ТИТРОВАНИЕ ТАПЕНТАДОЛА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/137 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к режимам дозирования болеутоляющего тапентадола предпочтительно в качестве лекарственной формы пролонгированного высвобождения. Режим дозирования достигает желаемого болеутоляющего эффекта, в то время, как наступление побочных действий снижается или отсрочивается.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тапентадол (CG5503), химическим названием которого является (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, является синтетическим, центализованно-действующим болеутоляющим средством, которое является эффективным для лечения от умеренной до умеренно-тяжелой острой или хронической боли. Лекарственное вещество может применяться в качестве свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Препарат свободного основания известен из Европейского патента №ЕР-А 693475.

Пациенты, чувствующие острую или хроническую боль, нуждаются в болеутоляющем терапевтическом режиме, который является одновременно эффективным и достаточно переносимым. Две традиционные категории болеутоляющих, т.е. опиоиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), обе являются эффективными, однако, связаны с потенциально серьезными побочными действиями. Проблемы в отношении переносимости зависимости приводят к минимуму применение наркотиков, таких как морфин и кодеин, для лечения острой или хронической боли. Пациенты с хронической болью, подвергающиеся терапии НПВС, подвержены риску серьезных желудочно-кишечных симптомов, включая образование язвы и кровотечение, которые были установлены в качестве причины более чем 20,000 смертей ежегодно.

Альтернативой указанной дилемме является тапентадол, болеутоляющее средство, не относящееся к НПВС, которое показано для лечения боли, от умеренной до тяжелой.

Тапентадол является проходящим клиническое испытание, центализованно-действующим болеутоляющим средством с двумя режимами действия, состоящими из агонизма мю-опиоидного рецептора (MOR) и ингибирования обратного захвата норепинфрина (NE). Эффективность, безопасность и фармакокинетические характеристики тапентадола показывают, что лекарственное средство может быть полезным как в лечении острой, так и хронической боли.

Активность тапентадола является независимой от метаболической активизации и он находится в единственном энантиомере, который легко проходит сквозь гематоэнцефалический барьер; поэтому тапентадол проявляет быстрое начало действия после приема. Биотрансформация тапентадола с помощью метаболических энзимов приводит к деактивации, т.е. тапентадол не имеет активных метаболитов, и основным метаболическим путем для выведения является глюкуронидация II фазы. Реакции I фазы биотрансформации, такие как гидроксилирование и N-деметилизирование, играют лишь второстепенную роль в метаболическом преобразовании тапентадола. Благодаря незначительному вовлечению I фазы метаболического пути тапентадол имеет низкий потенциал для межлекарственного взаимодействия и межиндивидуальной неустойчивости (см. Tzschentke Т.М. et al. Tapentadol Hydrochloride. Drugs of the Future 2006, 31, 1053-1061; Evans W.E., Relling, M.V. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapies. Science 1999, 286, 487-491).

Тапентадол является хорошо переносимым, однако, могут встречаться неприятные побочные эффекты, такие как сонливость, например, в начале терапии, что может привести к раннему прекращению лечения. Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях тапентадола, связаны с центальной нервной системой (например, сонливость, головокружение / вертиго, головная боль) и желудочно-кишечным трактом (например, запор, тошнота, рвота) (см. Weber Н. et al. Journal of Pain 2006, 7, S3; Kleinert R. et al. Journal of Pain 2006, 7, 44).

Появление сонливости является особенной проблемой потому, что сонливость, вызванная лекарственным средством, может иметь негативное влияние на деятельность в ежедневной жизни и ухудшать физические функции пациентов с хронической болью. "Качество жизни" может вследствие этого пострадать.

В уровне техники известны различные концепции снижения появления неблагоприятных побочных эффектов. Например, могут меняться особенности питания и питья, технологии изготовления лекарственного средства и/или способ приема средства. Кроме того, другое лекарственное средство может одновременно приниматься вместе с, до или после представляющего интерес лекарственного средства с целью подавления его неблагоприятных побочных эффектов. Однако указанные действия могут нарушать соблюдение пациентом режима лечения, например, связанные с вынуждением пациента изменить свой привычный образ жизни. Кроме того, изменение способа приема, например из перорального на ректальный, считается многими пациентами как некомфортный и негигиенический. Нарушение пациентом режима лечения может привести к прекращению необходимой терапии лекарственным препаратом.

Задачей настоящего изобретения является улучшение переносимости тапентадола в лечении боли, предпочтительно хронической боли, особенно снижение частоты сонливости, одного из наиболее часто фиксируемых побочных эффектов, также как и других побочных эффектов, без уменьшения эффективности лекарственного препарата и соблюдения пациентом режима лечения.

Вышеприведенная задача разрешается с помощью предмета притязаний формулы изобретения.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, которое включает

- по меньшей мере, одну единицу приема А, содержащую дозу а тапентадола и

- по меньшей мере, одну единицу приема В, содержащую дозу b тапентадола,

где доза а< дозы b,

для лечения боли.

Предпочтительно, тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадола применяется во время первого периода приема и доза b тапентадола применяется во время второго периода приема, следующего за указанным первым периодом приема, где доза а< дозы b, для лечения боли.

Неожиданно было выявлено, что переносимость тапентадола может быть улучшена при начале терапии в сравнительно низкой дозе тапентадола и последующем повышении дозы в соответствии с режимом титрования.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигуры 1, 2, 3 и 4 показывают предпочтительные осуществления изобретения в отношении лекарственного средства в форме блистерной упаковки.

Фигуры 5 и 6 показывают воздействие титрования тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) на возникновение сонливости, наблюдаемое в клинических исследованиях (примеры Е-1 и Е-2 в сравнении со сравнительными примерами С-1 и С-2).

Фигура 7 схематически показывает предпочтительный режим титрования для тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ).

Фигура 8 показывает воздействие титрования оксикодона контролируемого высвобождения (KB) на появление сонливости, наблюдаемое в клинических исследованиях (пример Е-1 в сравнении со сравнительным примером С-1).

Фигуры 9 А/В показывают математический анализ распределения сывороточных концентраций тапентадола (нг/мл) после приема в сравнительных клинических исследованиях (сравнительный примеры С-1 и С-2).

Фигуры 10 А/В показывают математический анализ распределения сывороточных концентраций тапентадола (нг/мл) после приема в клинических исследованиях в соответствии с изобретением (примеры Е-1 и Е-2).

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Как применено здесь и далее, "тапентадол" подразумевает слово, которое включает (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, его фармацевтически приемлемые соли и сольваты соответственно. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических кислот, таких как соляной кислоты (тапентадол HCl), бромистоводородной кислоты и серной кислоты, и соли органических кислот, таких как метан сульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глютаминовой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, никотиновой кислоты, аминобензойной кислоты, альфа-липоевой кислоты, гиппуровой кислоты и аспарагиновой кислоты. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль.

Для целей описания дозы тапентадола относятся к свободному основанию. Таким образом, когда фармацевтически приемлемая соль применяется взамен, ее доза должна быть адаптирована к равноценной дозе свободного основания. Например, доза в "200 мг" означает количество в 200 мг свободного основания или любого равноценного количества фармацевтически приемлемой соли или сольвата, соответствующего 200 мг свободного основания (например, приблизительно 233 мг хлористоводородной соли). Если специально не установлено иначе, дозы указаны "на прием", не "на день".

Применение тапентадола для изготовления лекарственного средства для лечения боли

Тапентадол показан для лечения от умеренной до тяжелой, острой и хронической боли.

Клинические исследования показали, что тапентадол пролонгированного высвобождения (ПВ) является эффективным для лечения хронической боли в суставах (остеоартрит бедра или колена) и поясничной боли. Также установлено, что тапентадол пролонгированного высвобождения (ПВ) является полезным для лечения хронической раковой боли и хронической болевой диабетической периферической нейропатии (ДПН). Кроме этого, клинические исследования показали, что тапентадол немедленного высвобождения (НВ) является полезным в лечении острой зубной боли, острой боли после бурсэктомии и острой боли после брюшной хирургии. Кроме того, продолжающиеся исследования связаны с острой болью после замены бедра, острой болью после брюшно-стеночной гистерэктомии (висцеральная боль) и острой болью у пациентов, ждущих замены суставов.

Тапентадол является хорошо переносимым, однако, неприятные побочные эффекты могут появиться во время начала терапии тапентадолом. Указанные побочные эффекты могут привести к раннему прекращению терапии тапентадолом.

Титрование лечебного средства иногда применяется практикующими клиницистами для уменьшения побочных эффектов, связанных с централизованно-действующими лекарственными средствами, такими как антидепрессанты и противосудорожные средства. Несмотря на то, что титрование может уменьшить вредное побочное действие, связанное с конкретным лекарственным средством, оно также может и задержать начало действия лекарственного средства.

Например, было зафиксировано, что при медленном титровании лекарственного вещества трамадол происходит снижение частоты определенных побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота и рвота (Ruoff G. Е., Slowing the Initial Titration Rate of Tramadol Improves Tolerability. Pharmacotherapy 1999, 19, 88-93). Однако указанное исследование также показало, что с помощью медленного титрования трамадола частота возникновения сонливости не была существенным образом снижена. Указанное специфическое фармакологическое поведение трамадола, похоже, основано на его уникальных свойствах, в особенности на его рацемической природе, его активизировании метаболического пути и количестве активных метаболитов, изменении относительного вклада индивидуальных метаболитов на общую эффективность лекарственного средства с течением времени, его механизмом действия ингибирования обратного захвата 5-НТ, и подобных. Результаты исследования Ruoff и др. подтверждают мысль, что остается непредсказуемым то, может ли титрование лекарственного средства вообще повлиять на побочные эффекты, не говоря уж о том, может ли оно повлиять на отдельные побочные эффекты.

Настоящим было установлено, что начало терапии тапентадолом в соответствии с режимом титрования уменьшает неприятные побочные действия, связанные с тапентадолом, в особенности сонливость, в то время как его терапевтическая эффективность поддерживается, что приводит к большей переносимости лекарственного средства во время лечения.

Неожиданно было выявлено, что особенно побочные эффекты, которые связаны с центральной нервной системой, такие как сонливость, могут быть уменьшены с помощью титрования в соответствии с изобретением. Поскольку о побочных эффектах, связанных с желудочно-кишечным трактом, идет речь, титрование тапентадола в соответствии с настоящим изобретением также является полезным.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что в конце длительного периода режима дозирования, появление мягкоумеренного абстинентного синдрома, следующего за прекращением приема лекарственного средства, является значительно меньшим, по сравнению с другими опиоидами, такими как оксикодон. Таким образом, существует небольшое показание необходимости в постепенном снижении дозы лекарственного средства (понижающем титровании) в конце полного режима дозирования.

Первый аспект изобретения относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, включающего

- по меньшей мере, одну единицу приема А, содержащую дозу а тапентадола, и

- по меньшей мере, одну единицу приема В, содержащую дозу b тапентадола,

где доза а< дозы b,

для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

Для целей описания, "единица приема" может состоять из отдельной лекарственной формы или из группы лекарственных форм. Иными словами, единица приема X включает n_X лекарственных форм, где n_x является целым числом ≥1.

Когда n_X=1, единица приема X включает отдельную лекарственную форму. Когда n_X>1, единица приема X включает группы лекарственных форм, которые приспособлены и предназначены для приема одновременно. В этом контексте "одновременно" не означает точно в то же время, а приблизительно в то же время, например, на протяжении периода до пяти минут, предпочтительно до одной минуты. Например, единица приема, содержащая 200 мг тапентадола, может быть или отдельной лекарственной формой (n_X=1), содержащей полное количество тапентадола (200 мг), или группой лекарственных форм (n_X>1), например, две лекарственные формы (n_X=2), каждая содержащая 100 мг тапентадола; или, например, три лекарственные формы (n_X=3), две из которых содержат 50 мг тапентадола каждая, и одна из которых содержит 100 мг тапентадола; или, например, четыре лекарственных формы (n_X=4), каждая содержащая 50 мг тапентадола.

