продолжают преднизолонотерапию до 3 недель. При отсутствии положительного эффекта от применения преднизолона и сохранении повышенной температуры, отсутствия регрессии воспалительных изменений в пораженных органах прогрессирование заболевания рассматривается в связи с прогрессией лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Преднизолонотерапию отменяют. При этом корректируют схему противотуберкулезного лечения, включающую введение противотуберкулезных препаратов второго ряда.

Способ осуществляется следующим образом:

На фоне применения ВААРТ, включающей нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы фузии, ежедневно утром после еды принимают 0,5 мг/кг преднизолона однократно в сутки в течение 10-12 дней. После окончания курса оценивают клинические показатели, такие как температура, изменения воспалительного процесса в пораженных органах, общее состояние больного. Два раза в день (утром и вечером) проводят термометрию тела с отметкой в медицинской документации. Изменения воспалительного процесса в пораженных органах оценивают по рентгенографии органов грудной клетки. При наличии локальной патологии производят ежедневный осмотр и оценивают произошедшие локальные изменения. При определении общего состояния больного производят опрос по системам и органам. При нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния больного определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ. Преднизолонотерапию продолжают до 3 недель. При отсутствии положительного эффекта от применения преднизолона и сохранении повышенной температуры, отсутствия регрессии воспалительных изменений в пораженных органах прогрессирование заболевания рассматривается в связи с прогрессией лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. Преднизолдонотерапию отменяют. При этом корректируют схему противотуберкулезного лечения, включающую введение противотуберкулезных препаратов второго ряда.

Отличительными существенными признаками заявляемого способа являются:

- на фоне введения антиретровирусных (АРВП) и противотуберкулезных (ПТП) препаратов при ухудшении состояния больных, оцениваемого по клинической картине, характеризуемой повышением температуры, изменением воспалительного процесса в пораженных органах, ухудшением общего состояния больного ему вводят преднизолон в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней;

- после окончания курса преднизолонотерапии оценивают клинические показатели, и при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, при улучшении общего состояния больного определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ и сохраняют прежнюю схему приема АРВП и ПТП, преднизолонотерапию продолжают до 3 недель;

- при отсутствии положительного эффекта от применения преднизолона и сохранении повышенной температуры, отсутствии регрессии воспалительных изменений в пораженных органах прогрессирование заболевания рассматривается в связи с прогрессией лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза и преднизолонотерапию отменяют. При этом корректируют схему противотуберкулезного лечения, включающую введение противотуберкулезных препаратов второго ряда.

Причинно-следственная связь между существенными отличительными признаками и достигаемым результатом:

Нами впервые доказано, что у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ ухудшение состояния не всегда свидетельствует о прогрессировании туберкулеза, связанного с наличием лекарственной устойчивости МВТ и отсутствием воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

Согласно способу прототипу наличие лекарственной устойчивости МВТ при определении воспалительного синдрома восстановления иммунитета является критерием исключения. Однако у больных (как с наличием лекарственной устойчивости, так и с лекарственной чувствительностью МВТ) ко времени начала ВААРТ может быть получено улучшение состояния с регрессией симптомов интоксикации на фоне проводимой противотуберкулезной терапии. На фоне применения преднизолона происходит регрессия клинических проявлений обострения туберкулезного процесса без проведения коррекции противотуберкулезной терапии, что было бы невозможно при прогрессировании туберкулеза, обусловленном лекарственной устойчивостью МБТ. Механизм действия глюкокортикоидов заключается в том, что после прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А₂ и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции (7). Воспалительный синдром восстановления иммунитета характеризуется быстрым повышением уровня CD4-лимфоцитов и гипериммунными реакциями с массивным выбросом провоспалительных цитокинов, действие которых блокирует применение преднизолона.

При последующем наблюдении за больными в случае положительного ответа на преднизолонотерапию не отмечается дальнейшего прогрессирования туберкулезного процесса. Таким образом, наличие лекарственной устойчивости МБТ не должно являться критерием исключения воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

Использование преднизолона в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней в заявляемом способе является достаточным для определения наличия или отсутствия воспалительного синдрома восстановления иммунитета.

При определении наличия воспалительного синдрома восстановления иммунитета необходимо продолжение преднизолонотерапии до 3-х недель для повышения эффективности лечения.

При отсутствии положительного эффекта от применения преднизолона после 10-12-дневного курса и сохранении повышенной температуры, отсутствии регрессии воспалительных изменений в пораженных органах прогрессирование заболевания рассматривается в связи с прогрессией лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, и в связи с этим необходима корректировка схемы противотуберкулезного лечения, включающая отмену преднизолонотерапии и введение противотуберкулезных препаратов второго ряда.

