СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ПИЩЕВОДА Российский патент 2012 года по МПК A61N5/00 A61N5/10 A61B18/18 A61K31/282 A61K31/337 A61K31/513 A61K31/7068 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространенного неоперабельного рака пищевода (РП).

До настоящего времени РП является новообразованием с крайне низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости пациентов, не более 10-15% в течение 5 лет [Enzinger Р.С., Mayer R.J. Esophageal cancer. N Engl J Med 2003. - v. 349. - p. 2241-2252; Ilson D.H. Oesophageal cancer: new developments in systemic therapy. Cancer Treat Rev, 2003. - v. 29, № 6, p.525-32].

В ряде исследований [Stahl M., Stuschke M., Lehmann N. et al. Chemoradiation With and Without Surgery in Patients With Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus. J Clin Oncol, 2005; 23:2310-2317; Bedenne L., Michel P., Bouche O. et al. Chemoradiation Followed by Surgery Compared With Chemoradiation Alone in Squamous Cancer of the Esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25:1160-1168], в том числе рандомизированных, показано, что результаты самостоятельной синхронной химиолучевой терапии (ХЛТ) местнораспространенного РП и комбинированного лечения (ХЛТ и операция) сходны и не имеют достоверных различий по показателям 2-3-летней общей выживаемости. При этом частота локорегионарных рецидивов и безрецидивная выживаемость меньше среди подвергавшихся оперативному вмешательству. Возможность консервативного лечения РП имеет большую привлекательность благодаря ее несомненной медико-социальной и экономической эффективности. Это побуждает к поиску новых, более эффективных способов химиолучевого лечения местнораспространенных стадий РП.

Наиболее часто при проведении химиолучевой терапии РП используют комбинации 5-фторурацила с препаратами платины (цисплатин, реже - карбоплатин), а также таксанами.

Известен способ лечения местнораспространенного неоперабельного РП, включающий введение препаратов в 1-ю и четвертую неделю дистанционного конформного облучения: цисплатин 75 мг/м² в 1-й и 28-й дни лечения + 5-фторурацил 700 мг/м² в виде длительных 96-часовых инфузий в 1-4-й и 28-32 дни курса [Herskovic А., Martz К., al-Sarraf М. et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992. - v.326. - p.1593-1598].

Известен способ лечения местнораспространенного неоперабельного РП, включающий следующую схему химиолучевой терапии: 5-фторурацил 1000 мг/м² 96-часовыми инфузиями в 1, 5, 8 и 11-ю недели расщепленного курса облучения и цисплатин 50 мг/м² в 1-й день каждого курса [Minsky B.D., Neuberg D., Kelsen D.P. et al. Final report of Intergroup Trial 0122 (ECOG PE-289, RTOG 90-12): Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for squamous cell carcinoma of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999. - v.43, №.3. - p. 517-523].

Данные способы основаны на сочетании цитостатического и радиосенсибилизирующего действия компонентов ХЛТ, однако радиосенсибилизирующий эффект цитостатиков снижается из-за интервалов во введениях препаратов, что обусловлено опасностью развития токсических эффектов химиолучевого лечения РП.

Известен способ лечения местнораспространенного неоперабельного РП, включающий предварительную аргоноплазменную коагуляцию опухоли, последующую внутрипросветную брахитерапию высокой мощности, с разовой дозой 7 Гр, сопровождающуюся в 1-й, 8-й и 15-й дни курса внутривенным введением паклитаксела 45 мг/м² и карбоплатины AUC 2 с последующим дистанционным облучением, РОД 1,8 Гр, 5 фракций/нед, СОД 40-45 Гр [Патент РФ № 2400267, опубл. 27.09.10]. Этот способ принят авторами за прототип.

Недостатком прототипа является использование химиотерапевтических агентов лишь на одном из этапов лечения (во время осуществления внутрипросветного облучения), что снижает эффективность лечения.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения за счет оптимизации циторедуктивного взаимодействия компонентов ХЛТ и соответственно более полной реализации ответа опухоли.