Таким образом, прием дозы х тапентадола может быть достигнут, или приемом единицы приема X, состоящей из отдельной лекарственной формы, содержащей дозу х тапентадола, или приемом единицы приема X, состоящей из группы n_X лекарственных форм (где n_X>1), где общая сумма n_X указанной группы лекарственных форм содержит дозу х тапентадола, где группа n_X лекарственных форм является приспособленной и предназначенной для приема одновременно.

Предпочтительно, изобретение относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, включающего

- по меньшей мере, одну единицу приема А, которая включает n_A лекарственных форм, общая сумма которых содержит дозу а тапентадола, и

- по меньшей мере, одну единицу приема В, которая включает n_B лекарственных форм, общая сумма которых содержит дозу b тапентадола,

где

доза а< дозы b, и

n_A и n_B являются независимо друг от друга целым числом ≥1,

для лечения боли. Предпочтительно n_A=n_B, n_A>n_B или n_A<n_B.

Предпочтительно, единица приема А и единица приема В являются твердыми.

В предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадол принимается во время первого периода приема, по меньшей мере, один день и доза b тапентадола принимается во время второго периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным первым периодом приема, где доза а< дозы b, для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

Предпочтительно, доза а находится в пределах диапазона от 10 до 90 мас.% дозы b, более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 45 до 70 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления доза а тапентадола является ниже фармацевтически эффективной дозы для лечения боли. Указанная фармацевтически эффективная доза тапентадола для лечения боли может варьироваться индивидуально и может быть определена обычным экспериментальным путем для данного субъекта. Обычно, минимальная фармацевтически эффективная доза для лечения боли будет выше 50 мг два раза в день (bid). Предпочтительно, лечение боли считается эффективным, если, по меньшей мере, 5% боли индивида снижается, более предпочтительно, по меньшей мере, 10%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 15% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20% боли индивида снижается, принимая во внимание, что низкие сывороточные концентрации тапентадола достаточны для того, чтобы проявить эффект для индивидов, которые являются относительно восприимчивыми, и более высокие сывороточные концентрации тапентадола необходимы для того, чтобы проявить эффект для лиц, которые являются относительно невосприимчивыми. Предварительные клинические исследования установили, что существенный эффект терапии боли наблюдается при сывороточных концентрациях в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл (почти -2 мм визуальной аналоговой шкалы (VAS) в среднем значении) до приблизительно 300 нг/мл (почти -15 мм визуальной аналоговой шкалы (VAS) в среднем значении).

В предпочтительном варианте осуществления, в условиях in vitro, единица приема А высвобождает 50% дозы а в более короткий или в более длительный промежуток времени, чем единица приема В высвобождает 50% дозы b. Специалист вполне осведомлен о соответствующих условиях in vitro, например, высвобождение может быть исследовано в соответствии с Европейской Фармакопеей с помощью лопастного метода, 100 Upm (количество оборотов), в искусственном желудочном соке.

В предпочтительном варианте осуществления единица приема А и единица приема В приспособлены для приема различными путями, которые предпочтительно независимо выбираются из группы, состоящей из: перорально, трансбуккально, подъязычно, трансмукозально, внутрипояснично, внутрибрюшинно, трансдермально, внутривенно, внутримышечно, внутриягодично, внутрикожно и подкожно. Наиболее предпочтительно, однако, единица приема А и единица приема В являются приспособленными для приема тем же путем, предпочтительно перорально.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство, кроме того, включает, по меньшей мере, одну единицу приема С, содержащую дозу с тапентадола, где доза b< дозы с. Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 65 мас.% дозы с, более предпочтительно от 20 до 55 мас.%, и доза b находится в диапазоне от 35 до 90 мас.% дозы с, более предпочтительно от 45 до 80 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадола принимается в течение первого периода приема, по меньшей мере, один день, доза b тапентадола принимается в течение второго периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным вторым периодом приема, и доза с тапентадола принимается в течение третьего периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным вторым периодом приема, где доза а< дозы b< дозы с, для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство, кроме того, включает, по меньшей мере, одну единицу приема D, содержащую дозу d тапентадола, где доза с< дозы d.

В предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадола принимается в течение первого периода приема, по меньшей мере, один день, доза b тапентадола принимается в течение второго периода приема, меньшей мере, один день, следующего за указанным первым периодом приема, доза с тапентадола принимается в течение третьего периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за вторым периодом приема, и доза d тапентадола принимается в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за третьим периодом приема, где доза а< дозы b< дозы с< дозы d, для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 55 мас.% дозы d, более предпочтительно 15-50 мас.%, доза b находится в диапазоне от 35 до 75 мас.% дозы d, более предпочтительно 40-70 мас.%, и доза с находится в диапазоне от 60 до 95 мас.% дозы d, более предпочтительно 65-90 мас.%.

Еще более предпочтительно, лекарственное средство, кроме того, включает, по меньшей мере, одну единицу приема Е, содержащую дозу е тапентадола, где доза d< дозы е.

В предпочтительном варианте осуществления, тапентадол применяется для изготовление лекарственного средства, где доза а тапентадола принимается в течение первого периода приема, по меньшей мере, один день, доза b тапентадола принимается в течение второго периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным первым периодом приема, доза с тапентадол принимается в течение третьего периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным вторым периодом приема, доза d тапентадола принимается в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным третьим периодом приема, и доза е тапентадола принимается во время пятого периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным четвертым периодом приема, где доза а< дозы b< дозы с< дозы d< дозы е, для лечения боли.

Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 30 мас.% дозы е, более предпочтительно 15-25 мас.%, доза b находится в диапазоне от 30 до 50 мас.% дозы е, более предпочтительно 35-45 мас.%, доза с находится в диапазоне от 50 до 70 мас.% дозы е, более предпочтительно 55-65 мас.%, и доза d находится в диапазоне от 70 до 90 мас.% дозы е, более предпочтительно 75-85 мас.%.

Предпочтительно, дневная доза тапентадола находится в диапазоне от 20 до 550 мг, более предпочтительно 30-530 мг и наиболее предпочтительно 40-520 мг.

В предпочтительном варианте осуществления, единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема один раз в день (sid) каждая, и доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находится в диапазоне от 20 до 550 мг, более предпочтительно 30-530 мг и наиболее предпочтительно 40-520 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществление, единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема два раза в день (sid) каждая, и доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находится в диапазоне от 10 до 275 мг, более предпочтительно 15-265 мг и наиболее предпочтительно 20-260 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема трижды в день (tid) каждая, и доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находится в диапазоне от 6 до 180 мг, более предпочтительно 10-175 мг и наиболее предпочтительно 13-170 мг.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственного средства в соответствии с изобретением, единица приема А включает n_А лекарственных форм, единица приема В включает n_B лекарственных форм, дополнительная единица приема С включает n_C лекарственных форм, дополнительная единица приема D включает n_D лекарственных форм и дополнительная единица приема Е включает n_E лекарственных форм, где n_A=n_B или n_A<n_B или n_A>n_B. n_X лекарственные формы, относящиеся к единице приема X, принимаются одновременно, т.е. приблизительно в то же время. Предпочтительно, n_A≤n_B≤ дополнительных n_C≤ дополнительных n_D≤ дополнительных n_E.

Лекарственное средство в соответствии с изобретением приспособлено для приема тапентадола в начале терапии в сравнительно низкой дозе тапентадола (доза а), предпочтительно в дозе от 25 мг ±5%, 50 мг ±5%, 75 мг ±5% или 100 мг ±5%, более предпочтительно ниже фармацевтически эффективной дозы тапентадола для лечения боли, и последующего повышения дозы в соответствии с режимом титрования (доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е).

Обычно начальная доза а принимается не только один, а несколько раз на протяжении нескольких дней, предпочтительно два раза в день (bid), в течение определенного периода времени (первый период приема), например, в течение трех дней. Таким образом, например, начальная доза а принимается

- в первый день указанного первого периода приема посредством двух единиц приема А (например, одна единица приема А принимается утром и одна единица приема А принимается вечером указанного первого дня),

- на второй день указанного первого периода приема посредством двух последующих единиц приема А (например, одна единица приема А принимается утром и одна единица приема А принимается вечером указанного второго дня) и

- на третий день указанного первого периода приема посредством двух последующих единиц приема А (например, одна единица приема А принимается утром и одна единица приема А принимается вечером указанного третьего дня).

Таким образом, все шесть единиц приема А, каждая содержащая дозу а тапентадола, необходимы, чтобы принимать тапентадол в течение первого периода приема, проиллюстрированного на этом примере.

После этого, следуя за первым периодом приема, повышение дозы тапентадола в соответствии с режим титрования может осуществляться приемом дозы b, например, также в течение периода трех дней (второй период приема), например, два раза в день (bid). Таким образом, например, следующая доза b принимается

- в первый день указанного второго периода приема посредством двух единиц приема В (например, одна единица приема В принимается утром и одна единица приема В принимается вечером указанного первого дня),

- на второй день указанного второго периода приема посредством двух единиц приема В (например, одна единица приема В принимается утром и одна единица приема В принимается вечером указанного второго дня) и

- на третий день указанного второго периода приема посредством двух единиц приема В (например, одна единица приема В принимается утром и одна единица приема В принимается вечером указанного третьего дня).

Таким образом, все шесть единиц приема В, каждая содержащая дозу b тапентадола, необходимы для приема тапентадола в течение второго периода приема, проиллюстрированного на этом примере.

После этого, следуя за вторым периодом приема, последующее повышение дозы тапентадола в соответствии с режим титрования может быть дополнительно осуществлено приемом дозы с, d и е тапентадола, например приемом единиц приема С, D и Е в течение третьего, четвертого и пятого периодов приема, соответственно.

Пациенты могут получить 1, 2 или более доз тапентадола, например 25 мг, по меньшей мере, с интервалом в 6 часов, как дополнительное обезболивание.

Так как единица приема X может включать n_X лекарственных форм, можно различать два случая:

- когда n_X=1, каждый прием единицы приема X осуществляется с помощью приема отдельной лекарственной формы, содержащей дозу х тапентадола, в соответствующий момент времени в течение режима титрования;

- когда n_X>1, каждый прием единицы приема X осуществляется с помощью одновременного приема совокупности лекарственных форм, а именно n_X лекарственных форм, в соответствующий момент времени в течение режима титрования, где каждая из лекарственных форм n_X содержит тапентадол в количестве, ниже дозы х, но общая сумма всех лекарственных форм n_x содержит дозу х тапентадола. Лекарственные формы n_X единицы приема X могут быть одинаковыми или различными.

Когда n_X>1, лекарственные формы, относящиеся к единице дозирования приема X, могут быть одинаковыми или различными и могут быть обеспечены в той же упаковке, или в разных упаковках. Например, если доза х единицы приема X составляет 250 мг и n_X равно 2, первая лекарственная форма может содержать 100 мг тапентадола и вторая лекарственная форма может содержать 150 мг тапентадола, или первая лекарственная форма может содержать 200 мг тапентадола и вторая лекарственная форма может содержать 50 мг тапентадола, так, что общая сумма 2 лекарственных форм единицы приема X содержит требуемую дозу х в 250 мг тапентадола. Специалисту понятно, что лекарственные формы n_X могут быть обеспечены в той же упаковке, или в разных упаковках. Например, первая лекарственная форма, содержащая 200 мг тапентадола, может быть взята из первой упаковки и вторая лекарственная форма, содержащая 50 мг тапентадола, может быть взята из второй упаковки и обе лекарственной формы могут комбинироваться с целью составления единицы приема, содержащей дозу в 250 мг тапентадола.

Этот вариант осуществления изобретения, кроме того, показан на Фигуре 1. Например, прием единицы приема, содержащей дозу в 150 мг тапентадола, может быть достигнут приемом

- трех лекарственных форм, содержащих 50 мг тапентадола каждая (слева);

- одной лекарственной формы, содержащей 50 мг тапентадола (слева), и одной лекарственной формы, содержащей 100 мг тапентадола (в центре); или

- отдельной лекарственной формы, содержащей 150 мг тапентадола (справа).

Предпочтительно, n_A, n_B, дополнительные n_C, дополнительные n_D и дополнительные n_E являются независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или 5.

В предпочтительном варианте осуществления, все лекарственные формы, содержащие лекарственное средство в соответствии с изобретением, являются разными и/или n_A=n_B = дополнительным n_C = дополнительным n_D = дополнительным n_E=1.

