СПОСОБ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ РАКА ВО ВЛАГАЛИЩЕ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/00 A61K35/04 A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с метастазами рака в средней и нижней третях влагалища.

Известен способ лечения рака влагалища (Онкогинекология:

Руководство для врачей. /Под ред. З.Ш.Гилязутдиновой и К.М.Михайлова. - М.: МЕДпресс, 2000. -. С.201), предполагающий проведение сочетанной лучевой терапии. Дистанционная гамма-терапия используется для воздействия на зоны регионарного метастазирования и частично на первичный очаг опухоли на уровне суммарной очаговой дозы 20 Гр. При локализации опухоли в нижней трети влагалища при дистанционном облучении часть дозы подводится с промежностного поля и обязательно включаются в объем облучения паховые лимфоузлы. Контактная лучевая терапия проводится разовой дозой 3 Гр 2-3 раза в неделю, суммарно - 18-21 Гр и внутритканевого облучения в дозе 40-45 Гр. Внутритканевое облучение препаратами Cs-137 рекомендуется проводить на аппарате «Микроселектрон». Суммарная доза в опухоли при такой комбинированной внутриполостной терапии составляет 60-70 Гр. При распространенном процессе лучевое лечение дополняют лекарственной терапией. Пятилетняя выживаемость после лучевой терапии при III стадии рака влагалища составляет 25-40%, а при IV стадии - 0-22%.

Недостатком этого способа является то, что для подведения достаточной канцерицидной дозы на очаг опухоли во влагалище необходимо дополнительное использование внутритканевого введения радиоактивных игл в опухоль под внутривенным наркозом. К сожалению, не все радиологические клиники оснащены необходимым оборудованием и такими возможностями. Кроме того, сочетание внутриполостного и внутритканевого облучения чревато развитием существенного числа лучевых осложнений.

Известен способ лечения рака влагалища (Бохман Я.В. «Руководство по онкогинекологии. - СПб.: «ООО Издательство Фолиант» 2002. С.193-194), расположенного в ее средней и нижних третях. Для эндовагинального облучения соответственно особенностям опухоли готовятся специальные маски из воска, куда имплантируются препараты Со⁶⁰. Величина поглощенной дозы от внутриполостного облучения индивидуализируется в зависимости от динамики регресса опухоли, клинических и цитологических данных. В перерывах между сеансами внутриполостной гамма-терапии проводится равномерное дистанционное облучение таза (40-50 Гр). 5-летняя выживаемость после лечения составляет при III стадии - 48%.

К недостаткам этого способа следует отнести необходимость изготовления специальных аппликаторов из воска, сложности фиксации их во влагалище, использование радиоактивных источников низкой мощности дозы, длительность сеанса облучения, большая лучевая нагрузка на персонал.

Известен способ лечения злокачественных опухолей (Терапевтическая радиология: Руководство для врачей. /Под ред. академика РАМН, профессора А.Ф.Цыба, член-корр. РАМН, профессора Ю.С.Мардынского. - М.: ООО «МК», 2010, С.18-19), выбранный нами в качестве прототипа. Способ включает использование режима дневного дробления доз на несколько фракций, интервал между которыми должен находиться в пределах 3-6 часов. За счет увеличения дневной дозы радиации гиперфракционированная методика лучевой терапии обеспечивает более полное подавление роста опухоли при одновременном щадящем действии на нормальные ткани, т.е. позволяет расширить радиотерапевтический интервал. Перспективность применения гиперфракционированного облучения с дроблением дневной дозы нашла свое подтверждение при многих локализациях рака. Однако такой подход не использовался при проведении внутриполостного облучения.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных с метастазами рака во влагалище.

Поставленная цель достигалась тем, что больным с метастазами рака во влагалище лечение начинают с введения в 1-й день цисплатина - 100 мг/м², доксорубицина - 30 мг/м² и винкристина - 4 мг/м² внутривенно капельно. Через 7-10 дней начинают дистанционную гамма-терапию открытыми полями, включающими первичный очаг поражения, в разовой очаговой дозе по 2 Гр до суммарной очаговой дозы 20 Гр. Затем 2 раза в неделю проводят внутриполостную лучевую терапию в зависимости от локализации процесса кольпостатом с источниками по оси влагалища. При подключении внутриполостной терапии наружное облучение (в чередовании сеансов) проводится только на регионарный лимфатический коллектор. При этом 1 раз в неделю с начала и на всех этапах лучевого лечения внутривенно вводится 250 мг 5-фторурацила.

