СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РАКА ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА В ПИЩЕВОДНО-ЖЕЛУДОЧНОМ АНАСТОМОЗЕ Российский патент 2020 года по МПК A61N5/10 A61K39/395 A61P35/00 

Изобретение относится к области онкологии и может быть применено для лечения рецидивов рака грудного отдела пищевода [A61N 5/10, A61P 35/00, A61K 35/768, A61K 39/395].

Известен СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА С ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ В ОБЛАСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РОТОВОГО ОТДЕЛА ГЛОТКИ [RU2255734 (C1), Опубл.: 01.07.2005], включающий на первом этапе проведение 2 курсов полихимиотерапии путем регионарного внутриартериального введения цисплатина в дозе 100 мг/м2 в первый день каждого курса и 6-часовой внутриартериальной инфузии 5-фторурацила в общей дозе 750 мг/м2 утром со 2 по 6 дни каждого курса, химиотерапию проводят на фоне общей магнитотерапии с частотой магнитного поля 98-112 Гц, напряженностью 25-30 Э, продолжительностью сеанса 30 мин, количество сеансов соответствует длительности курсов химиотерапии; на втором этапе через 2-3 недели после окончания химиотерапии проводят курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) с мультифракционированием дозы по РОД 1,2 Гр два раза в день 5 раз в неделю до СОД, эквивалентной по ВДФ (время-доза-фракция) 62-70 Гр на первичный очаг и 40-46 Гр на зоны регионарного лимфооттока, с использованием в качестве модификаторов цисплатина в первые две недели лучевого лечения, гипербарической оксигенации в первые 10 дней лучевой терапии и общей магнитотерапии с 11 дня курса ДЛТ до его окончания; на третьем этапе при наличии остаточных метастазов в лимфатических узлах шеи через 2-3 недели после окончания лучевой терапии проводят оперативное вмешательство на путях лимфооттока.

Недостатком аналога является низкая эффективность схемы лечения, обусловленная неспособностью хирургического вмешательства к улучшению результатов лечения, ухудшение результатов лечения из-за диссеминации опухолевых клеток.

Также известен СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ГОРТАНИ [RU2005116930 (A), Опубл.: 10.12.2006], заключающийся в проведении полихимиотерапии, отличающийся тем, что после предварительно проведенной катетеризации гортанной артерии проводят внутриартериальную химиотерапию путем введения цисплатина в виде 6-часовой инфузии 80-100 мл 0,0025%-ного раствора с 1-го по 4-й день лечения общей дозой 100 мг/м2, 5-фторурацила в виде 3-часовой инфузии 20 мл 5% раствора с 5-го по 7-й день лечения общей дозой 3 г, при регрессе опухоли более 50%-ного выполняют резекцию гортани, при регрессе менее 50%-ларингэктомию, через 3-4 недели после выполнения оперативного вмешательства проводят дистанционную лучевую терапию при разовой дозе облучения 2,0 Гр, режиме облучения 5 раз в неделю и суммарной дозе 40-46 Гр при ларингэктомии, 60-66 Гр при органосохранном оперативном вмешательстве в зависимости от стадии первичного процесса.

Применение цитостатических препаратов также реализовано в СПОСОБЕ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА [UA77872 (C2), Опубл.: 15.12.2006], являющемся наиболее близким решением, который заключается в катетеризации тиреоцервикальных стволов, когда поражаются верхние отделы пищевода, и катетеризации нижней левой диафрагмальной артерии и левой желудочной артерии, когда поражаются нижние отделы пищевода. Цитостатические препараты затем вводят внутриартериально с одновременной лучевой терапией. Проводятся два курса химио- и лучевой терапии.

Основной технической проблемой аналога и прототипа является значительное побочное действие цитостатических препаратов на фоне повышенной смертности пациентов, обусловленное угнетением роста быстро делящихся клеток тканей лимфоидной системы, костного мозга, эпителия и пищеварительного тракта, развития у пациентов стоматита, геморрагического диатеза, прогрессирующей цитопении, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, проявлением симптомом токсического поражения печени вплоть до развития цирроза.