В другом предпочтительном варианте осуществления все лекарственные формы, содержащие лекарственное средство в соответствии с изобретением, являются одинаковыми, т.е. содержат то же количество тапентадола, и n_A<n_B< дополнительных n_C< дополнительных n_D< дополнительных n_E, более предпочтительно n_A=1, n_B=2, дополнительные n_C=3, дополнительные n_D=4, и дополнительные n_E=5. Предпочтительно, доза а/n_A = доза b/n_B = дополнительная доза с/n_C = дополнительная доза d/n_D = дополнительная доза е/n_E.

Предпочтительно, лекарственное средство в соответствии с изобретением обеспечивается в форме упаковки, содержащей одну или более единиц приема А, одну или более единиц приема В, дополнительно одну или более единиц приема С, дополнительно одну или более единиц приема D и дополнительно одну или более единиц приема Е.

Например, лекарственное средство в соответствии с изобретением может быть обеспечено в форме блистерной упаковки, содержащей 36 одинаковых лекарственных форм, каждая содержащая, например, 50 мг ±5% тапентадола. Когда доза а составляет, например, 50 мг ±5% тапентадола, каждая из единиц приема А включает отдельную форму дозирования (n_A=1). Например, шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут маркироваться как единицы приема А и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Когда доза b составляет, например, 100 мг ±5% тапентадола, каждая из единиц приема В включает две лекарственные формы (n_B=2). Например, двенадцать лекарственных форм в блистерной упаковке могут быть разделены на шесть групп, каждая группа, состоящая из двух лекарственных форм. Каждая группа может маркироваться как единица приема В и/или может быть локально отделена от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Когда доза с составляет, например, 150 мг ±5% тапентадола, каждая из единиц приема С включает три лекарственные формы (n_C=3). Например, восемнадцать лекарственных форм в блистерной упаковке могут быть разделены на шесть групп, каждая группа, состоящая из трех лекарственных форм. Каждая группа может маркироваться как единица приема С и/или может быть локально отделена от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Указанное осуществление лекарственного средства в соответствии с изобретением, кроме того, показано на Фигурах 2 и 3.

В качестве альтернативы, лекарственное средство в соответствии с изобретением может быть обеспечено в форме блистерной упаковки, содержащей, например, 18 единиц приема, каждая из которых включает отдельной лекарственной формы (n_X=1). Эти единицы приема могут быть разделены на три группы, каждая состоящая из 6 лекарственных форм. Например, шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут содержать дозу а каждая, например, 50 мг ±5% тапентадола, и могут маркироваться как единицы приема А и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Другие шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут содержать дозу b каждая, например, 100 мг ±5% тапентадола, и могут маркироваться как единица приема В и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Оставшиеся шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут содержать дозу с каждая, например, 150 мг ±5% тапентадола, и могут быть маркированы как единица приема С и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Указанное осуществление лекарственного средства в соответствии с изобретением, кроме того, показано на Фигуре 4.

Предпочтительно, лекарственное средство в соответствии с изобретением составляет совокупность единиц приема А, совокупность единиц приема В, дополнительно совокупность единиц приема С, дополнительно совокупность единиц приема D и дополнительно совокупность единиц приема Е. Предпочтительно, указанные единицы приема приспособлены для приема последовательно, предпочтительно в алфавитном порядке. Предпочтительно, общая сумма всех единиц приема А (каждая состоящая из n_A лекарственных форм) приспособлена для приема в течение первого периода приема и общая сумма всех единиц приема В (каждая состоящая из n_B лекарственных форм) приспособлена для приема в течение второго периода приема, следующего за первым периодом приема, т.е. после завершения приема общей суммы всех единиц приема А.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство обеспечивается в форме упаковки, состоящей из совокупности единиц приема А, совокупности единиц приема В, дополнительно совокупности единиц приема С, дополнительно совокупности единиц приема D и дополнительно совокупности единиц приема Е, которые приспособлены для приема в последовательном, алфавитном порядке, предпочтительно два раза в день (bid), так, что все единицы приема А приспособлены для приема в течение первого периода приема, все единицы приема В приспособлены для приема в течение второго периода приема, следующего за первым периодом приема, дополнительно все единицы приема С приспособлены для приема в течение третьего периода приема, следующего за вторым периодом приема, дополнительно все единицы приема D приспособлены для приема в течение четвертого периода приема, следующего за третьим периодом приема, и дополнительно все единицы приема Е приспособлены для приема в течение пятого периода приема, следующего за четвертым периодом приема.

Предпочтительно, единицы приема А, единицы приема В, дополнительные единицы приема С, дополнительные единицы приема D и дополнительные единицы приема Е каждая приспособлены для приема один раз в день (sid), два раза в день (bid) или трижды в день (tid), два раза в день (bid) является, в особенности, предпочтительным.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, лекарственное средство включает

(i) совокупность единиц приема А, как определено выше, которые приспособлены для приема в течение первого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, предпочтительно два раза в день (bid),

(ii) совокупность единиц приема В, как определено выше, которые приспособлены для приема в течение второго периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, более предпочтительно, по меньшей мере, 11 дней, следующего за первым периодом приема, предпочтительно два раза в день (bid),

(iii) дополнительно, совокупность единиц приема С, как определено выше, которые приспособлены для приема в течение третьего периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, более предпочтительно, по меньшей мере, 14 дней, следующего за вторым периодом приема, предпочтительно два раза в день (bid),

(iv) дополнительно, совокупность единиц приема D, как определено выше, которые приспособлены для приема в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, следующего за третьим периодом приема, предпочтительно два раза в день (bid), и

(v) дополнительно, совокупность единиц приема Е, как определено выше, которые приспособлены для приема в течение пятого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, следующего за четвертым периодом приема, предпочтительно два раза в день (bid).

В особенности предпочтительно, лекарственное средство включает

(i) совокупность единиц приема А, содержащих дозу а тапентадола, которые приспособлены для приема перорально два раза в день (bid) в течение первого периода приема, по меньшей мере, а последовательных дней,

(и) совокупность единиц приема В, содержащих дозу b тапентадола, которые приспособлены для приема перорально два раза в день (bid) в течение второго периода приема, по меньшей мере, р последовательных дней, следующего за первым периодом приема,

(iii) дополнительно, совокупность единиц приема С, содержащих дозу с тапентадола, которые приспособлены для приема перорально два раза в день (bid) в течение третьего периода приема, по меньшей мере, % последовательных дней, следующего за вторым периодом приема,

(iv) дополнительно, совокупность единиц приема D, содержащих дозу d тапентадола, которые приспособлены для приема перорально два раза в день (bid) в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, 6 последовательных дней, следующего за третьим периодом приема, и

(v) дополнительно, совокупность единиц приема Е, содержащих дозу е тапентадола, которые приспособлены для приема перорально два раза в день (bid) в течение пятого периода приема, по меньшей мере, ε последовательных дней, следующего за четвертым периодом приема;

где а, b, с, d, е и α, β, χ, δ, ε удовлетворяют любому условию, выбранному из группы условий Р_1-9, Q_1-9, R_1-9 и S_1-9:

[мг] Д P₁ Р₂ Р₃ Р₄ P₅ Р₆ Р₇ Р₈ Р₉ а=25±5% α ≥2 ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 b=50±5% β ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 ≥5 С=100±5% χ ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 D=150±5% δ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 Е=200±5% ε 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5

[мг] Д Q₁ Q₂ Q₃ Q₄ Q₅ Q₆ О₇ Q₈ Q₉ а=50±5% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 В=100+5% β ≥2 ≥2 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 С=150±5% χ 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 D=200±5% δ 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 Е=250±5% ε 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6   [мг] Д R₁ R₂ R₃ R₄ R₅ R₆ R₇ R₈ R₉ a=50±5% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 b=100±5% β ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 с=200±5% χ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

[мг] Д S₁ S₂ S₃ S₄ S₅ S₆ S₇ S₈ S₉ а=100±5% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 b=150±5% β ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 с=200±5% χ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 d=250±5% δ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

В приведенных выше таблицах, например, "0/≥2" означает, что, либо соответствующая доза не принимается, т.е. режим титрования не содержит в себе этот шаг ("0"), либо соответствующая доза принимается в течение периода приема, по меньшей мере, 2 дня ("≥2").

Предпочтительно, тапентадол применяется в изготовлении лекарственного средства для лечения боли, где доза а тапентадола принимается два раза в день (bid) в течение α дней; затем доза b тапентадола принимается два раза в день (bid) в течение β дней; затем, дополнительно, доза с тапентадола принимается два раза в день (bid) в течение χ дней; затем, дополнительно, доза d тапентадола принимается два раза в день в течение δ дней; и затем, дополнительно, доза е тапентадола принимается два раза в день в течение ε дней; где а, b, с, d, е и α, β, χ, δ, ε удовлетворяют любому условию, выбранному из группы условий P_1-9, Q_1-9, R_1-9 и S_1-9.

Варианты P₁-Р₉ являются особенно полезными для лечения хронической боли, особенно связанной с остеоартритом (бедра или колена), или поясничной боли.

Варианты Q₁-Q₉ являются особенно полезными для лечения хронической боли, особенно вследствие остеоартрита (бедра или колена), или поясничной боли, или болевой диабетической периферической нейропатии (ДПН).

Варианты R₁-R₉ являются особенно полезными для лечения хронической боли, особенно связанной с остеоартритом (бедра или колена), или поясничной боли.

Варианты S₁-S₉ являются особенно полезными для лечения хронической боли, особенно хронической боли, связанной со злокачественной опухолью.

Предпочтительно, единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е и лекарственные формы, относящиеся к указанным единицам приема, соответственно, каждая

- приспособлены для приема перорально; и/или

- являются твердыми и/или прессованными и/или покрытыми пленкой; и/или

- высвобождают тапентадол из матрикса с замедленным высвобождением; и/или

- содержат тапентадол в количестве от 0,001 до 99,999 мас.%, более предпочтительно 0,1-99,9 мас.%, еще более предпочтительно 1,0-99,0 мас.%, даже более предпочтительно 2,5-80,0 мас.%, наиболее предпочтительно 5,0-50,0 мас.% и, в особенности, 7,5-40,0 мас.% от общей массы единицы приема; и/или

- содержат фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества; и/или

- имеют общую массу в диапазоне от 25 до 2000 мг, более предпочтительно 50-1800 мг, еще более предпочтительно 60-1600 мг, даже более предпочтительно 70-1400 мг, наиболее предпочтительно 80-1200 мг и наиболее предпочтительно 100-1000 мг; и/или

- выбраны из группы, состоящей из таблеток, капсул, пеллет и гранул.

В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственного средства в соответствии с изобретением доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е являются независимо выбранными таким образом, что средняя сывороточная концентрация тапентадола является, по меньшей мере, 0,1 нг/мл, более предпочтительно, по меньшей мере, 1,0 нг/мл, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 2,0 нг/мл, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5,0 нг/мл и, в особенности, по меньшей мере, 10 нг/мл в любой момент времени в течение периода(ов) приема, за исключением течения начальной фазы до одного, двух, или трех дней. Более предпочтительно, средняя сывороточная концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,1 до 10000 нг/мл, более предпочтительно 1,0-9000 нг/мл, еще более предпочтительно 2,0-8000 нг/мл, даже более предпочтительно 3,0-5000 нг/мл, наиболее предпочтительно 4,0-500 нг/мл и, в особенности, 5,0-300 нг/мл в любой момент времени в течение периода(ов) приема, за исключением течения начальной фазы до одного, двух, или трех дней.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления после приема лекарственного средства два раза в день (bid) в продолжение, по меньшей мере, 3 дней, следуя режиму в соответствии с изобретением, средняяя сывороточная концентрация тапентадола, составляет, по меньшей мере, 15 нг/мл, или, по меньшей мере, 20 нг/мл, более предпочтительно, по меньшей мере, 25 нг/мл, или, по меньшей мере, 30 нг/мл, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 35 нг/мл, или, по меньшей мере, 40 нг/мл, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 45 нг/мл, или, по меньшей мере, 50 нг/мл и, в особенности, по меньшей мере, 55 нг/мл, или, по меньшей мере, 60 нг/мл. Специалист в данной области техники знает, как измерить сывороточную концентрацию тапентадола и ее метаболиты. В этом контексте можно сослаться, например, на Т.М.Tschentke et al., Drugs of the Future, 2006, 31(12), 1053.

В предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется в изготовлении лекарственного средства для лечения боли, приемом указанного лекарственного средства

- после 24 часов в течение предшествующего периода приема в, по меньшей мере, 2 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 дней, достигается средняя сывороточная концентрация тапентадола не более 27 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), более предпочтительно не более 24 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), еще более предпочтительно не более 20 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), и

- после 24 часов в течение последующего периода приема в, по меньшей мере, 2 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 дней, следующего за указанным предшествующим периодом приема, достигается средняя сывороточная концентрация тапентадола в, по меньшей мере, 27 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), более предпочтительно, по меньшей мере, 30 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), еще более предпочтительно, по меньшей мере, 33 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%).

В другом предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется в изготовлении лекарственного средства для лечения боли, приемом указанного лекарственного средства

- после 24 часов в течение предшествующего периода приема в, по меньшей мере, 2 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 дней, достигается средняя сывороточная концентрация тапентадола не более 45 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), более предпочтительно не более 41 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), еще более предпочтительно не более 37 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), и

- после 24 часов в течение последующего периода приема в, по меньшей мере, 2 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 дней, следующего за указанным предшествующим периодом приема, средняя сывороточная концентрация тапентадола достигается в, по меньшей мере, 45 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), более предпочтительно, по меньшей мере, 49 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), еще более предпочтительно, по меньшей мере, 53 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%).

В еще другом предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется в изготовлении лекарственного средства для лечения боли приемом указанного лекарственного средства

- после 24 часов в течение предшествующего периода приема в, по меньшей мере, 2 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 дней, средняя сывороточная концентрация тапентадола достигается не более 62 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), более предпочтительно не более 60 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), еще более предпочтительно не более 57 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), и

- после 24 часов в течение последующего периода приема в, по меньшей мере, 2 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 дней, следующего за указанным предшествующим периодом приема, средняя сывороточная концентрация тапентадола достигается в, по меньшей мере, 62 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), более предпочтительно, по меньшей мере, 64 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%), еще более предпочтительно, по меньшей мере, 67 нг/мл ±75% (±67%, ±50%, ±40%, ±30% или ±20%).

Обычно, необходимо около 24 часов для достижения устойчивого состояния в пределах данного периода приема, тогда как повышается (или понижается) доза тапентадола от дозы, принимаемой в течение предшествующего периода приема, до дозы, принимаемой в течение последующего периода приема.

Предпочтительно тапентадол применяется в изготовлении лекарственного средства для лечения боли, где

- тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение первого периода приема на протяжении α дней, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_α тапентадола;

- затем тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение второго периода приема на протяжении β дней, следующего за указанным первым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_β тапентадола;

- затем, дополнительно, тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение третьего периода приема на протяжении χ дней, следующего за указанным вторым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_χ тапентадола;

- затем, дополнительно, тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение четвертого периода приема на протяжении δ дней, следующего за указанным третьим периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_δ тапентадола; и,

- затем, дополнительно, тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение пятого периода приема на протяжении ε дней, следующего за указанным четвертым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_ε тапентадола, где α, β, χ, δ, ε и С_α, С_β, С_χ, С_δ, С_ε удовлетворяют любому условию, выбранному из группы условий T_1-9, U_1-9, V_1-9 и W_1-9:

[нг/мл] Д T₁ T₂ Т₃ T₄ T₅ T₆ T₇ T₈ T₉ С_α=9+75% α ≥2 ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 С_β=18±75% β ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 ≥5 С_χ=35±75% χ ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 С_δ=55±75% δ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 С_ε=69±75% ε 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5

[нг/мл] Д U₁ U₂ U₃ U₄ U₅ U₆ U₇ U₈ U₉ С_α=18±75% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 С_β=35±75% β ≥2 ≥2 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 С_χ=55±75% χ 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 С_δ=69+75% δ 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 С_ε=90±75% ε 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

[нг/мл] Д V₁ V₂ V₃ V₄ V₅ V₆ V₇ V₈ V₉ С_α=18±75% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 С_β=35±75% β ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 С_χ=69±75% χ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

[нг/мл] Д W₁ W₂ W₃ W₄ W₅ W₆ W₇ W₈ W₉ С_α=35±75% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 С_β=55±75% β ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 С_χ=69±75% χ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 С_δ=90+75% δ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления предел сывороточных концентраций С_α, С_β, С_χ, С_δ, С_ε в вышеприведенных таблицах вместо ±75%, составляет ±67%, более предпочтительно ±50%, еще более предпочтительно ±40% или ±35%, наиболее предпочтительно ±30% или ±25% и, в особенности, ±20%, ±15%, ±10% или ±5%.

Когда, например, тапентадол принимается в течение второго периода приема на протяжении β дней, следующего за первым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_β тапентадола, это означает, что за 24 часа после начала второго периода приема, средняя сывороточная концентрация достигла величины С_β. Обычно необходимо около 24 часов для достижения устойчивого состояния в пределах данного периода приема, тогда как повышается (или понижается) доза тапентадола от дозы, принимаемой в течение предшествующего периода приема, до дозы, принимаемой в течение следующего периода приема.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления лекарственного средства в соответствии с изобретением описаны в связи с дополнительными аспектами изобретения.

Фармацевтические вспомогательные вещества

Единицы приема А и В и дополнительно присутствующие единицы приема С, D и Е лекарственного средства в соответствии с изобретением могут каждая содержать 1 или более лекарственных форм, которые в свою очередь могут содержать, кроме тапентадола, аддитивы и/или вспомогательные вещества.

Подходящие аддитивы и/или вспомогательные вещества в контексте этого изобретения все являются веществами для достижения галеновых композиций, известными специалисту из уровня техники. Выбор из этих вспомогательных веществ и их количества осуществляется в зависимости от того, будет ли единица приема/лекарственная форма приниматься перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, трансбуккально, или местно. Композиции в форме таблеток, жевательных таблеток, покрытых таблеток, капсул, гранул, каплей, экстрактов или сиропов являются подходящими для перорального приема, и растворов, суспензий, легко растворимых сухих композиций и спреев являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляторного приема. Суппозитории для ректального применения являются дополнительной возможностью. Применение в депо-растворенной форме, пленки-носителя, или пластыря, дополнительно с добавлением веществ, которые активируют проникновение через кожу, являются примерами подходящих форм для подкожного введения.

Примерами вспомогательных веществ и аддитивов для пероральных единиц приема/лекарственных форм являются распадающиеся вещества, лубриканты, связующие вещества, наполнители, смазки, дополнительно растворители, отдушки, сахар, в особенности вещества-носители, разбавители, красители, антиокислители и т.д. Для суппозиторий, в числе других, могут использоваться воски и сложный эфир жирной кислоты, и для композиций для парентерального приема могут быть применены вещества-носители, консерванты, замедляющие добавки и т.д.

Лекарственные формы содержат предпочтительно 0,05 мас.% - 99,5 мас.% тапентадола, более предпочтительно 0,1-90,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,5-80,0 мас.%, наиболее предпочтительно 1,0-50,0 мас.% и, в особенности 5,0-20,0 мас.%.

Вспомогательными веществами могут быть, например: вода, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, декстроза, меласса, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, смола акации, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, полиоксиэтиленовые и полипропиленовые эфиры жирной кислоты, эфиры сорбитата и жирной кислоты, сорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, дубильная кислота, натрий хлорид, калий хлорид, магний хлорид, кальций хлорид, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, магний сульфат, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, калий йодид, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.

Единицы приема/лекарственные формы в соответствии с изобретением могут быть контролированного высвобождения, отсроченного высвобождения, пролонгированного высвобождения/продленного высвобождения, замедленного высвобождения, периодического высвобождения, и т.д. Единицы приема/лекарственные формы пролонгированного высвобождения являются предпочтительными.

Единицы приема/лекарственные формы в соответствии с изобретением изготавливаются с помощью средств, устройств, способов и процессов, которые хорошо известны в уровне техники технологии приготовления лекарственных средств, таких, как описано, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R.Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), в особенности в части 8, разделы 76-93.

Таким образом, например, для твердой композиции, такой как таблетка, тапентадол может быть гранулирован с применением фармацевтического носителя, например обычных компонентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемых смол, и фармацевтических разбавителей, таких как, например, вода, для того, чтобы сформировать твердую композицию, которая содержит тапентадол в гомогенном распределении. Гомогенное распределение понимается здесь в том значении, что тапентадол является однородно распределенным по всей композиции, таким образом, что может легко быть поделен на стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, драже или капсулы, имеющие одинаковую активность. Твердая композиция затем разделяется на стандартные лекарственные формы. Единицы приема в соответствии с изобретением также могут быть покрыты, или составлены другим способом, с целью обеспечения лекарственной формы с отсроченным высвобождением. Подходящими покрывающими композициями, в числе других, являются полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами как, например, шеллак, цетиловый спирт и/или ацетатцеллюлоза.

Тапентадол может высвобождаться в отсроченный, или пролонгированный, или замедленный способ из единиц приема/лекарственных форм, которые могут быть применены перорально, ректально, или подкожно. Соответствующие композиции, в особенности препарат в форме "два раза в день (bid)", который принимается только два раза в день (bid), являются особенно предпочтительными для показания в соответствии с изобретением (см. патент СЩА №А-2005-58706).

Отсроченное, или пролонгированное, или замедленное высвобождение тапентадола может достигаться с помощью единиц приема/лекарственных форм, которые содержат тапентадол в матриксе, который содержит, например, 1-80% от массы, в особенности 5-80% от массы, одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров как фармацевтически приемлемых матрикс-образующих агентов и которые содержат простые эфиры целлюлозы и/или простые эфиры целлюлозы, которые имеют вязкость (определяется с применением капиллярного измерителя вязкости, описанного в Европейской Фармакопее) в 3000-150000 мПа с в 2% от массы водного раствора при температуре 20°С, как фармацевтически приемлемых матрикс-образующих агентов. Предпочтительные фармацевтически приемлемые матрикс-образующие агенты включают полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу более, чем 0,5 млн. г/моль, простые эфиры целлюлозы и/или простые эфиры целлюлозы, которые имеют вязкость между 10000, в особенности 50000 мПа с, и 150000 мПа с в 2% от массы водного раствора при температуре 20±С. Особенно фармацевтически приемлемые матрикс-образующие агенты могут выбираться из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы, и выбираются, в особенности, из группы, состоящей из ГПМЦ, гидроксиэтилцеллюлозы и ГПЦ. ГПМЦ, имеющая вязкость приблизительно 100000 мПа с, измеренную в 2% от водного раствора при температуре 20°С, является наиболее предпочтительной.

Единицы приема/лекарственные формы в соответствии с изобретением могут существовать, как простая таблетка, так и как покрытая таблетка, например как покрытая пленкой таблетка или драже. Таблетки обычно являются круглыми и двояковыпуклыми, однако таблетки продолговатой формы, которые позволяют разделить таблетку, также возможны. Гранулы, шарики, пеллеты, или микрокапсулы, которые запакованы в саше, или капсулы, или могут быть спрессованы в распадающиеся таблетки, также являются возможными в пределах объема изобретения.

Вместо матрикса медленного высвобождения, является возможным использовать матрикс нормального высвобождения с покрытием, которое замедляет высвобождение активного ингредиента. Например, тапентадол может быть заключен в стандартный матрикс из микрокристаллической целлюлозы и дополнительно добавлены фармацевтические вспомогательные средства, такие как связующие вещества, наполнители, глиданты, лубриканты и регуляторы потока, которые покрыты, или заключены в оболочку из материала, контролирующего медленное высвобождение тапентадола в водной среде. Подходящие покрывающие агенты включают, например, водонерастворимые воски и полимеры, такие как полиметакрилаты (под товарным знаком Eudragit, или подобные), или водонерастворимые целлюлозы, в особенности этилцеллюлоза. Покрывающий материал может также дополительно содержать водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон, водорастворимые целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, или гидроксипропилцеллюлоза, другие водорастворимые агенты, такие как полисорбат 80 или гидрофильные порообразуюшие агенты, такие как полиэтиленгликоль, лактоза, или маннитол.