Внутриполостную Со⁶⁰ терапию проводят на аппарате АГАТ-В3 с использованием фракциионирования РОД 5 Гр. Однако планируемую дозу подводят за 2 фракции по 2,5 Гр с интервалом 5 часов. Всего в режиме ускоренного фракционирования с дроблением дневной дозы проводят 11-12 сеансов внутриполостного облучения, до дозы 65±13,1 изоГр (ВДФ 102±2,5 ед.). Общая очаговая доза на первичный очаг, с учетом дозы от наружного облучения, находится на уровне 85±2,5 изоГр (ВДФ 135±4,2 ед.), на лимфоузлы - 40 Гр (ВДФ 65 ед.).

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении метастазов рака во влагалище с использованием чередования дистанционного облучения и радиомодифицированной внутриполостной терапии.

Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных с метастазами рака во влагалище используется режим гиперфракционирования дневной дозы радиации.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно неизвестно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

Более значительное повреждение опухолевых клеток при облучении с дневным дроблением дозы по 2,5 Гр и интервалом подведения ее двумя фракциями с интервалом 5 часов объясняется не только суммацией биологических эффектов облучения и радиосенсибилизаторов. Имеет значение процесс реоксигинации, который начинается сразу после первых фракций облучения. В свою очередь реоксигинация приводит к включению опухолевых клеток в клеточный цикл и частичной синхронизации, следствием которой является повышение чувствительности их к повторному облучению.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения больных распространенным раком влагалища не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

Способ осуществляется следующим образом:

В 1 день проводится внутривенное капельное введение цисплатина - 100 мг/м² (с режимом гипергидратации и форсированного диуреза), доксорубицина - 30 мг/м² и винкристина - 4 мг/м² внутривенно капельно.

Через 10-14 дней проводится дистанционное облучение. При локализации очага поражения в средней трети оно осуществляется на органы малого таза с 2-х противолежащих ромбовидных полей размерами 15-16×15-16 см (нижняя граница поля на уровне границ входа во влагалище), РИК 75 см. РОД 2 Гр ежедневно 5 фракций в неделю до СОД 20 Гр (ВДФ 33 ед.). При расположении опухоли в нижней трети влагалища используется промежностное поле облучения.

Один раз в неделю сначала и на всех этапах лучевого лечения внутривенно вводится по 250 мг 5-фторурацила.

После суммарной дозы 20 Гр подключается внутриполостная Со⁶⁰ терапия на АГАТ-В3 с помощью кольпостата, входящего в стандартный комплект аппарата. Топометрическая подготовка, уточняющая реальное и запланированное положение источников (имитаторов, введенных в кольпостат), проводится с помощью электрорентгенологической приставки ЭРГА-МП. Дозовое распределение, с учетом глубины поражения, расчета времени сеанса облучения проводится по данным Атласа дозных распределений, прилагаемого к комплекту оборудования (еП. 197.002 Д), серия III, №35-39.

Зона облучения по длиннику влагалища индивидуализируется в соответствии с размерами очага поражения. В ситуациях, когда процесс носит ограниченный характер, облучение локализуется на область клинически выраженного поражения. При этом укорочение излучающей системы обеспечивается использованием стандартных свинцовых фильтров таким образом, чтобы активные концы источников (либо 1 препарата) на 1,5-2 см превышали длину поражения с каждой стороны. При мультицентрическом распространении источники облучения располагаются по всей длине влагалища. При локальном опухолевом очаге в кольпостат вводят специальные защитные экраны из вольфрама, позволяющие ограничить область облучения и защитить соседние здоровые органы и ткани.

Используется режим фракционирования РОД 5 Гр. Дневная доза, в предлагаемом нами способе, подводится двумя отдельными фракциями по 2,5 Гр с интервалом 5 часов. С учетом коэффициента, учитывающего перерыв между сеансами, дневная эквивалентная очаговая доза составляет 5,6±10,2 изоГр.

Сеансы внутриполостной терапии чередуются с наружным облучением только на зоны регионарного метастазирования.

