СПОСОБ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 2012 года по МПК A61B17/00 A61N5/10 A61M3/02 A61M31/00 A61K31/196 A61K31/282 A61K31/495 A61K31/513 A61K31/704 A61K31/7004 A61K33/00 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком желудка Т_3-4N_1-3M₀.

Результаты хирургического лечения рака желудка в настоящее время нельзя считать удовлетворительными. Даже радикальное удаление опухоли и расширение объема операции у 65% больных в ранние сроки развивается генерализация процесса. В этой связи необходимы поиски вариантов дополнительного химиотерапевтического или химиолучевого лечения.

Известен способ неоадъювантной химиотерапии рака желудка (Тузиков С.А., Афанасьев С.Г., Кардашова Ю.В. "Неоадъювантная химиотерапия (CCNU, этопозид, цисплатин) в комбинированном лечении рака желудка". В кн.: Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Том I. - M., 2005. - С.301).

Авторами разработана схема комбинированного лечения, включающая 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CCNU 80 мг/м² в 1 день; цисплатин 40 мг/м² во 2 и 8 дни; этопозид 120 мг/м² в 4, 5 и 6 дни. Интервал между курсами составил 3 недели, затем выполнялась радикальная операция с интраоперационной лучевой терапией на зоны регионарного лимфогенного метастазирования в дозе 15 Гр. По данной схеме пролечено 6 больных в возрасте 45-60 лет (5 мужчин и 1 женщина). Выполнено 4 субтотальные дистальные резекции желудка и 2 гастрэктомии.

Однако химиотерапия в этом способе выполнялась в неоадъювантном режиме, а лучевая терапия - интраоперационно. Помимо этого, большое количество осложнений в виде гематологических и поздних миелотоксических осложнений, носящих кумулятивный характер, гастроинтестинальные осложнения различной степени выраженности, нейротоксические осложнения, тяжелые хирургические осложнения привели авторов к выводу о необходимости доработки схемы химиотерапии.

Известен способ химиотерапии рака желудка ("Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний" под ред. Н.Н.Переводчиковой, M., "Медицина", 2005, с.221), при котором используются этопозид в дозе 120 мг/м² в/в, лейковорин в дозе 150 мг/м² и фторурацил в дозе 500 мг/м². Все препараты назначаются в 1-3 дни 21-дневного цикла. Положительный эффект наблюдается в 36-50% случаев, полная ремиссия в 6-12%. Медиана выживаемости - до 10 мес.

Однако не указаны варианты (нео- или адъювантно) введения химиопрепаратов, результаты лечения указаны без учета стадий заболевания рака желудка, а как известно, при распространенных стадиях рака желудка результаты выживаемости ниже.

Известен способ регионарной эндоваскулярной химиотерапии больных раком желудка (Джураев М.Д., Юсупбеков А.А. Роль регионарной эндоартериальной химиотерапии при местно-распространенном раке желудка. В кн.: Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Том I. - М., 2005. - С.307), выбранный нами в качестве прототипа.

Способ применен у 44 пациентов с местно-распространенной формой рака желудка. Для регионарной эндоартериальной химиотерапии производилась катетеризация чревного ствола по Сельдингеру. Лечение проводилось 5-фторурацилом (суммарная доза 5 г) и доксорубицином (суммарная доза 60-80 мг). Продолжительность лечение составила 120 часов беспрерывно. Непосредственные результаты оценивали через 3 недели. При контрольном исследовании по рекомендации ВОЗ (1978) полный клинический эффект не наблюдался ни у одного больного. Частичный клинический эффект отмечен у 38 больных, стабилизация процесса - у 6. Прогрессирования процесса не было. Авторы отмечают, что при местно-распространенной форме рака желудка целесообразным является проведение регионарной эндоартериальной химиотерапии, при которой наряду с повышением эффекта отмечается уменьшение частоты побочных явлений.

Однако авторы проанализировали только непосредственные результаты примененного ими химиотерапевтического воздействия через 3 месяца, тогда как известно, что медиана выживаемости такого контингента больных после химиотерапии составляет в среднем 10-12 месяцев, а основной целью онкологов на современном этапе является достижение медианы выживаемости 18 месяцев.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком желудка.