Как альтернатива, или дополнение к возможностям матрикса медленного высвобождения в лекарственных формах отсроченного высвобождения, или пролонгированного высвобождения, или замедленного высвобождения, или матрикса нормального высвобождения с покрытием, которое замедляет высвобождение тапентадола, для достижения медленного высвобождения также могут быть применены осмотические системы высвобождения. Варианты осуществления и примеры существующего изготовления осмотических систем высвобождения можно найти в патенте США №4,765,989, патенте США №4,783,337, и патенте США №4,612,008.

Набор

Следующий аспект изобретения относится к набору, включающему, по меньшей мере, одну единицу приема А, по меньшей мере, одну единицу приема В, дополнительно, по меньшей мере, одну единицу приема С, дополнительно, по меньшей мере, одну единицу приема D и дополнительно, по меньшей мере, одну единицу приема Е, как определено выше.

Набор в соответствии с изобретением предпочтительно включает упаковку, содержащую совокупность единиц приема А, каждую содержащую n_A лекарственных форм, совокупность единиц приема В, каждую содержащую n_B лекарственных форм, дополнительно совокупность единиц приема С, каждую содержащую n_C лекарственных форм, дополнительно совокупность единиц приема D, каждую содержащую n_D лекарственных форм, и дополнительно совокупность единиц приема Е, каждую содержащую n_D лекарственных форм, где n_A, n_B, дополнительные n_C, дополнительные n_D и дополнительные n_E являются предпочтительно независимо друг от друга 1, 2, 3, 4, или 5.

Предпочтительно, n_X лекарственная форма(ы), относящиеся к отдельной единице приема X, соответственно сгруппированы, и/или маркированы, и/или локально отделены от других единиц приема и лекарственных форм, которые содержатся в упаковке (см. Фигуры 2 и 3).

В предпочтительном варианте осуществления все лекарственные формы, содержащиеся в наборе, в соответствии с изобретением являются одинаковыми, т.е. содержат то же количество тапентадола, и n_A<n_B< дополнительных n_C< дополнительных n_D< дополнительных n_E, более предпочтительно n_A=1, n_B=2, дополнительные n_C=3, дополнительные n_D=4, и дополнительные n_E=5. Предпочтительно, доза а/n_A= дозе b/n_B= дополнительной дозе с/n_C= дополнительной дозе d/n_D= дополнительной дозе е/п_Е.

В другом предпочтительном варианте осуществления лекарственные формы, которые относятся к единице(ам) приема А, отличаются от лекарственных форм, которые относятся к единице(ам) приема В, которые в свою очередь отличаются от лекарственных форм, которые относятся к единице(ам) приема С, и так далее. Предпочтительно, n_A=n_B= дополнительным n_C= дополнительным n_D= дополнительным n_E=1 или 2 (см. Фигуру 4).

Предпочтительно, набор в соответствии с изобретением включает множество единиц приема и лекарственных форм, соответственно, подходящих для приема дозы а тапентадола два раза в день (bid) на протяжении α дней, затем дозы b тапентадола два раза в день (bid) на протяжении β дней, затем дополнительно дозы с тапентадола два раза в день (bid) на протяжении χ дней, затем дополнительно дозы d тапентадола два раза в день на протяжении δ дней, и затем дополнительно дозы е тапентадола два раза в день на протяжении ε дней, где а, b, с, d, е и α, β, χ, δ, ε соответствуют любому условию, выбранному из группы вышеприведенных условий Р_1-9, Q_1-9, R_1-9 и S_1-9.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления набора в соответствии с изобретением описаны в связи с дополнительными аспектами изобретения.

Лекарственная форма, имеющая намеченное место разлома

Еще другой аспект изобретения относится к фармацевтической пероральной лекарственной форме, содержащей тапентадол, которая содержит выемку, которая делит лекарственную форму на, по меньшей мере, две части и механически ослабляет лекарственную форму так, что ее можно разломать вручную по выемке вдоль намеченного места разлома (выемки разлома). Лекарственная форма является предпочтительно приспособленной для приема два раза в день (bid) и тапентадол заключен в ретард матрикс. Матрикс гарантирует, что отсроченное высвобождение тапентадола из лекарственной формы не будет ослаблено в случае разлома единицы приема по выемке. Выемка может быть линейной или иметь форму креста. Когда выемка является линейной, лекарственная форма может быть разломлена на две половины, которые предпочтительно имеют приблизительно ту же форму, размер и содержание тапентадола. Когда выемка имеет форму креста, лекарственная форма может быть разломлена на две половины и каждая, в свою очередь, может быть разломлена на две четверти, которые предпочтительно имеет приблизительно ту же форму, размер и содержание тапентадола. Предпочтительно, лекарственная форма содержит 40-260 мг тапентадола.

Предпочтительно, после разлома по выемке вдоль намеченного места разлома, каждая половина содержит приблизительно 20-130 мг тапентадола и каждая четверть содержит приблизительно 10-65 мг тапентадола соответственно.

Лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть применена для осуществления режима титрования. Например, если тапентадол применяется два раза в день (bid) в течение первого периода приема в дозе 100 мг ±5% и в течение второго периода приема в дозе 200 мг ±5%, лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать общее количество в 200 мг ±5% тапентадола. Для приема в течение первого периода приема, каждая лекарственная форма разламывается вручную и принимается только половина, содержащая приблизительно 100 мг ±5% тапентадола. После первого периода приема лекарственная форма больше не разламывается, а принимается как таковая.

Отдельные фрагменты лекарственной формы в соответствии с изобретением, которые получаются в случае, когда лекарственная форма разламывается вдоль по выемке, предпочтительно каждая содержит дозу тапентадола, которая соответствует любой дозе а, дозе b, дозе с, дозе d, и дозе е, соответственно, как определено выше.

Способ лечения боли

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения боли, который содержит прием по необходимости вышеуказаного тапентадола в соответствии с режимом титрования, предпочтительно посредством лекарственного средства в соответствии с изобретением. Предпочтительно, в соответствии с режимом тапентадол принимается один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid), два раза в день (bid) является особенно предпочтительным.

Поскольку дозы рассмотрены, каждый режим может быть разделен на фазу титрования и постоянную фазу. Для целей описания "титрование" означает, что после определенного периода приема, доза тапентадола повышается (или понижается) до тех пор, пока будет достигнута оптимальная доза.

Режим может быть статическим (форсированным) или динамическим.

Предпочтительно, режим является динамическим, т.е. доза последовательно повышается до тех пор, пока будет достигнута оптимальная, фармацевтически эффективная доза для отдельного человека. Оптимальная доза может варьироваться индивидуально и также зависит от типа и степени боли, которая подвергается лечению. Предпочтительно, оптимальная доза определяется как доза, обеспечивающая значительную положительную динамику боли с допустимыми побочными эффектами в ощущении пациента (максимальная терапевтическая полезность). Режим приводит к более низкому количеству случаев или тяжести побочных эффектов, таких как сонливость.

Предпочтительно, пациент следит за достижением положительной динамики боли и появлением побочных действий, вызванных текущей дозой тапентадола. В зависимости от оценки желательного снижения боли, с одной стороны, и побочных эффектов, с другой стороны, пациент принимает решение, подлежит ли доза тапентадола

- дальнейшему повышению (следующий шаг в сторону увеличения титрования),

- поддержанию на текущем уровне (нет дальнейшего шага титрования) или

- понижению (следующий шаг в сторону понижения титрования).

Предпочтительно, в течение фазы титрования тапентадол принимается два раза в день (bid) при постоянной первой (начальной) дозе на протяжении первого периода приема. После указанного первого периода приема, тапентадол принимается два раза в день (bid) при постоянной второй дозе на протяжении второго периода приема, с условием, что вторая доза является выше, чем первая доза.

После указанного второго периода приема, фаза титрования может быть прекращена, т.е. прием тапентадола может продолжаться два раза в день (bid) в указанной постоянной второй дозе, таким образом перейдя к постоянной фазе. При этих условиях, фаза титрования прекращается тем фактом, что доза тапентадола, которая принималась в течение второго периода приема, в дальнейшем не повышается (или понижается). Альтернативно, после указанного второго периода приема, фаза титрования может продолжаться, т.е. тапентадол принимается два раза в день (bid) при постоянной третьей дозе на протяжении третьего периода приема, с условием, что третья доза является выше, чем вторая доза.

После указанного третьего периода приема, фаза титрования может быть прекращена, т.е. прием тапентадола может продолжаться два раза в день (bid) в указанной постоянной третьей дозе, таким образом перейдя к постоянной фазе. Альтернативно, после указанного третьего периода приема, фаза титрования может продолжаться, т.е. тапентадол принимается два раза в день (bid) в постоянной четвертой дозе на протяжении четвертого периода приема. На этой стадии доза может быть, или в дальнейшем повышена, или понижена, в зависимости от индивидуальных потребностей пациента.

Предпочтительно, фаза титрования включает, по меньшей мере, 2 периода приема, предпочтительно 3, 4, или 5 периоды приема, при которых принимаются разные дозы тапентадола, предпочтительно два раза в день (bid), что приводит к двухфазному, трехфазному, четырехфазному и пятифазному режимам, соответственно.

Предпочтительно, фаза титрования режима дозирования включает, по меньшей мере, 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7 дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 14 дней, еще более предпочтительно 7-28 дней, наиболее предпочтительно, 14-28 дней и, в особенности, 14-21 день.

В предпочтительном варианте осуществления режим дозирования является двухфазным (два последовательных периода приема), состоящим из 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7-28 дней, более предпочтительно 7-21 дня и наиболее предпочтительно 7-14 дней, доза тапентадола на протяжении первого периода приема находится в диапазоне от 50 мг ±5% до 100 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), и доза тапентадола на протяжении второго периода приема находится в диапазоне от 100 мг ±5% до 150 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid). Предпочтительно, второй периода приема начинается на 2-11, более предпочтительно 3-7 дни после начала приема тапентадола.

В другом предпочтительном варианте осуществления режим дозирования является трехфазным (три последовательных периода приема), состоящим из 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7-28 дней, более предпочтительно 7-21 дня и наиболее предпочтительно 7-14 дней, доза тапентадола на протяжении первого периода приема находится в диапазоне от 25 мг ±5% до 100 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), доза тапентадола на протяжении второго периода приема находится в диапазоне от 50 мг ±5% до 150 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), и доза тапентадола на протяжении третьего периода приема находится в диапазоне от 100 мг ±5% до 200 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid). Предпочтительно, второй период приема начинается на 2-11, более предпочтительно 3-7 день после начала приема тапентадола и третий периода приема начинается на 5-22, более предпочтительно 6-14 день после начала приема тапентадола.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления режим дозирования является четырехфазным (четыре последовательных периода приема), состоящим из 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7-28 дней, более предпочтительно 7-21 дня и наиболее предпочтительно 14-21 дней, доза тапентадола на протяжении первого периода приема находится в диапазоне от 25 мг ±5% до 100 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), доза тапентадола на протяжении второго периода приема находится в диапазоне от 50 мг ±5% до 150 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), доза тапентадола на протяжении третьего периода приема находится в диапазоне от 100 мг ±5% до 200 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), и доза тапентадола на протяжении четвертого периода приема находится в диапазоне от 150 мг ±5% до 250 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid). Предпочтительно, второй период приема начинается на 2-11, более предпочтительно 3-7 день после начала приема тапентадола, третий периода приема начинается на 5-16, более предпочтительно 6-14 день после начала приема тапентадола и четвертый период приема начинается на 8-22, более предпочтительно 9-14 день после начала приема тапентадола.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления режим дозирования является пятифазным (пять последовательных периодов приема), состоящим из 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7-28 дней, более предпочтительно 7-21 дня и наиболее предпочтительно 14-21 дня, доза тапентадола на протяжении первого периода приема находится в диапазоне от 25 мг ±5% до 50 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), доза тапентадола на протяжении второго периода приема находится в диапазоне от 50 мг ±5% до 100 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), доза тапентадола на протяжении третьего периода приема находится в диапазоне от 100 мг ±5% до 150 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), доза тапентадола на протяжении четвертого периода приема находится в диапазоне от 150 мг ±5% до 200 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid), и доза тапентадола на протяжении пятого периода приема находится в диапазоне от 200 мг ±5% до 250 мг ±5%, предпочтительно два раза в день (bid). Предпочтительно, второй период приема начинается на 2-11, более предпочтительно 3-7 день после начала приема тапентадола, третий период приема начинается на 5-16, более предпочтительно 6-14 день после начала приема тапентадола, четвертый период приема начинается на 8-22, более предпочтительно 9-14 день после начала приема тапентадола, и пятый период приема начинается на 11-27, более предпочтительно 12-17 день после начала приема тапентадола.