Всего в режиме ускоренного фракционирования с дроблением дневной дозы проводят 11-12 сеансов внутриполостного облучения. Суммарная доза от внутриполостного облучения составляет 65±3,1 изоГр (ВДФ 102±2,5 ед.). Общая очаговая доза на первичный очаг, с учетом дозы от наружного облучения, находится на уровне 85±2,5 изоГр (ВДФ 135±4,2 ед.), на лимфоузлы - 40 Гр (ВДФ 65 ед.). За курс лечения суммарная доза цитостатиков составляет 100 мг/м², доксорубицина - 30 мг/м², винкристина - 4 мг/м² и 1750±250 мг 5-фторурацила.

Адъювантно всем больным с интервалом 3-4 недели рекомендуются 3 курса полихимиотерапии цисплатин 100 мг/м², доксорубицин 30 мг/м² и 400 мг/м² циклофосфана.

В качестве примера эффективности приводим историю болезни. Больная С., 1944 года рождения (ист. бол. №841/э), находится под наблюдением РНИОИ с 17.01.08.

Жалобы при обращении на кровянистые выделения из влагалища, затруднения при мочеиспускании, боли в промежности. Из анамнеза - в 2001 году по месту жительства была проведена сочетанная лучевая терапия по поводу рака шейки матки T2N0M0.

ГА №17522/01 - плоскоклеточный рак без ороговения с инвазивным ростом 2,5 мм.

Из представленной справки о лечении установлено, что была проведена дистанционная гамма-терапия с 4-х противолежащих разведенных полей на АГАТ-С и внутриполостная Со⁶⁰ терапия на АГАТ-В. Общие суммарные дозы составили в точке А 72 Гр, в точке В 40 Гр, на мочевой пузырь 42 Гр, на прямую кишку 37 Гр.

В РНИОИ проведено обследование.

Локальный статус 17.01.08 - в нижней трети влагалища на правой стенке имеется плотное, бугристое, белесоватое образование размерами 3,5×2,5×2 см, частично перекрывающее просвет вагины. Отечность, гиперемия, пленчатые массы, болезненность при осмотре. Инфильтрация подлежащих тканей распространяется на переднюю стенку влагалища и частично на кожу промежности в виде плотного уплощения 1 см. Паховые лимфоузлы справа в виде цепочки размерами по 0,5-0,7 см, слева не пальпируются.

Во влагалище высокий слипчивый процесс, ткани слизистой влагалища атрофичны. Шейка и тело матки определяются при осмотре через кишку нормальных размеров. Умеренно выраженная инфильтрация ректовагинальной клетчатки. Паравагинальный инфильтрат не достигает стенки таза. В параметральной клетчатке рубцовая тяжистость ГА №565/08 от 17.01.08 (первичный очаг) - плоскоклеточный рак без ороговения, очаги некроза.

ЦА №2231 от 17.01.08 (пункция лимфоузла)- эритроциты, клетки хрон. воспаления, отдельно лежащие группы атипичных клеток.

Цистоскопия от 17.01.08- цистоскоп введен с большим трудом. Слизистая мочевого пузыря умеренно гиперемирована, местами точечные кровоизлияния. Устья мочеточников щелевидные, расположены симметрично. Явления хронического цистита.

УЗИ МТ и ОБП 18.01.08 - структура миометрия шейки и тела матки не изменена. Васкуляризация в пределах нормы. Кисты эндоцервикса размерами 3-11 мм в нижнем сегменте шейки матки. Спаечный процесс, данных за рецидив нет. Парааортальные, подвздошные лимфоузлы не визуализируются. В правой паховой области гипоэхогенные лимфоузлы до 1,0 см, слева не увеличены. Диффузные изменения паренхимы печени, хрон. холецистит, хрон. панкреатит, мелкие микролиты левой почки.

ФЛО ОГК от 18.01.08 №42 - легкие и сердце - возрастные изменения. 18.01.08 OAK Нв - 114 г/л, Эр. - 3,4×10¹²/л, СОЭ - 35 мм/час; Л - 13,2×10⁹/л, пал. - 25%, сегм. - 52%, эоз. - 1%, мон. - 2%, лим. - 20%.

18.01.08 ОАМ - белок - следы, ув. 1018, лейк. - 20-22-24х', эритр. - 1214х' измен., и неизмен., эпител. 1-2х'.

