СПОСОБ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУДНОГО ОТДЕЛА ПИЩЕВОДА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/282 A61N5/67 A61K31/513 A61K31/519 A61K33/06 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к сочетанному использованию химиотерапии и лучевой терапии, и предназначено для усиления противоопухолевого воздействия лучевой терапии, проводимой в неоадъювантном режиме у больных раком грудного отдела пищевода.

Повышение резектабельности у больных раком грудного отдела пищевода и попытка улучшить отдаленные результаты способствуют появлению новых противоопухолевых комбинаций, в том числе путем сочетания лучевой терапии и химиотерапии.

Основанием для выбора схемы химиотерапии в комбинации с лучевой терапией послужили две работы из Японии [1, 2], в которых были приведены высокие непосредственные результаты лечения при невысокой токсичности за счет пролонгированного введения цитостатиков. Авторы вводили неоадъювантно препарат 5-фторурацил в виде непрерывной инфузии в дозе 250 мг/м², цисплатин 5 мг/м² за 1 час до проведения лучевой терапии, лейковорин 30 мг/м². Затем проводили лучевую терапию на область пищевода 2 Гр в день в суммарной дозе 40 Гр.

Однако указанный способ проведения химиолучевого лечения обладает рядом недостатков. Во-первых, проведение лучевой терапии в традиционном режиме фракционирования в дозе 40 Гр в течение 4 недель с последующим перерывом в лечении на 2-3 недели, необходимым для купирования лучевых реакций, является достаточно продолжительным по времени (около 6-7 недель), что требует дополнительных затрат на госпитализацию и отодвигает сроки оперативного лечения. Во-вторых, пролонгированное введение цитостатиков в течение всего этого срока тяжело переносится пациентами, что значительно снижает качество жизни.

Целью изобретения является снижение токсичности, как следствие, возможность проведения лечения у пациентов, находящихся в плохом общем статусе (индекс Карновского = 70%); сокращение сроков лечения; сроков госпитализации при сохранении высокой эффективности лечения.

Указанная цель достигается внедрением режима фракционирования лучевой терапии в суммарной дозе 30 Гр по 3 Гр за фракцию 5 раз в неделю в течение 2 недель и за счет сокращения продолжительности лечения до 3 недель, увеличением доз цитостатиков, вводимых ежедневно: цисплатин 6 мг/м², фторурацил в дозе 300 мг/м², лейковорин 30 мг/м².

Указанная совокупность и последовательность отличительных действий не известны и не вытекают явным образом из существующего уровня науки и техники, следовательно, заявляемый способ соответствует изобретательскому уровню.

Способ осуществляют следующим образом.

После обследования с целью уточнения стадии заболевания и получения морфологического подтверждения рака грудного отдела пищевода перед началом лечения всем пациентам выполняют катетеризацию подключичной вены по Сельдингеру. Начинают проведение непрерывного (круглосуточного), длительного (на протяжении всего курса дистанционной лучевой терапии) внутривенного введение фторурацила в дозе 300 мг/м² в сутки с помощью инфузионного насоса. Курсовая доза - 3600 мг/м². Параллельно с введением фторурацила, один раз в день, ежедневно, внутривенно капельно, в течение 1 часа вводят цисплатин 6 мг/м² на 400 мл 0,9% физиологического раствора. Курсовая доза - 72 мг/м². Один раз в день, ежедневно (перед проведением лучевой терапии) внутривенно, струйно в течение 3-5 мин, вводят лейковорин 30 мг/м². Курсовая доза - 360 мг/м². Химиотерапию и дистанционную лучевую терапию начинают в один день. В течение 30-60 мин после окончания введения цитостатиков все больные получают дистанционную лучевую терапию на грудной отдел пищевода, параэзофагеальную клетчатку и лимфатические узлы средостения с разовой очаговой дозой 3 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30 Гр. Через 7-10 суток после окончания лечения проводят контрольное обследование и выполняют хирургическое лечение в объеме субтотальной резекции пищевода. Общий срок неоадъювантного лечения составляет 21-24 дней.

Указанное лечение проведено нами у 27 пациентов раком грудного отдела пищевода, которым в неоадъювантном режиме проведено одновременное химиолучевое лечение предложенным способом, благодаря чему все больные получили лечение в полном объеме, без перерыва, токсических реакций III степени не отмечалось. Снижение токсичности сделало возможным проведение лечения у части пациентов с индексом Карновского = 70%. Сократились сроки лечения с 6-7 недель до 3 недель. Непосредственная эффективность лечения составила 70,4% с учетом стабилизации опухолевого процесса - 100%.

Приводим клинические примеры использования способа.