Индивидуальные дозы, которые должны приниматься, могут приниматься посредством отдельной единицы приема, содержащей полную дозу, или посредством совокупности единиц приема, каждой содержащей часть указанной полной дозы. Например, доза в 100 мг тапентадола может приниматься, или посредством таблетки, содержащей 100 мг, или посредством двух таблеток, каждой содержащей 50 мг.

Способ для лечения боли, предпочтительно хронической боли, в соответствии с изобретением подлежит режиму титрования. Предпочтительно, способ включает прием по необходимости следующего

- дозы а тапентадола, предпочтительно один раз в день (s/d), два раза в день (bid), или три раза в день (tid), в течение первого периода приема и

- дозы b тапентадола, предпочтительно один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid), в течение второго периода приема, следующего за первым периодом приема,

где доза а< дозы b.

Предпочтительно, первый периода приема и второй период приема продолжаются независимо друг от друга, по меньшей мере,1 день, более предпочтительно, по меньшей мере, 2 дня и, в особенности, по меньшей мере, 3 дня.

Предпочтительно, тапентадол принимается перорально. Предпочтительно, тапентадол принимается два раза в день (bid). Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 90 мас.% дозы b, более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 45 до 70 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает принимаемую перорально дозу с тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение третьего периода приема, следующего за вторым периодом приема, где доза b< дозы с. Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 65 мас.% дозы с, более предпочтительно от 20 до 55 мас.%, и доза b находится в диапазоне от 35 до 90 мас.% дозы с, более предпочтительно от 45 до 80 мас.%.

В следующем предпочтительном осуществлении способ в соответствии с изобретением дополнительно включает принимаемую перорально дозу d тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение четвертого периода приема, следующего за третьим периодом приема, где доза с< дозы d (или где доза с> дозы d). Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 55 мас.% дозы d, более предпочтительно 15-50 мас.%, доза b находится в диапазоне от 35 до 75 мас.% дозы d, более предпочтительно 40-70 мас.%, и доза с находится в диапазоне от 60 до 95 мас.% дозы d, более предпочтительно 65-90 мас.%.

В следующем предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает принимаемую перорально дозу е тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение пятого периода приема, следующего за четвертым периодом приема, где доза d< дозы е (где доза d> дозы е). Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 30 мас.% дозы е, более предпочтительно 15-25 мас.%, доза b находится в диапазоне от 30 до 50 мас.% дозы е, более предпочтительно 35-45 мас.%, доза с находится в диапазоне от 50 до 70 мас.% дозы е, более предпочтительно 55-65 мас.%, и доза d находится в диапазоне от 70 до 90 мас.% дозы е, более предпочтительно 75-85 мас.%.

Предпочтительно, первый период приема, второй период приема, дополнительный третий период приема, дополнительный четвертый период приема и дополнительный пятый период приема составляют независимо друг от друга 1-21 дня, более предпочтительно 2-14 дней.

Предпочтительно, способ в соответствии с изобретением включает прием

(i) дозы а тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение первого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня,

(ii) дозы b тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение второго периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, следующего за первым периодом приема,

(iii) дополнительно, дозы с тапентадола один раз в день [sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение третьего периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, следующего за вторым периодом приема,

(iv) дополнительно, дозы d тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, следующего за третьим периодом приема, и

(v) дополнительно, дозы е тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid), или три раза в день (tid) в течение пятого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, предпочтительно, по меньшей мере, 3 дня, следующего за четвертым периодом приема.

Предпочтительно, количество приемов на день является согласованным, т.е., если в течение первого периода приема тапентадол принимается два раза в день (bid), в течение второго периода приема тапентадол также предпочтительно принимается два раза в день (bid), а не один раз в день (sid), и не три раза в день (tid).

В предпочтительном варианте осуществления способа в соответствии с изобретением, доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е независимо выбираются таким образом, что дневная доза тапентадола на каждый день каждого периода приема находится в диапазоне от 20 до 550 мг, более предпочтительно 30-530 мг и наиболее предпочтительно 40-510 мг.

Особенно предпочтительно, способ в соответствии с изобретением включает принимаемые перорально

(i) дозу а тапентадола два раза в день (bid) в течение первого периода приема, по меньшей мере, α последовательных дней,

(ii) дозу b тапентадола два раза в день (bid) в течение второго периода приема, по меньшей мере, β последовательных дней, следующего за первым периодом приема,

(iii) дополнительно, дозу с тапентадола два раза в день (bid) в течение третьего периода приема, по меньшей мере, χ последовательных дней, следующего за вторым периодом приема,

(iv) дополнительно, дозу d тапентадола два раза в день (bid) в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, δ последовательных дней, следующего за третьим периодом приема, и

(v) дополнительно, дозу е тапентадола два раза в день (bid) в течение пятого периода приема, по меньшей мере, ε последовательных дней, следующего за четвертым периодом приема;

где а, b, с, d, е и α, β, χ, δ, ε соответствуют любому условию, выбранному из группы условий Р_1-9, Q_1-9, R_1-9 и S_1-9, как описано выше.

В особенно предпочтительном варианте осуществления пациенты начинают лечение тапентадолом, принимаемым перорально два раза в день (bid), в дозе 50 мг ±5%. После 3 дней доза повышается до 100 мг ±5%. Это является минимальной дозой, которая должна быть продолжена. По усмотрению пациента, затем может осуществляться повышающее титрование в минимальный 3-дневный период (6 последующих доз) при увеличении в 50 мг ±5%. Максимально допустимая доза является предпочтительно 250 мг ±5%. По усмотрению пациента, понижающее титрование (предпочтительно не ниже минимальной доза) является также допустимым с применением того же понижения без ограничения времени.

В еще другом особенно предпочтительном варианте осуществления пациенты начинают лечение тапентадолом, принимаемым перорально два раза в день (bid), в дозе of 50 мг ±5%. После 3 дней доза повышается до 100 мг ±5%. Это является минимальной дозой, которая должна быть продолжена. Доза в 100 мг ±5% сохраняется для пациента на протяжении следующих 4 дней. После этого, по усмотрению пациента, повышающее титрование может осуществляться в минимальный 3-дневный период (6 последующих доз) при увеличении в 50 мг ±5%. Максимально допустимой дозой является предпочтительно 250 мг ±5%. По усмотрению пациента, понижающее титрование (предпочтительно не ниже минимальной дозы) является также допустимым с применением того же понижения без ограничения времени.

Два вышеуказанных варианта осуществления являются особенно полезными для лечения хронической боли, особенно в связи с остеоартритами (бедра или колена), поясничной боли, болевой диабетической периферической нейропатии (ДПН) и боли, связанной со злокачественной опухолью.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления пациенты начинают лечение тапентадолом, принимаемым перорально два раза в день (bid), в дозе 100 мг ±5%. Это является минимальной дозой, которая должна быть продолжена. По усмотрению пациента, затем может осуществляться повышающее титрование в минимальный 3-дневный период (6 последующих доз) при увеличении в 50 мг ±5%. Максимально допустимой дозой является предпочтительно 250 мг ±5%. По усмотрению пациента, понижающее титрование (предпочтительно не ниже минимальной дозы) является также допустимым с применением того же понижения без ограничения времени.

Этот вариант осуществления является особенно полезным для лечения хронической боли, особенно хронической боли, связанной со злокачественной опухолью.

Предпочтительно, обычная начальная доза составляет 50 мг тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) два раза в день (bid). Пациентам индивидуально подбирается режим титрования в оптимальной индивидуальной дозе, которая определяется как доза, обеспечивающая значительную положительную динамику боли с допустимыми побочными эффектами в ощущении пациента (максимальная терапевтическая полезность). Повышающее титрование может осуществляться с некоторым интервалом при увеличении в 50 мг тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) два раза в день (bid). В понижающем титровании следует использовать то же понижение. Используемая доза должна быть самой низкой дозой, которая обеспечивает облегчение боли. Тапентадол может приниматься с пищей или без.

Предпочтительно, обычная начальная доза составляет 50 мг тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) два раза в день (bid). Пациентам индивидуально подбирается режим титрования в оптимальной индивидуальной дозе, которая определяется как доза, обеспечивающая значительную положительную динамику боли с допустимыми побочными эффектами в ощущении пациента (максимальная терапевтическая полезность). Повышающее титрование может осуществляться в минимальный 3-дневный период (6 последующих доз) при увеличении в 50 мг тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) два раза в день (bid). Понижающее титрование, используя то же понижение, может проводиться без ограничения времени. Используемая доза должна быть самой низкой дозой, которая обеспечивает облегчение боли. Максимальная доза составляет 250 мг тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) два раза в день (bid). Тапентадол может приниматься с пищей, или без.

В другом предпочтительном варианте осуществления способа в соответствии с изобретением, доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е независимо выбираются так, что средняя сывороточная концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,1 до 10000 нг/мл, более предпочтительно 1,0-9000 нг/мл, еще более предпочтительно 2,0-8000 нг/мл, наиболее предпочтительно 3,0-1000 нг/мл и, в особенности, 5,0-300 нг/мл в любой момент времени, за исключением начальной фазы в один, два, или три дня.

В предпочтительном варианте осуществления способа в соответствии с изобретением,

- тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение первого периода приема на протяжении α дней, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_α тапентадола;

- затем тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение второго периода приема на протяжении β дней, следующего за указанным первым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_β тапентадола;

- затем, дополнительно, тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение третьего периода приема на протяжении χ дней, следующего за указанным вторым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_χ тапентадола;

- затем, дополнительно, тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение четвертого периода приема на протяжении δ дней, следующего за указанным третьим периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_δ тапентадола; и,

- затем, дополнительно, тапентадол принимается, предпочтительно два раза в день (bid), в течение пятого периода приема на протяжении ε дней, следующего за указанным четвертым периодом приема, после 24 часов, обеспечивающих среднюю сывороточную концентрацию С_ε тапентадола, где α, β, χ, δ, ε и С_α, С_β, С_χ, С_δ, С_ε соответствуют любому условию, выбранному из группы условий Т_1-9, U_1-9, V_1-9 и W_1-9:

[нг/мл] Д T₁ т₂ Т₃ т₄ т₅ т₆ т₇ т₈ т₉ С_α=9±75% α ≥2 ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 С_β=18±75% β ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 ≥5 С_χ=35+75% χ ≥2 ≥3 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 С_δ=55±75% δ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5

[нг/мл] Д T₁ T₂ Т₃ T₄ T₅ T₆ T₇ Т₈ T₉ С_ε=69±75% ε 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5

[нг/мл] Д U₁ U₂ U₃ U₄ U₅ U₆ U₇ U₈ U₉ С_α=18±75% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 С_β=35±75% β ≥2 ≥2 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 С_χ=55±75% χ 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 С_δ=69±75% δ 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 С_ε=90±75% ε 0/≥2 0/≥2 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

[нг/мл] Д V₁ V₂ V₃ V₄ V₅ V₆ V₇ V₈ V₉ С_α=18±75% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 С_β=35±75% β ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 С_χ=69±75% χ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

[нг/мл] Д W₁ W₂ W₃ W₄ W₅ W₆ W₇ W₈ W₉ С_α=35±75% α ≥2 ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 C_β=55±75% β ≥2 ≥3 ≥3 ≥4 ≥4 ≥5 ≥5 ≥6 ≥6 C_χ=69±75% χ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/≥5 0/≥5 0/≥6 0/≥6 C_δ=90+75% δ 0/≥2 0/≥3 0/≥3 0/≥4 0/≥4 0/^5 0/≥5 0/≥6 0/≥6

В следующих предпочтительных вариантах осуществления предел сывороточных концентраций С_α, С_β, С_χ, С_δ, С_ε в вышеперечисленных таблицах, вместо ±75%, составляет ±67%, более предпочтительно ±50%, еще более предпочтительно ±40%, или ±35%, наиболее предпочтительно ±30%, или ±25% и, в особенности, ±20%, ±15%, ±10%, или ±5%. Обычно необходимо около 24 часов для достижения устойчивого состояния в пределах данного периода приема, тогда как повышается (или понижается) доза тапентадола от дозы, принимаемой в течение предыдущего периода приема, до дозы, принимаемой в течение следующего периода приема.