Клин. д-з - метастаз во влагалище рака шейки матки T2N1M0, st III, гр. 2.

Консилиумом РНИОИ процесс признан нерезектабельным, рекомендовано химиолучевое лечение.

24.01.08 проведен курс полихимиотерапии внутривенно, капельно150 мг цисплатина (режим гипергидратации и форсированного диуреза), 50 мг доксорубицина, 10 мг винкристина.

01.02.08. Нв - 108 г/л, Эр. - 3,6×10¹²/л, СОЭ - 22 мм/час; Л - 7,1×10⁹/л, пал. - 15%, сегм. - 68%, эоз. - 1%, мон. - 2%, лим. - 14%.

С 04.02.08 до 15.02.08 проведена дистанционная гамма-терапия на АГАТ-Р через промежностное поле 5×6 см, под углом 35°, РИК 75 см, нормирование дозы на глубину 4 см, разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы 20 Гр (ВДФ 33 ед.).

Локальный статус 18.02.08 - в нижней трети влагалища на правой стенке имеется плотное, бугристое белесоватое образование размерами 3,0×1,5×1 см. Инфильтрация тканей существенно меньше, кожа промежности подвижна.

18.02.08 Нв - 110 г/л, Эр. - 3,1×10¹²/л, СОЭ - 16 мм/час; Л - 3,9×10⁹/л, пал. - 8%, сегм. - 72%, эоз. - 0%, мон. - 3%, лим. - 17%.

18.02.08 ОАМ - белок - следы, ув. 1015, лейк. - 10-14х', эритр. - 4-5х' измен., и неизмен., эпител. 4x.

19.02.08; 22.02.08; 26.02.08; 29.02.08; 04.03.08; 07.03.08; 11.03.08; 14.03.08; 18.03.08; 21.03.08 и 25.03.08 проведено 11 сеансов внутриполостной Со⁶⁰ терапии на АГАТ-В3. Использованы 3 радиоактивных источника, введенные в кольпостат. Разовая доза по 2,5 Гр подводилась в 8 и в 13 часов. Суммарная доза составила 62 изоГр (ВДФ 105 ед.).

Локальный статус 29.02.08 - в нижней трети влагалища на правой стенке имеется плотное, белесоватое образование размерами 1,0×1,0×0,7 см.

С 18.02.08 по 12.03.08 в дни, свободные от сеансов внутриполостной Со⁶⁰ терапии, проведена дистанционная гамма-терапия на пахово-бедренные группы лимфоузлов с двух сторон на аппарате АГАТ-Р полями 8×12 см, РИК 75 см, разовая доза 3 Гр до суммарной 40 изоГр 04.02.08; 11.02.08; 18.02.08; 25.02.08; 03.03.08; 10.03.08 и 17.03.08 внутривенно введено по 250 мг 5 - фторурацила. Суммарная доза - 1750 мг.

03.03.08 Нв - 110 г/л. Эр. - 3,2×10¹²/л, СОЭ - 24 мм/час; Л - 3,6×10⁹/л, пал. - 12%, сегм. - 62%, эоз. - 4%, мон. - 7%, лим. - 15%.

24.03.08 Нв - 100 г/л, Эр. - 3,0×10¹²/л, СОЭ - 18 мм/час; Л - 3,1×10⁹/л, пал. - 6%, сегм. - 65%, эоз. - 5%, мон. - 11%, лим. - 13%.

24.03.08 ОАМ - белок - нет, ув. 1015, лейк. - 1-2-4х', эритр. - 0-2х' измен., эпител. 1-2х.

В процессе лечения больной проводилась традиционная противовоспалительная, дезинтоксикационная, гемостимулирующая и симптоматическая терапия. Ежедневно проводилась обработка влагалища с использованием растворов фурациллина либо отваров трав - ромашки, тысячелистника, зверобоя, дубовой коры, введением масляных тампонов с облепиховым маслом, каратолина и ежедневным введением на ночь в прямую кишку и вагинально суппозиториев с метилурацилом (или проктозаном).

Нарушений ритма проведения лучевого лечения не имело места.

Таким образом, суммарная очаговая доза на первичный очаг метастаза во влагалище составила 82 Гр (ВДФ 136 ед.), на регионарные зоны лимфоузлов 40 изоГр (ВДФ 66 ед.). Суммарная доза цитостатиков - 150 мг цисплатина, 50 мг доксорубицина, 10 мг винкристина и 1750 мг 5 - фторурацила.