Задачей изобретения является устранение недостатков прототипа.

Техническим результатом изобретения является повышение выживаемости пациентов с рецидивами рака грудного отдела пищевода.

Указанный технический результат достигается за счет того, что способ лечения больных с рецидивами рака грудного отдела пищевода в пищеводно-желудочном анастомозе, характеризующийся одновременным проведением двойного курса лучевой и химиотерапии, отличающийся тем, что лучевую терапию проводят в режиме расщепленного курса разовой очаговой дозой ежедневно 5 раз в неделю с интервалом между курсами 2-3 недели, охватывают зоной облучения рецидивную опухоль пищевода с зонами субклинического подслизистого распространения на 4-6 см больше рентгенологически определяемых границ опухоли, а также зоны регионарного метастазирования при расстоянии «источник-очаг-опухоль» 75 см, при этом при поражении верхних отделов пищевода облучают с одного переднего поля увеличенной разовой очаговой дозой, при достижении суммарной очаговой дозы 40-45 Гр границу полей облучения увеличивают на 2-3 см, а химиотерапию проводят за 2 часа до ежедневного облучения оксалиплатином в 1-й день каждого курса лучевой терапии, лейковорином + 5-фторурацилом с первого по пятый дни, бевацизумабом 1 раз в неделю.

В частности, лучевую терапию проводят с источником излучения Со-60.

В частности, разовая очаговая доза составляет 2,0 Гр.

В частности, суммарная очаговая доза на каждом из курсов лучевой терапии составляет 30-35 Гр.

В частности, увеличенная разовая очаговая доза составляет 3,0 Гр.

В частности, оксалиплатин вводят внутривенно дозировкой 100 мг/м2

В частности, лейковорин+5-фторурацил вводят внутривенно дозировкой 20 мг/м2 + 500 мг/м2.

В частности, бевацизумаб вводят внутривенно дозировкой 5мг/кг каждые 3 недели.

Осуществление изобретения.

Рецидив болезни (лат. recidivus возобновляющийся)—возобновление, возврат клинических проявлений болезни после их временного исчезновения.

Возникновение рецидива всегда связано с неполным устранением причин болезни в процессе ее лечения, что при определенных неблагоприятных условиях приводит к повторному развитию патогенетических процессов, свойственных данной болезни, и соответствующему возобновлению ее клинических проявлений [https://xn--90aw5c.xn--c1avg/index.php/%D0%A0%D0%95%D0%A6%D0%98%D0%94%D0%98%D0%92, Опубл.: 20.07.2017].

VEGF (англ. Vascular endothelial growth factor) «фактор роста эндотелия сосудов» — сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). В настоящее время известно несколько различных факторов данного семейства (которое, в свою очередь, является подклассом достаточно обширного на сегодняшний день класса факторов роста).

Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в сыворотке крови повышена при бронхиальной астме и понижена при сахарном диабете. Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся).

Повышенная активность VEGF может привести к возникновению различных болезней. Так, сóлидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли же, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания тех или иных частей тела (в частности, сетчатки глаз). Некоторые созданные в последние годы лекарственные препараты (такие, как бевацизумаб) способны, ингибируя VEGF, контролировать или замедлять течение таких заболеваний [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%BE%D1%80%D1%8B_%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0_%D1%8D%D0%BD%D0%B4%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D1%8F_%D1%81%D0%BE%D1%81%D1%83%D0%B4%D0%BE%D0%B2, Опубл. 26.03.2019].

Рак пищевода – это высоко злокачественное и трудно поддающееся лечению заболевание, которое занимает 8 место в мире в структуре онкологической заболеваемости и 6 место среди причин онкологической смертности. Рак пищевода имеет один из самых высоких индексов агрессивности опухоли (соотношение числа умерших к количеству заболевших), равный 0,87 [Yoshifumi Baba, Masayuki Watanabe et al., 2014].

Бевацизумаб (торговые наименования: Авастин, Авегра, Б-Маб) — противоопухолевое лекарственное средство. Представляет собой рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro и in vivo. Получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, молекулярный вес около 149 kDa [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B5%D0%B2%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B7%D1%83%D0%BC%D0%B0%D0%B1, Опубл.: 01.06.2019].