Совокупность отличительных существенных признаков является новой и позволяет повысить эффективность лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией за счет исключения неадекватной интенсивной терапии, вызывающей риск развития побочных эффектов, вызванных приемом противотуберкулезных препаратов 2 ряда.

Клинические примеры:

Пример 1

И/б №1279. Больной К., 32 года.

Поступил 30.08.2010 в Городскую туберкулезную больницу №2

Санкт-Петербурга.

Жалобы: Повышение температуры до 39,5, увеличение лимфатических узлов на шее с двух сторон, слабость, одышка.

Объективно: Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожа бледная. На шее с двух сторон пальпируются увеличенные до 3-4 см лимфатические узлы, спаянные в пакеты. В легких жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются, ЧДД 20 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 96 в минуту. Живот не вздут, мягкий, болезненный в правом подреберье и околопупочной области, печень выступает на 3 см из-под реберной дуги.

Диагноз: ВИЧ-инфекция в стадии 4В, прогрессирование без ВААРТ:

Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов в ф. инфильтрации и обсеменения КУБ(+). Туберкулез периферических лимфоузлов в ф. инфильтрации КУБ(+), туберкулез мезентериальных лимфоузлов в ф. инфильтрации КУБ(-). В посеве мокроты рост МБТ с множественной лекарственной устойчивостью.

Ко времени начала ВААРТ нормализовалась температура, отмечено уменьшение размеров лимфатических узлов шеи. Антиретровирусная терапия начата 20.10.10 (эпивир видекс, калетра). На 32 день ВААРТ ухудшилось общее состояние, заключающееся в появлении слабости, потливости, снижении аппетита. Появилась лихорадка, повторное увеличение лимфоузлов на шее. На фоне продолжающегося приема протионамида, амикацина, циклосерина и пиразинамида проведен курс преднизолонотерапии - 20 мг однократно в сутки в течение 10 дней с 8.11.2010 по 18.11.2010. Температура нормализовалась на 4 день применения преднизолона, отмечено уменьшение размеров лимфоузлов на шее. После окончания 10-дневного курса преднизолонотерапии лечение преднизолоном было продолжено до 3 недель, то есть после 10-дневного курса преднизолонотерапии больной К. продолжал принимал преднизолон в течение 11 дней.

Ухудшение состояния больного до проведения курса преднизолонотерапии было расценено как развития IRIS.

Пример 2

И/б №496, Больной Р., 37 лет.

Поступил 31.03.09 в Городскую туберкулезную больницу №2

Санкт-Петербурга.

Жалобы: слабость, потливость.

Объективно: Состояние удовлетворительное, нормального питания, кожа чистая, нормальной окраски. На шее с двух сторон пальпируются увеличенные до 3-4 см лимфатические узлы, спаянные в пакеты. В легких жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются, ЧДД 18 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 18 в мин, АД 110/70 мм вод. ст. Живот не вздут, мягкий, безболезненный, печень выступает на 2 см из-под реберной дуги.

Диагноз: Инфильтративный туберкулез нижней доли правого легкого в ф. распада и обсеменения КУБ(+). В посеве мокроты рост МБТ с лекарственной устойчивостью.

4.05.09 начата ВААРТ, с 7 суток ухудшение состояния, появления повышенной температуры, слабости. При рентгенологическом исследовании выявлено прогрессирование туберкулеза в легочной ткани. На фоне приема изониазида, пиразинамида, этамбутола, стрепатомицина проведение курса преднизолонотерапии в течение 12 дней в дозе 20 мг не улучшило состояния больного. Преднизолонотерапия отменена. Последующее наблюдение выявило дальнейшее прогрессирование туберкулеза, связанное с лекарственной устойчивостью МБТ. Данный случай был расценен как прогрессирование лекарственно-устойчивого туберкулеза, не связанное с IRIS. Больному назначено: протионамид, пиразинамид, офлоксацин, циклосерин.

У 15 наблюдаемых нами больных с ВИЧ-инфекцией и бактериологически подтвержденным туберкулезом с лекарственной устойчивостью МБТ на фоне начала антиретровирусной терапии в срок 41,7±8,7 дней развилось ухудшение состояния с повышением температуры тела, нарастанием воспалительных изменений в периферических лимфоузлах, рентгенологическими признаками прогрессирования туберкулеза в легочной ткани. Назначен курс преднизолонотерапии по заявляемому способу, на фоне применения которого в течение 7,5±0,4 дней у 13 больных (87%) удалось получить регрессию клинических проявлений обострения туберкулезного процесса. Дальнейшее наблюдение за этими больными не выявило ухудшения состояния или прогрессирования туберкулеза после окончания приема преднизолона, что позволило определить воспалительный синдром восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и сохранить прежнюю схему приема АРВП и ПТП, продолжая при этом преднизолонотерапию до 3-х недель.