Локальный статус 11.03.08 - в нижней трети влагалища на правой стенке имеется плоскостное уплотнение тканей размерами до 1 см. Слизистая над ним подвижна. Инфильтрации подлежащих тканей нет. Кожа промежности мягкая подвижная. Просвет влагалища свободный. Паховые лимфоузлы не пальпируются. В параметральной клетчатке рубцовая тяжистость.

Клин. диагноз - метастаз во влагалище рака шейки матки T2N1M0, st III, гр. 2. Состояние после химиолучевого лечения. При явке через 1 месяц. Жалоб нет. Мочеиспускание свободное.

Локальный статус 29.04.08 - в нижней трети влагалища на правой стенке атрофия тканей. Слизистая бледная, истончена. Инфильтрации подлежащих тканей нет. Кожа промежности мягкая подвижная. Просвет влагалища свободный. Паховые лимфоузлы не пальпируются. В параметральной клетчатке рубцовая тяжистость.

Цистоскопия от 29.04.08 - слизистая мочевого пузыря умеренно гиперемирована. Устья мочеточников щелевидные, расположены симметрично. Явления хронического цистита.

УЗИ ОБП и МТ 29.04.08 - структура миометрия шейки и тела матки не изменена. Васкуляризация в пределах нормы. Кисты эндоцервикса размерами 3-11 мм в нижнем сегменте шейки матки. Спаечный процесс в малом тазу. Диффузные изменения паренхимы печени, хрон. холецистит, хрон. панкреатит, мелкие микролиты левой почки. Паховые и забрюшинные лимфоузлы не визуализируются. Клинический диагноз метастаз во влагалище рака шейки матки T2N1M0, st III, гр. 3. Состояние после химиолучевого лечения.

От проведения рекомендованных профилактических курсов полихимиотерапии больная категорически отказалась.

Пациентка наблюдается до декабря 2011 года (3 года 9 месяцев) без признаков рецидива заболевания и метастазов.

Техническо-экономический эффект от использования «Способа внутриполостной терапии при лечении больных с метастазами рака во влагалище» заключается в возможности увеличить разовую и суммарную очаговые дозы при внутриполостном облучении, что способствует улучшению результатов сочетанного лучевого лечения, снижению реакции на нормальные ткани смежных органов, улучшает качество жизни больных раком указанной локализации в процессе лечения.

Изобретение относится к области медицины. Проводят курс химиотерапии с внутривенным капельным введением 100 мг/м² цисплатина, доксорубицина - 30 мг/м² и винкристина - 4 мг/м². После дистанционной гамма-терапии с подведением на первичный очаг и регионарные лимфоузлы суммарной дозы в 20 Гр проводят 11-12 сеансов внутриполостной Со⁶⁰ терапии двумя фракциями по 2,5 Гр с интервалом 5 часов, с ритмом 2 раза в неделю в чередовании с дистанционной гамма-терапией на регионарные лимфоузлы и с еженедельным внутривенным введением 250 мг 5-фторурацила на всех этапах облучения. Использование заявленного способа позволяет увеличить разовую и суммарную очаговые дозы при внутриполостном облучении, улучшить результаты сочетанного лучевого лечения, снизить реакции на нормальные ткани смежных органов, улучшить качество жизни больных раком указанной локализации в процессе лечения. 1 пр.

Способ внутриполостной терапии при лечении больных с метастазами рака во влагалище, включающий химиотерапию, дистанционную гамматерапию, внутриполостную Со⁶⁰ терапию, отличающийся тем, что первым этапом проводят курс химиотерапии с внутривенным капельным введением 100 мг/м² цисплатина, доксорубицина - 30 мг/м² и винкристина - 4 мг/м², затем после дистанционной гамматерапии с подведением на первичный очаг и регионарные лимфоузлы суммарной дозы в 20 Гр проводят 11-12 сеансов внутриполостной Со⁶⁰ терапии двумя фракциями по 2,5 Гр с интервалом 5 ч, с ритмом 2 раза в неделю в чередовании с дистанционной гамматерапией на регионарные лимфоузлы и с еженедельным внутривенным введением 250 мг 5-фторурацила на всех этапах облучения.