Известно использование бевацизумаба при метастатическом колоректальном раке, местнорецидивирующем или метастатическом раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого. Применение бевоцизумаба при раке пищевода находится на стадии клинических исследований, при этом клинический опыт показывает относительную безопасность препарата в различных подгруппах и популяциях больных.

Клинические исследования

В клинических исследованиях проводилась оценка эффективности результатов лечения пациентов с рецидивом рака грудного отдела пищевода после хирургического лечения в группе из 63 пациентов с рецидивом рака в области пищеводно-желудочного анастомоза. Группа была разделена на 2 подгруппы.

Подгруппа «А» – 32 пациента с рецидивом рака в области пищеводно-желудочного анастомоза, которым выполнена лучевая терапия на фоне введения бевоцизумаба. Лекарственную терапию проводили одновременно на каждом этапе расщепленного курса лучевой терапии. Суммарная очаговая доза облучения колебалась от 50 до 70 Гр.

Подгруппа «Б» – контрольная группа из 31 пациента с рецидивом рака в области пищеводно-желудочного анастомоза, которым предпринята только лучевая терапия: дистанционная гамма-терапия в режиме - РОД 2 Гр. За два этапа дистанционного облучения СОД составляла 50-55 Гр. II этап лучевого лечения начинался спустя 2-3 недели после завершения I этапа.

У всех больных опухоль в пищеводно-желудочном анастомозе локализовалась в верхне-переднем средостении. Во всех наблюдениях, эндоскопическим путём установлена эндофитная форма роста опухолей, в том числе у 7 больных - с явлениями выраженного опухолевого стеноза и дисфагией III степени.

Перед проведением лучевого лечения у 7 (11,1%) из 63 больных проведено стентирование опухолевого стеноза пищеводного анастомоза. Стентирование выполнялось перед I этапом дистанционной лучевой терапии.

В схему химиотерапии включили бевацизумаб, представляющий собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Направленная блокада VEGF подавляет опухолевый ангиогенез, что способствует постоянному контролю над ростом опухоли.

Лучевая терапия всем больным проводилась на гамма-терапевтической установке «РОКУС-М» с источником излучения Со-60. Условия облучения соизмерялись с локализацией, распространенностью, анатомо-топографическими соотношениями рецидива опухоли пищевода и других органов.

Облучение проводилось разовой очаговой дозой (РОД) 2,0 Гр. ежедневно 5 раз в неделю в режиме расщеплённого курса с интервалом 2-3 недели до суммарной очаговой дозы (СОД) 50-70 Гр (30-35 Гр на первом этапе и 30-35 Гр на втором этапе).

Размеры полей подбирались индивидуально с учётом размеров, протяжённости, объёма опухоли, наличия регионарных метастазов в лимфатических узлах. Поля охватывали рецидивную опухоль пищевода с зонами субклинического подслизистого распространения (4-6 см выше и ниже рентгенологически определяемых границ опухоли), а также зоны регионарного метастазирования. Наиболее часто использовались поля размером 5-8 на 14-22 см при расстоянии «источник-очаг-опухоль» 75 см. В зависимости от особенностей локализации опухоли с профилактической целью при поражении верхних отделов пищевода (обязательно), и средне грудного отдела (по показаниям) облучали с одного переднего поля увеличенной разовой очаговой дозой 3 Гр. 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30-40 Гр.

При достижении СОД 40-45 Гр ширину и высоту полей увеличивали до размеров на 2-3 см превышающих рентгенологические размеры опухоли до завершения лучевой терапии.

Лекарственная терапия у больных подгруппы «А» проводилась по следующей схеме: химиотерапию проводили за 2 часа до облучения, одновременно на каждом этапе расщеплённого курса лучевой терапии. Все пациенты получали оксалиплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1-й день, лейковорин 20 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно с первого по пятый дни, бевацизумаб 5мг/кг 1 раз в неделю, за 2 часа до облучения с интервалом между курсами 3 недели.