Пример 1. Больной П., 63 лет, клинический диагноз: Рак средней трети грудного отдела пищевода T3N0M0 IIA ст. Дисфагия III ст. Гистологическое заключение - плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки. По данным обследования протяженность опухоли по пищеводу составила 3 см, мягкотканый компонент при рентгенологическом исследовании 2,5 см. В качестве неоадъювантного химиолучевого лечения пациенту выполнена лучевая терапия в суммарной ОД 30 Гр, параллельно проводилась инфузия цитостатиков: цисплатин 6 мг/м², лейковорин 30 мг/м² болюсно, фторурацил в дозе 300 мг/м² в виде непрерывной инфузии на протяжении всего срока лучевой терапии (12 суток). Осложнение - тошнота II степени. Через 7 суток после окончания химиолучевой терапии выполнено контрольное рентгенологическое и эндоскопическое обследование, которое не выявило наличие опухоли в пищеводе. Еще через 3 дня больному была выполнена субтотальная резекция пищевода с одномоментным формированием пищеводно-желудочного анастомоза на шее. Гистологическое заключение - лечебный патоморфоз IV степени. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 2. Больной Ш., 52 лет, клинический диагноз: Рак средней и нижней трети грудного отдела пищевода T3N0M0 IIA ст. Дисфагия II ст. Гистологическое заключение - плоскоклеточный рак умеренной степени дифференцировки. По данным обследования протяженность опухоли по пищеводу составила 5 см, мягкотканый компонент при рентгенологическом исследовании 3 см. В качестве неоадъювантного химиолучевого лечения пациенту выполнена лучевая терапия в суммарной ОД 30 Гр, параллельно проводилась инфузия цитостатиков: цисплатин 6 мг/м², лейковорин 30 мг/м² болюсно, фторурацил в дозе 300 мг/м² в виде непрерывной инфузии на протяжении всего срока лучевой терапии (12 суток). Осложнения - тошнота I степени. Через 7 суток после окончания химиолучевой терапии проведено контрольное обследование, которое выявило резорбцию опухоли 80%. Через 3 дня больному была выполнена субтотальная резекция пищевода с одномоментным формированием пищеводно-желудочного анастомоза на шее. Гистологическое заключение - лечебный патоморфоз IV степени. Больной выписан в удовлетворительном состоянии домой.

Таким образом, заявляемый способ позволяет существенно снизить токсичность лечения и завершить всем пациентам запланированный объем лечения без перерыва, дает возможность проведения лечения пациентам в исходно плохом общем статусе (индекс Карновского = 70%); приводит к двукратному сокращению сроков неоадъювантного лечения при сохранении высокой непосредственной эффективности терапии.

Литература

1. Shimoyama S, Aoki F, Kojima J, Kaminishi M. A case of complete response to esophageal cancer by a novel concurrent chemoradiation therapy. Hepatogastroenterology. 1999 Jul-Aug; 46(28): 2409-13.

2. Itoh Y, Fuwa N, Matsumoto A, et al. Concurrent chemoradiotherapy using protracted infusion о low-dose CDDP and 5-FU and radiotherapy for esophageal cancer. Nippon-Igaku-Hoshasen-Gakkai-Zasshi. 1999 Jul; 59(8): 395-401.

Изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и может быть использовано для неоадъювантной химиолучевой терапии у больных раком грудного отдела пищевода. Для этого вводят цисплатин, фторурацил и лейковорин. При этом раствор фторурацила вводят внутривенно инфузионно круглосуточно в дозе 300 мг/м². Раствор цисплатина вводят в дозе 6 мг/м² ежедневно один раз в день внутривенно капельно в течение 1 часа. Лейковорин вводят в дозе 30 мг/м² внутривенно струйно. Лучевую терапию выполняют фракциями по 3 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 30 Гр. Курсовая доза фторурацила составляет 3600 мг/м², цисплатина 72 мг/м², лейковорина 360 мг/м². Химиотерапию и лучевую терапию начинают в один день. Заявленный способ позволяет существенно снизить токсичность лечения, проводить лечение без перерыва, дает возможность проведения лечения пациентам в исходно плохом общем статусе, приводит к двухкратному сокращению сроков неоадъювантного лечения при сохранении высокой эффективности терапии.

Способ неоадъювантной химиолучевой терапии у больных раком грудного отдела пищевода, включающий введение цисплатина и фторурацила, отличающийся тем, что дополнительно вводят лейковорин, при этом раствор фторурацила вводят внутривенно инфузионно круглосуточно в дозе 300 мг/м², раствор цисплатина вводят в дозе 6 мг/м² ежедневно один раз в день внутривенно капельно в течение 1 ч, а лейковорин вводят в дозе 30 мг/м² внутривенно струйно, лучевую терапию выполняют фракциями по 3 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 30 Гр, причем курсовая доза фторурацила составляет 3600 мг/м², цисплатина 72 мг/м², лейковорина 360 мг/м², химиотерапию и лучевую терапию начинают в один день.