У 2 больных после окончания курса преднизолонотерапии состояние не улучшилось, в связи с этим было выявлено прогрессирование туберкулеза, связанное с лекарственной устойчивостью МБТ. Преднизолонотерапия прекращена. Скорректирована схема противотуберкулезного лечения, включающая введение противотуберкулезных препаратов второго ряда.

При применении способа прототипа во всех 15 случаях ухудшение состояния больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом определялось как прогрессирование туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ, то есть констатировалось отсутствие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), чем и вызвано последующее изменение схемы противотуберкулезной терапии с присоединением ПТП второго ряда (6).

Таким образом, заявляемый способ лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией по сравнению с прототипом на 87% повышает эффективность лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией за счет исключения неадекватной интенсивной терапии, вызывающей риск развития побочных эффектов, вызванных приемом противотуберкулезных препаратов 2 ряда.

Литература

1. Bourgarit A., Carcelain G., Martinez V. et al. Reconstitution of immune responses to tuberculosis in patients with HIV infection who receive antiretroviral therapy // Chest. - 2002. - Vol.122. - P.597-602.

2. Lawn S.D., Wilkinson R.J., Lipman M.C. Immune reconstitution and "unmasking" of tuberculosis during antiretroviral therapy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008 - Vol.177. - P.680-685.

3. Meintjes G., Lawn S.D., Scano F., at al. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings // Lancet Infect. Dis. - 2008. - Vol.8(8). - P.516-523.

4. Valin N, Pacanowski J, Denoeud L, Lacombe K, Lalande V, Fonquernie L, Girard PM, Meynard JL. Risk factors for 'unmasking immune reconstitution inflammatory syndrome' presentation of tuberculosis following combination antiretroviral therapy initiation in HIV-infected patients. // AIDS. - 2010. - Vol.24 (10). - P.1519-1525.

5. Sharma SK, Dhooria S, Barwad P, Kadhiravan T, Ranjan S, Miglani S, Gupta D. A study of TB-associated immune reconstitution inflammatory syndrome using the consensus case-definition. - Indian J. Med. Res. - 2010. - Vol.131. - P.804-808.

6. (Meintjes G., Lawn S.D., Scano F., at al. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings // Lancet Infect. Dis. - 2008. - Vol.8(8). - P.516-523.)

7. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / Москва. - Издательство «Компьютербург», 2004. - 208 с.

8. Соколова Г.Б. Побочное действие туберкулостатических препаратов. - М., 1983. 154 с.

9. Н.А.Шмелев, Э.С.Степанян. Побочное действие противотуберкулезных препаратов - М., 1977. - 280 с.

Изобретение относится к медицине, а именно фтизиатрии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Для этого на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) проводят клиническую оценку состояния больного, и при ухудшении общего состояния, повышении температуры тела, прогрессировании воспалительного процесса в пораженных органах больному вводят преднизолон в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки перорально в течение 10-12 дней. После окончания курса оценивают клинические показатели, при нормализации которых определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения ВААРТ. При этом продолжают преднизолонотерапию до 3 недель. При отсутствии положительного эффекта от применения преднизолона прогрессирование заболевания рассматривается в связи с прогрессией лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, и преднизолонотерапию отменяют, корректируя при этом схему противотуберкулезного лечения назначением введения противотуберкулезных препаратов второго ряда. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией за счет исключения неадекватной интенсивной терапии приемом противотуберкулезных препаратов 2 ряда, вызывающей риск развития побочных эффектов. 2 пр.

Способ лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, заключающийся в медикаментозном воздействии, включающим введение антиретровирусных (APBП) и противотуберкулезных (ПТП) препаратов, отличающийся тем, что при ухудшении состояния больных, оцениваемого по клинической картине, характеризуемой повышением температуры, изменением воспалительного процесса в пораженных органах, ухудшением общего состояния больного ему вводят преднизолон в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки в течение 10-12 дней, и после окончания курса преднизолонотерапии оценивают клинические показатели, и при нормализации температуры, регрессии воспалительного процесса в пораженных органах, улучшении общего состояния определяют наличие воспалительного синдрома восстановления иммунитета у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом и ВИЧ-инфекцией на фоне применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и при этом сохраняют прежнюю схему приема АРВП и ПТП, продолжая при этом преднизолонотерапию до 3 недель, а при отсутствии эффекта или ухудшении состояния больного после 10-12-дневного курса преднизолонотерапии ее прекращают и корректируют схему противотуберкулезного лечения, включающую введение противотуберкулезных препаратов второго ряда.