При контрольном обследовании, спустя 1,5 месяца по окончании лечения, рентгенологическим и эндоскопическим методами установлен клинический эффект.

Полученные в результате анализа данные показали, что частота объективного эффекта после консервативной терапии обратно пропорциональны протяженности поражения: с увеличением протяженности опухоли снижается эффективность лечения и наоборот, меньшие линейные размеры опухоли обеспечивают более выраженный эффект. Так, при протяженности поражения менее 5 см объективный клинический эффект (полная резорбция и частичная регрессия первичной опухоли) отмечен у 18 (62,1%) из 29 больных, тогда как при протяженности опухолей более 5 см клинический эффект достигнут лишь у 5 (14,7%) из 34, при этом эффект от комплексного лечения достоверно превосходил таковой от лучевой терапии в самостоятельном варианте.

Анализ результатов лечения в зависимости от метода консервативного лечения проведенный с учетом трехлетней выживаемости показал, что основная масса больных раком пищевода погибло от прогрессирования заболевания в течение первых двух лет. Трехлетняя выживаемость после химиолучевого лечения с включением бевоцизумаба составила 34,4% против 12,9% после лучевой терапии в самостоятельном варианте, что обеспечивает достижение заявленного технического результата.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с рецидивами рака грудного отдела пищевода в пищеводно-желудочном анастомозе. Одновременно проводят двойной курс лучевой и химиотерапии. Лучевую терапию проводят в режиме расщепленного курса разовой очаговой дозой ежедневно 5 раз в неделю с интервалом между курсами 2-3 недели. Охватывают зоной облучения рецидивную опухоль пищевода с зонами субклинического подслизистого распространения на 4-6 см больше рентгенологически определяемых границ опухоли, а также зоны регионарного метастазирования при расстоянии «источник-очаг-опухоль» 75 см. При этом при поражении верхних отделов пищевода облучают с одного переднего поля увеличенной разовой очаговой дозой. При достижении суммарной очаговой дозы 40-45 Гр границу полей облучения увеличивают на 2-3 см. Химиотерапию проводят за 2 часа до ежедневного облучения оксалиплатином в 1-й день каждого курса лучевой терапии, лейковорином + 5-фторурацилом с первого по пятый дни, бевацизумабом 1 раз в неделю. Способ обеспечивает повышение выживаемости пациентов с рецидивами рака грудного отдела пищевода за счет сочетания лучевой и полихимиотерапии. 7 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения больных с рецидивами рака грудного отдела пищевода в пищеводно-желудочном анастомозе, характеризующийся одновременным проведением двойного курса лучевой и химиотерапии, отличающийся тем, что лучевую терапию проводят в режиме расщепленного курса разовой очаговой дозой ежедневно 5 раз в неделю с интервалом между курсами 2-3 недели, охватывают зоной облучения рецидивную опухоль пищевода с зонами субклинического подслизистого распространения на 4-6 см больше рентгенологически определяемых границ опухоли, а также зоны регионарного метастазирования при расстоянии «источник-очаг-опухоль» 75 см, при этом при поражении верхних отделов пищевода облучают с одного переднего поля увеличенной разовой очаговой дозой, при достижении суммарной очаговой дозы 40-45 Гр границу полей облучения увеличивают на 2-3 см, а химиотерапию проводят за 2 часа до ежедневного облучения оксалиплатином в 1-й день каждого курса лучевой терапии, лейковорином + 5-фторурацилом с первого по пятый дни, бевацизумабом 1 раз в неделю.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лучевую терапию проводят с источником излучения Со-60.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что разовая очаговая доза составляет 2,0 Гр.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что суммарная очаговая доза на каждом из курсов лучевой терапии составляет 30-35 Гр.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что увеличенная разовая очаговая доза составляет 3,0 Гр.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что оксалиплатин вводят внутривенно дозировкой 100 мг/м²

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лейковорин+5-фторурацил вводят внутривенно дозировкой 20 мг/м² + 500 мг/м².

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бевацизумаб вводят внутривенно дозировкой 5 мг/кг каждые 3 недели.