Указанный технический результат достигается тем, что в известном способе лечения местнораспространенного неоперабельного рака пищевода, включающем предварительную аргоноплазменную коагуляцию опухоли, внутрипросветную брахитерапию высокой мощности в 1-й, 8-й и 15-й дни курса с разовой очаговой дозой 7 Гр синхронно с внутривенными введениями препаратов таксанового ряда и карбоплатины, последующее дистанционное облучение опухоли, РОД 1,8 Гр, 5 фракций/нед, СОД 40-45 Гр, согласно изобретению дистанционное облучение опухоли сопровождают применением производных фторпиримидинов в зависимости от сохраняющейся степени дисфагии в следующих дозах: при дисфагии 0-1 степени - пероральным приемом капецитабина 600 мг/м² в дни лучевого лечения, при дисфагии 2-3 степени - внутривенными инфузиями 5-фторурацила 1000 мг/м² еженедельно.

На первом этапе лечения интенсивное радиационное воздействие на опухоль (внутрипросветная брахитерапия с использованием высоких разовых очаговых доз) проводится синхронно с химиопрепаратами, обладающими значительной противоопухолевой и радиосенсибилизирующей активностью, а последующее дистанционное облучение очага и регионарных лимфоузлов осуществляется на фоне радиосенсибилизации производными фторпиримидинов, редко применяемых при РП в монорежиме ввиду их невысокой противоопухолевой активности.

При этом комбинация и дозы химиопрепаратов, используемых в ходе ХЛТ, проявляя синергизм противоопухолевого действия, не приводят к тяжелым общим и местным реакциям.

Таким образом, включение производных фторпиримидинов (капецнтабина и 5-фторурацила), обладающих относительно невысокой противоопухолевой активностью, на этапе дистанционного облучения оказывает дополнительное радиосенсибилизирующее действие, способствуя усилению клинического регресса опухоли.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

При наличии выраженного опухолевою стеноза на первом этапе проводят 3-5 сеансов аргоноплазменной коагуляции новообразования пищевода (аргоноплазменный электрокоагулятор ERBE версии ICC ERBH VIO). После восстановления адекватного просвета пищевода, спустя 5-10 дней после стихания местных реакций и отторжения некротизированных участков опухоли начинают химнолучевое лечение. На первом этапе осуществляют внутрипросветную брахитерапию высокой мощности дозы (на аппарате контактной лучевой терапии Nucletron MICROSELECTRON HDR-Genie) с источником облучения Ir 192. Разовая очаговая доза составляет 7 Гр (референтная доза на глубине 10 мм от источника), 1 раз в неделю, в течение 3 недель. Внутрипросветную брахитерапию назначают и проводят в дни внутривенных инфузий карбоплатина и таксола (1-й, 8-й и 15 дни курса), что обеспечивает максимальное разрушение опухолевой массы. Используют комбинацию внутривенного введения в 1-й, 8-й и 15-й дни курса раствора карбоплатина (AUC 2) и раствора паклитаксела из расчета 45 мг/м²/сутки после предварительной премедикации, с использованием дексаметазона (8-12 мг внутривенно), циметидина гидрохлорида 300 мг, десенсибилизирующих препаратов (р-р супрастина 2% - 2,0 или р-р тавегила 2,0 внутривенно), седативных средств. В качестве противорвотных препаратов используют растворы эмесета (4-8 мг в/в), зофрана (8 мг в/в) или пероральный антиэметик эменд (175 мг в первые сутки, 80 мг во второй и третий дни). Затем проводят конформную дистанционную лучевую терапию на медицинских ускорителях электронов с энергией тормозного излучения 6-15 МэВ по стандартной трехпольной методике (РОД 1,8 Гр ежедневно, 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза 45 Гр). На этом этапе лечения предлагается использовать производные фторпиримидинов: при дисфагии 0-1 степени - путем перорального приема капецитабина 600 мг/м² ежедневно, 5 раз в неделю, при дисфагии 2-3 степени в виде 96-часовых внутривенных инфузий 5-ФУ 1000 мг/м² еженедельно.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