Как уже упомянуто выше, полный режим дозирования обычно включает фазу титрования, сопровождаемую постоянной фазой. В предпочтительном варианте осуществления, полный режим дозирования (фаза титрования + постоянная фаза) включает, по меньшей мере, 10 последовательных дней, более предпочтительно, по меньшей мере, 20 последовательных дней, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 30 последовательных дней, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 50 последовательных дней, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 70 последовательных дней и, в особенности, по меньшей мере, 90 последовательных дней.

В предпочтительном варианте осуществления полный прием прекращается после фазы титрования и того, как последующая постоянная фаза завершена, т.е. после постоянной фазы предпочтительно вторая фаза титрования (например, понижающее титрование, постепенное снижение дозы лекарственного средства) не добавляется. Другими словами, в конце полного режима дозирования прием тапентадола предпочтительно прекращается сразу, т.е. от полной дозы (последняя регулярная доза) во время постоянной фазы вплоть до нуля, без всякой промежуточной дозы.

Было неожиданно выявлено, что для тапентадола в конце длительного периода режима дозирования, появление мягко-умеренного абстинентного синдрома, следующего за прекращением приема лекарственного средства, является значительно меньшим, по сравнению с другими опиоидами, такими как оксикодон. Таким образом, существует небольшое показание необходимости в постепенном снижении дозы лекарственного средства (понижающем титровании) в конце полного режима дозирования.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления способа в соответствии с изобретением описаны в связи с дополнительными аспектами изобретения.

Титрование тапентадола является эффективным в снижении прекращений лечения вследствие побочного действия, в то время, как поддерживаются обезболивающие свойства лекарственного препарата. Это особенно верно в случае пациентов, которые раньше имели трудности с переносимостью обезболивающего вследствие побочного действия, такого как сонливость. Указанный результат базируется на суммарном количественном соотношении пациентов, которые прерывали применение препарата вследствие неблагоприятного побочного действия.

Следующие примеры описывают изобретение более детально и предназначены проиллюстрировать изобретение, но не ограничить его объем.

А) СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР С-1 (без титрования)

План исследования:

Рандомизированное, двойной анонимности, многократного приема, исследование в параллельных группах, оценивающее эффективность и безопасность 3 дозирований тапентадола пролонгированного высвобождения (bid) (25 мг, 50 мг и 100 мг) в сравнении с оксикодоном пролонгированного высвобождения (bid) 20 мг и плацебо на протяжении 28 дней у пациентов с остеоартритами суставов бедра и/или колена.

Пациенты:

Пациенты 40-75 лет, мужчины и женщины.

375 пациентов, поддавались рандомизированному исследованию с применением плацебо, обычного опиоида, тапентадола.

Схема лечения:

День 1 только вечерняя доза

День 2 - день 28 bid

День 29 только утренняя доза.

В) СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР С-2 (без титрования)

План исследования:

Рандомизированное, двойной анонимности, многократного приема, исследование в параллельных группах, оценивающее эффективность и безопасность 25, 50 и 100 мг тапентадола пролонгированного высвобождения в сравнении с плацебо и 100 мгтрамадола пролонгированного высвобождения у пациентов с хронической поясничной болью.

Пациенты:

Пациенты мужчины и женщины 18-75 лет с историей поясничной боли, по меньшей мере, 6 месяцев, требующие регулярного лечение на протяжении, по меньшей мере, 60 из последних 90 дней.

430 пациентов, поддавались рандомизированному исследованию с применением плацебо, 100 мг трамадола пролонгированного высвобождения, 3 дозирований тапентадола.

Схема лечения:

Ежедневно bid на протяжении 28 дней

С) ПРИМЕР Е-1 (форсированное титрование - статический режим) План исследования:

Рандомизированное, двойной анонимности, многократного приема, исследование в параллельных группах, оценивающее эффективность и безопасность двух режимов титрования тапентадола пролонгированного высвобождения (25 мг, 50 мг, 100 мг и 100 мг, 150 мг, 200 мг свободного основания тапентадола), применяемого перорально два раза в день (bid), в сравнении с плацебо и оксикодоном контролированного высвобождения (10 мг, 10 мг, 20 мг) у пациентов с хронической болью, связанной с остеоартритом колена.

Пациенты:

Пациенты мужчины и женщины ≥40 лет с диагнозом остеоартрит колена.

Схема лечения:

Пациенты начинали с наиболее низкой дозы фазы титрования на протяжении первых 3 дней, и производилось повышающее титрование до промежуточной дозы на 4 день. Пациентам поддерживалась промежуточная доза на протяжении следующих 11 дней. После указанных 11 дней пациенты начинали фазу стабилизации и получали наивысшую дозу каждого режима на протяжении оставшихся 14 дней. Пациентам, которые были неспособны переносить наивысшую дозу после получения этой дозы на протяжении, по меньшей мере, 3 дней, было обеспечено понижение титрования до промежуточной дозы. Понижение титрования было допущено только один раз в течение фазы стабилизации с фиксированной дозой.

D) ПРИМЕР Е-2 (форсированное титрование - статический режим)

План исследования:

Рандомизированное, двойной анонимности, многократного приема, исследование в параллельных группах, которое сравнивало эффективность и безопасность двух режимов титрований тапентадола пролонгированного высвобождения (25 мг - 50 мг - 100 мг и 100 мг - 150 мг-200 мг), принимаемого перорально два раза в день (bid), и трамадола пролонгированного высвобождения (100 мг - 150 мг - 200 мг) перорально bid с плацебо у пациентов от умеренной до тяжелой хронической поясничной болью.

Пациенты:

Пациенты мужчины и женщины ≥18 лет с диагнозом поясничной боли, по меньшей мере, 3 месяца.

Схема лечения:

Пациенты принимали первую дозу и продолжали при наиболее низкой дозе в их схеме лечения на протяжении 3 дней (т.е. 6 доз). После шестой дозы пациенты получали титрование до промежуточной дозы в их схеме лечения и продолжали на этой промежуточной дозе на протяжении 11 дней (т.е. 22 дозы). Повышающее титрование было обязательным. Те пациенты, которые были неспособны переносить исследование лекарственного средства, были освобождены от исследования. После двадцать второй дозы пациенты получали титрование до окончательной дозы в их схеме лечения и продолжали на этой окончательной дозе на протяжении 14 дней.

E) Применение моделирования и имитации (M&S) для оценки влияния дозы титрования тапентадола на появление сонливости.

Было исследовано с ипользованием моделирования и имитации фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), принесет ли титрование дозы пользу в развитии побочных эффектов. Оценка преимущества титрования дозы базировалась на сонливости, как на индикаторе для типичных побочных эффектов, связанных с опиоидом. Присутствовал также один из наиболее часто встречающихся побочных эффектов, и поэтому моделирование и имитация дает возможности для достаточной достоверности.

Измерения концентрации были взяты из сравнительных примеров С-1 и С-2, обоих без титрования дозы. Примеры Е-1 и Е-2 в тех же данных были применены для получения информации о ФК/ФД при условии титрования дозы. Во всех исследованиях побочные эффекты были замечены.

Популяционная модель ФК была построена на основе всего исследования, используя NONMEM V уровня 1.1 (программный пакет для оценки популяционной фармакокинетики), и популяционная модель ФК/ФД была построена для исследований сонливости в примерах Е-1 и Е-2. Имитации были осуществлены, используя имитатор исследований 2.1, принимая во внимание модель ФК/ФД для сонливости, установленной для данных исследований в примерах Е-1 и Е-2, и популяционную модель ФК без независимых переменных для всех 4 исследований.

Результаты ФК/ФД сонливости:

Фигура 5 (тапентадол - исследования сонливости в зависимости от концентрации с 2 уровневым подбором полинома) и Фигура 6 (тапентадол - исследования сонливости в зависимости от концентрации с 6 уровневым подбором полинома) ясно показывают, что несмотря на дозировки и концентрации, которые были явно ниже в исследованиях сравнительных примеров С-1 и С-2, побочные эффекты появлялись обычно при значительно более низкой концентрации, по сравнению с исследованиями примеров Е-1 и Е-2, в которых использовалось титрование дозы.

Из Фигуры 6 можно увидеть, что в диапазоне концентраций, где присутствовала достаточная сонливость, кривые для исследования с и без титрования дозы идут почти параллельно, но смещаются к более низким концентрациям, если титрование не применялось. Понижающий изгиб на конце полиномиальной регрессии вызван отсутствием высоких концентраций, явление обычно наблюдают при высоком порядке полинома.

Из-за схожести кривых и наименьшего количества точек на графике в исследованиях сравнительных примеров С-1 и С-2, для этого соотношения ФК/ФД модель не была построена. Вместо этого были применены числа, установленные для примеров Е1 и Е2, так, что результаты имитации сравнительных примеров С-1 и С-2 сходны с кривой на Фигуре 5 и 6.

Следующее уравнение, полученное с помощью моделирования, было применено для установления вероятности сонливости для титрования дозы: Логит=-3.4+0.000445*Концентрация\^∧1.74

Для фиксированной дозы следующее уравнение было получено из вышеприведенного уравнения, основанного на Фигуре 5 и 6: Логит=-3.4+0.0009*Концентрация^∧1.74

Фигура 7 показывает схематическую иллюстрацию режима титрования, примененного для тапентадола в клинических исследованиях.

Результаты имитаций ФК/ФД:

Модель популяционной ФК вместе с соотношением между концентрациями и сонливостью была применена для имитации 2000 пациентов, 1000 пациентов с титрованием дозы (1 неделя 58 мг, 1 неделя 116 мг, 2 недели 233 мг тапентадола HCl) и 1000 пациентов без титрования дозы (4 недели при 233 мг). Было симитировано, какая будет вероятность в обоих планах исследования, когда пациента спрашивали, имеет ли он сонливость, три раза в день на протяжении семи дней в течение 4-й недели лечения. Выбывшие не брались во внимание в процессе имитации.

Результат ясно показывает, что количество эпизодов сонливости было намного ниже в группе, которая имела титрование дозы. Общее количество эпизодов сонливости в последнюю неделю лечения составляла 15,5% в группе с титрованием дозы, против 33,2% в группе с фиксированной дозой. Средняя величина концентраций, достигаемых на каждый момент вопроса, который задавался о сонливости, была почти одинаковой в двух группах дозирования. Если только посмотреть на последнюю концентрацию при последней проверке, частота появления сонливости составляла 7,6% в группе титрования дозы, против 12,9% в группе с фиксированной дозой.

В исследовании, в котором не использовалось титрование, сонливость появилась у 4,3% пациентов при общей дневной дозе в 172 мг активного вещества тапентадола (совокупность данных обоих исследований). Однако в исследовании, используемом форсированное титрование, сонливость появилась у 6% пациентов при общей дневной дозе в 200 мг, и у 12% пациентов при общей дневной дозе в 400 мг активного вещества тапентадола (совокупность данных).

F) Сравнение - титрование оксикодона

Фигура 8 (оксикодон - исследование сонливости в сравнении концентрации с линеаризованным подбором) показывает, что при приеме оксикодона в соответствии с режимом титрования примера Е-1, отсутствует адекватное действие на подавление сонливости.

G) Сывороточные концентрации тапентадола

Фигуры 9 А/В показывают математический анализ распределения концентраций тапентадола (нг/мл) после приема в сравнительных клинических исследованиях (сравнительные примеры С-1 и С-2).

Фигуры 10 А/В показывают математический анализ распределения концентраций тапентадола (нг/мл) после приема в клинических исследованиях в соответствии с изобретением (примеры Е-1 и Е-2).

Н) ПРИМЕР Е-3 (завершение режима приема)

Опиоидный абстинентный синдром, следующий за длительным периодом лечения (90 дней) тапентадолом немедленного высвобождение (НВ), в сравнении с оксикодоном НВ, был оценен в рандомизованном, двойной анонимности, активно-контролируемом, исследовании в параллельных группах, с универсальной дозой, многоцентровом исследовании III фазы для пациентов с хронической поясничной болью и хронической болью, связанной с остеоартритом колена или бедра. Пациентам (N=849) было произвольно в соотношении 4:1 назначено универсальную дозу тапентадола НВ (50 или 100 мг/доза; максимальная 600 мг/день), или оксикодона НВ (10 или 15 мг/доза; максимальная 90 мг/день) каждые 4-6 часов. Опиоидный абстинентный синдром, следующий за прекращением приема, был оценен с применением анкет клинического показателя опиоидного абстинентного синдрома (COWS) и субъективного показателя опиоидного абстинентного синдрома (SOWS). В оценке 2-4 дней исследования после прекращения лечения, основанной на COWS, пациенты сообщали о, от легкого до умеренного, абстинентном синдроме, который был значительно ниже в группе тапентадола НВ (17%), чем в группе оксикодона НВ (29%; номинал Р<0.05 с применением критерия Кохрана-Мантеля-Хенселя). Средняя общая величина показателя SOWS, 2-4 дней исследования после последнего приема лекарственного средства, была ниже для группы тапентадола НВ (6.9), чем для группы оксикодона НВ (8.7). Соответствующие значения Р (анализ модели дисперсии) не показали значительной разницы между группами лечения. Дополнительно, 5, или более дней исследования после последнего приема лекарственного средства, средняя общая величина показателя SOWS составляла 6.3 для группы тапентадола НВ и 7.0 для группы оксикодона НВ (значительной разницы нет). Указанные данные означают, что хотя и существует вероятность абстиненции, существуют небольшие показания в необходимости постепенного снижения дозы лекарственного средства.

Изобретение относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, включающего, по меньшей мере, одну единицу приема А, содержащую дозу а тапентадола, и, по меньшей мере, одну единицу приема В, содержащую дозу b тапентадола, где доза а< дозы b, для лечения боли, к набору для лечения боли и способу лечения боли. Показано улучшение переносимости тапентадола, особенно снижение сонливости при лечении боли, особенно хронической без уменьшения его эффективности. 3 н. и 34 з.п. ф-лы, 10 ил.

1. Применение тапентадола для изготовления лекарственного средства, включающего
по меньшей мере, одну единицу приема А, содержащую дозу а тапентадола и
по меньшей мере, одну единицу приема В, содержащую дозу b тапентадола,
где доза а< дозы b, для лечения боли.

2. Применение в соответствии с п.1, где доза а находится в диапазоне от 10 до 90 мас.% дозы b.

3. Применение в соответствии с п.1, где лекарственное средство дополнительно включает, по меньшей мере, одну единицу приема С, содержащую дозу с тапентадола, где доза b< дозы с.

4. Применение в соответствии с п.3, где доза а находится в диапазоне от 10 до 65 мас.% дозы с и, где доза b находится в диапазоне от 35 до 90 мас.% дозы с.

5. Применение в соответствии с п.1, где лекарственное средство дополнительно включает, по меньшей мере, одну единицу приема D, содержащую дозу d тапентадола, где доза с< дозы d.

6. Применение в соответствии с п.5, где доза а находится в диапазоне от 10 до 55 мас.% дозы d, где доза b находится в диапазоне от 35 до 75 мас.% дозы d, и где доза с находится в диапазоне от 60 до 95 мас.% дозы d.

7. Применение в соответствии с п.5, где лекарственное средство дополнительно включает, по меньшей мере, одну единицу приема Е, содержащую дозу е тапентадола, где доза d< дозы е.

8. Применение в соответствии с п.7, где доза а находится в диапазоне от 10 до 30 мас.% дозы е, где доза b находится в диапазоне от 30 до 50 мас.% дозы е, где доза с находится в диапазоне от 50 до 70 мас.% дозы е, и где доза d находится в диапазоне от 70 до 90 мас.% дозы е.

9. Применение в соответствии с п.1, где доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находятся в диапазоне от 10 до 275 мг.

10. Применение в соответствии с п.1, где лекарственное средство существует в форме упаковки, содержащей одну или более единиц приема А, одну или более единиц приема В, дополнительно одну или более единиц приема С, дополнительно одну или более единиц приема D и дополнительно одну или более единиц приема Е.

11. Применение в соответствии с п.1, где единица приема А включает n_A лекарственных форм, единица приема В включает n_B лекарственных форм, дополнительная единица приема С включает n_C лекарственных форм, дополнительная единица приема D включает n_D лекарственных форм и дополнительная единица приема Е включает n_E лекарственных форм, где n_A=n_B, или n_A<n_B, или n_A>n_B.

12. Применение в соответствии с п.11, где n_A<n_B≤ дополнительных n_C≤ дополнительных n_D≤ дополнительных n_E.

13. Применение в соответствии с п.11, где все лекарственные формы являются одинаковыми и n_A<n_B< дополнительных n_C< дополнительных n_D< дополнительных n_E.

14. Применение в соответствии с п.11, где n_A, n_B, дополнительные n_C, дополнительные n_D и дополнительные n_E являются независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или 5.

15. Применение в соответствии с п.1, где единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема последовательно.

16. Применение в соответствии с п.15, где единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема в алфавитном порядке.

17. Применение в соответствии с п.1, где единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е каждая являются приспособленными для приема один раз в день (sid), два раза в день (bid) или три раза в день (tid).

18. Применение в соответствии с п.1, где доза а тапентадола является ниже фармацевтически эффективной дозы для лечения боли.

19. Применение в соответствии с п.1, где единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е каждая являются твердыми.

20. Применение в соответствии с п.1, где лекарственное средство включает
(i) совокупность единиц приема А, содержащих дозу а тапентадола, которые являются приспособленными для приема в течение первого периода приема, по меньшей мере, 2 дня,
(ii) совокупность единиц приема В, содержащих дозу b тапентадола, которые являются приспособленными для приема в течение второго периода приема, по меньшей мере, 2 дня, следующего за первым периодом приема,
(iii) дополнительно совокупность единиц приема С, содержащих дозу с тапентадола, которые являются приспособленными для приема в течение третьего периода приема, по меньшей мере, 2 дня, следующего за вторым периодом приема,
(iv) дополнительно совокупность единиц приема D, содержащих дозу d тапентадола, которые являются приспособленными для приема в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, следующего за третьим периодом приема, и
(v) дополнительно совокупность единиц приема Е, содержащих дозу е тапентадола, которые являются приспособленными для приема в течение пятого периода приема, по меньшей мере, 2 дня, следующего за четвертым периодом приема.

21. Применение в соответствии с п.20, где лекарственное средство включает
(i) совокупность единиц приема А, содержащих дозу а тапентадола, которые являются приспособленными для приема перорально два раза в день (bid) в течение первого периода приема, по меньшей мере, α последовательных дней,
(ii) совокупность единиц приема В, содержащих дозу b тапентадола, которые являются приспособленными для приема перорально два раза в день (bid) в течение второго периода приема, по меньшей мере, β последовательных дней, следующего за первым периодом приема,
(iii) дополнительно совокупность единиц приема С, содержащих дозу с тапентадола, которые являются приспособленными для приема перорально два раза в день (bid) в течение третьего периода приема, по меньшей мере, χ последовательных дней, следующего за вторым периодом приема,
(iv) дополнительно совокупность единиц приема D, содержащих дозу d тапентадола, которые являются приспособленными для приема перорально два раза в день (bid) в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, δ последовательных дней, следующего за третьим периодом приема, и
(v) дополнительно совокупность единиц приема Е, содержащих дозу е тапентадола, которые являются приспособленными для приема перорально два раза в день (bid) в течение пятого периода приема, по меньшей мере, ε последовательных дней, следующего за четвертым периодом приема;
где а, b, с, d, е и α, β, χ, δ, ε соответствуют условию Р, Q, R или S:

22. Применение в соответствии с п.1, где боль является невропатической болью, раковой болью или хронической болью.

23. Набор для лечения боли, включающий, по меньшей мере, одну единицу приема А, по меньшей мере, одну единицу приема В, дополнительно, по меньшей мере, одну единицу приема С, дополнительно, по меньшей мере, одну единицу приема D и дополнительно, по меньшей мере, одну единицу приема Е, как определено в любом предыдущем пункте.

24. Способ лечения боли, который включает прием по необходимости, вследствие этого
дозы а тапентадола в течение первого периода приема и
дозы b тапентадола в течение второго периода приема, следующего за первым периодом приема,
где доза а< дозы b.

25. Способ в соответствии с п.24, где доза а и доза b тапентадола принимаются перорально.

26. Способ в соответствии с п.24, где доза а и доза b тапентадола принимаются один раз в день (sid), два раза в день (bid) или три раза в день (tid).

27. Способ в соответствии с п.24, где доза а находится в диапазоне от 10 до 90 мас.% дозы b.

28. Способ в соответствии с п.24, дополнительно включающий принимаемую перорально дозу с тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid) или три раза в день (tid) в течение третьего периода приема, следующего за вторым периодом приема, где доза b< дозы с.

29. Способ в соответствии с п.28, где доза а находится в диапазоне от 10 до 65 мас.% дозы с и, где доза b находится в диапазоне от 35 до 90 мас.% дозы с.

30. Способ в соответствии с п.28, дополнительно включающий принимаемую перорально дозу d тапентадола один раз в день (s/d), два раза в день (bid) или три раза в день (tid) в течение четвертого периода приема, следующего за третьим периодом приема, где доза с< дозы d.

31. Способ в соответствии с п.30, где доза а находится в диапазоне от 10 до 55 мас.% дозы d, где доза b находится в диапазоне от 35 до 75 мас.% дозы d, и где доза с находится в диапазоне от 60 до 95 мас.% дозы d.

32. Способ в соответствии с п.30, дополнительно включающий принимаемую перорально дозу е тапентадола один раз в день (sid), два раза в день (bid) или три раза в день (tid) в течение пятого периода приема, следующего за четвертым периодом приема, где доза d< дозы е.

33. Способ в соответствии с п.32, где доза а находится в диапазоне от 10 до 30 мас.% дозы е, где доза b находится в диапазоне от 30 до 50 мас.% дозы е, где доза с находится в диапазоне от 50 до 70 мас.% дозы е, и где доза d находится в диапазоне от 70 до 90 мас.% дозы е.

34. Способ в соответствии с п.24, где доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е независимо выбираются так, что дневная доза тапентадола всегда находится в диапазоне от 20 до 550 мг.

35. Способ в соответствии с п.24, включающий принимаемые перорально
(i) дозу а тапентадола два раза в день (bid) в течение первого периода приема, по меньшей мере, α последовательных дней,
(ii) дозу b тапентадола два раза в день (bid) в течение второго периода приема, по меньшей мере, β последовательных дней, следующего за первым периодом приема,
(iii) дополнительно дозу с тапентадола два раза в день (bid) в течение третьего периода приема, по меньшей мере, χ последовательных дней, следующего за вторым периодом приема,
(iv) дополнительно дозу d тапентадола два раза в день (bid) в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, δ последовательных дней, следующего за третьим периодом приема, и
(v) дополнительно дозу е тапентадола два раза в день (bid) в течение пятого периода приема, по меньшей мере, ε последовательных дней, следующего за четвертым периодом приема;
где а, b, с, d, е и α, β, χ, δ, ε соответствуют условию Р, Q, R или S:

36. Способ в соответствии с п.24, где тапентадол принимается в режиме, включающем, по меньшей мере, 30 последовательных дней.

37. Способ в соответствии с п.36, где в завершении режима прием тапентадола прекращается без постепенного снижения дозы лекарственного средства.