1. Пример 1. Пациент И., 64 лет, поступил в ослабленном состоянии, с диагнозом: Рак среднегрудного отдела пищевода cT3NxM0. При рентгенографии пищевода и фиброэзофагогастроскопии опухоль протяженностью 7,5 см практически циркулярно охватывает стенки пищевода, суживая его просвет до 5-7 мм. Проведено 3 сеанса аргоноплазменной реканализации пищевода, диаметр стенозированного участка - 10-11 мм. Этап внутрипросветной лучевой терапии с одновременным (в 1-й, 8-й и 15-й дни лечения) введением карбоплатина (AUC 2) и раствора паклитаксела из расчета 45 мг/м²/сутки перенес удовлетворительно, отмечено развитие эзофагита II степени. При контрольной эзофагогастроскопии - умеренно выраженная гиперемия и отечность слизистой стенки пищевода, регресс опухоли более 50%. Клинически отмечена сохраняющаяся дисфагия 3 степени. С 25 дня курса начата дистанционная лучевая терапия по стандартной методике с внутривенными инфузиями 5-фторурацила 1000 мг/м² еженедельно. На этом этапе зарегистрирована лейкопения I-II степени, показатели периферической крови восстановились после завершения лечения. При контрольном обследовании через 4 недели после окончания курса терапии - полный клинический регресс опухоли, подтвержденный результатами биопсии стенки пищевода. Спустя 3 месяца в связи с рубцовой стриктурой в зоне расположения исходной опухоли произведена баллонная дилатация пищевода. В процессе наблюдения (в течение 6 месяцев) сохраняется полный клинический регресс.

Пример 2. Пациент К., 60 лет, диагноз: Рак среднегрудного отдела пищевода CT3N1M0. При КТ органов грудной клетки выявлено утолщение стенок пищевода, внутригрудные лимфоузлы 10-12 мм. При ФЭГДС опухоль располагается преимущественно по задне-левой полуокружности пищевода, просвет пищевода на этом уровне 9-10 мм. После одной процедуры аргоноплазменной коагуляции опухоли, восстановления просвета пищевода и устранения дисфагии проведено лечение по разработанной методике с использованием перорального приема капецитабина 600 мг/м² в дни дистанционного облучения. Между проведением этапов внутриполостного и дистанционного облучения сделан недельный перерыв в связи с явлениями лучевого эзофагита II степени. Клинический регресс опухоли сохраняется в течение 7 мес.

Опыт применения способа у 5 пациентов свидетельствует о его эффективности (клинический ответ опухоли достигнут у всех больных, в том числе полный клинический регресс у 4), вполне удовлетворительной переносимости (отсутствие токсических реакций III-IV степени), безопасности (отсутствие таких осложнений, как кровотечение из опухоли, образование свищей и т.п.).

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространенного неоперабельного рака пищевода. Проводят предварительную аргоноплазменную коагуляцию опухоли, внутрипросветную брахитерапию высокой мощности в 1-й, 8-й и 15-й дни курса с разовой очаговой дозой 7 Гр синхронно с внутривенными введениями препаратов таксанового ряда и карбоплатина. В последующем проводят дистанционное облучение опухоли РОД 1,8 Гр, 5 фракций/нед, СОД 40-45 Гр, сопровождая его использованием производных фторпиримидинов в следующих дозах: при дисфагии 0-1 степени - пероральным приемом капецитабина 600 мг/м² в дни лучевого лечения, при дисфагии 2-3 степени - внутривенными инфузиями 5-фторурацила 1000 мг/м² еженедельно. Способ обеспечивает оптимизацию циторедуктивного взаимодействия компонентов химиолучевой терапии и более полную реализацию ответа опухоли при снижении тяжелых общих и местных реакций. 2 пр.

Способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака пищевода, включающий предварительную аргоноплазменную коагуляцию опухоли, внутрипросветную брахитерапию высокой мощности в 1-й, 8-й и 15-й дни курса с разовой очаговой дозой 7 Гр синхронно с внутривенными введениями препаратов таксанового ряда и карбоплатина, последующее дистанционное облучение опухоли, РОД 1,8 Гр, 5 фракций/нед, СОД 40-45 Гр, отличающийся тем, что дистанционное облучение опухоли сопровождают применением производных фторпиримидинов в зависимости от степени дисфагии в следующих дозах: при дисфагии 0-1 степени - пероральным приемом капецитабина 600 мг/м² в дни лучевого лечения, при дисфагии 2-3 степени - внутривенными инфузиями 5-фторурацила 1000 мг/м² еженедельно.