Поставленная цель достигается тем, что адъювантное лечение начинается через 2-3 недели после оперативного вмешательства (во время которого в брюшную полость через переднюю брюшную стенку устанавливают микроирригаторы) с эндолимфатического введения метотрексата. Затем в течение двух недель проводят гамма-терапию в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы 1,2 Гр дважды в сутки с интервалом в 5 часов. На фоне облучения в 4-й, 8-й и 12-й дни от начала облучения в перерывах между фракционированием разовой очаговой дозы гамма-лучей в микроирригаторы капельно вводят элоксатин, разведенный в растворе озонированной 5% глюкозы. В середине планового перерыва в лучевом лечении однократно внутривенно вводят этопозит, лейковорин, 5-фторурацил. Затем после эндолимфатического введения метотрексата через 2 дня возобновляют гамма-терапию в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы 1 Гр дважды в сутки с интервалом в 5 часов, на фоне которого в 32-й, 36-й и 40-й дни от начала курса лечения в перерывах между фракционированием разовой очаговой дозы гамма-лучей в микроирригаторы капельно вводят элоксатин, разведенный в растворе озонированной 5% глюкозы.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении местно-распространенных форм рака желудка химиотерапевтическими средствами, введенными эндолимфатически и внутрибрюшинно, в сочетании с лучевой терапией расщепленным курсом. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных раком желудка химиопрепараты через 14-21 день после операции последовательно вводят в микроирригаторы, установленные и фиксированные в передней брюшной стенке, а затем двумя этапами проводят химиолучевое лечение расщепленным курсом в режиме ускоренного фракционирования дозы, на фоне которого химиопрепараты вводят внутривенно, эндолимфатически и, после предварительного разведения озонированным физиологическим раствором, внуртибрюшинно.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения больных местно-распространенным раком желудка не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и хирургического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

Адъювантное химиолучевое лечение, состоящее из 2-х этапов, начинается через 2-3 недели после оперативного вмешательства. В первый день I этапа в периферические лимфатические сосуды нижней конечности по стандартной методике вводится 5 мг метотрексата. С 4 по 15 дни лечения на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования осуществляется дистанционная гамма-терапия в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы (РОД) дважды в сутки по 1,2 Гр с интервалом между сеансами 5 часов. На фоне облучения в 4-й, 8-й и 12 дни I этапа лечения в перерывах между фракционированием РОД, через микроирригаторы, установленные во время операции, производится внутрибрюшинное капельное введение 50 мг/м² элоксатина, «ех tempore», разведенного с 250 мл 5% глюкозы, предварительно озонированной на аппарате УФООК «Надежда-О» по стандартной методике, обеспечивающей достижение концентрации озона в растворе до 1200 мкг/л. На I этапе суммарная очаговая доза (СОД) от дистанционной гамма-терапии составляет 22 изо Гр (ВДФ 37 ед.).

Далее, с 16 по 28 дни цикла химиолучевого лечения проводится запланированный перерыв, на 22-й день которого проводится внутривенное введение этопозида 120 мг/м², лейковорина 150 мг/м², 5-фторурацила 500 мг/м².

II этап начинается на 29 день цикла с эндолимфатического введения 5 мг метотрексата в лимфатические сосуды противоположной нижней конечности по стандартной методике. Дистанционная гамма-терапия на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования в режиме ускоренного фракционирования на II этапе химиолучевого лечения проводится с 32 по 47 дни лечения. При этом РОД по 1 Гр подводится дважды в день с интервалом между сеансами подведения 5 часов. В процессе II этапа облучения на 32-й, 36-й и 40 дни лечения в интервале между сеансами облучения через микроирригаторы выполняется внутрибрюшинное капельное введение 50 мг/м² элоксатина на 250 мл - 5% раствора озонированной глюкозы.

СОД от облучения на II этапе составляет 20 изо Гр (ВДФ 33,5 ед.).

Итого за полный курс лечения СОД на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования по 40 изо Гр (66 ед. ВДФ). Суммарная доза элоксатина, введенная внутрибрюшинно, за весь цикл лечения составляет 300 мг, метотрексата 10 мг, этопозида 120 мг/м², лейковорина 150 мг/м², 5-фторурацила 500 мг/м².

В качестве примера приводим выписку из истории болезни.

Больной К., 1943 г.р. (ист. бол. 5438/ю), находится под наблюдением РНИОИ с 02.02.2009 г. по поводу рака желудка.

Жалобы при обращении на тупые боли в подложечной области, отрыжку воздухом, периодическую рвоту, сниженный аппетит, похудел на 12 кг за 2 месяца. Болен около 5 месяцев.

При обследовании в РНИОИ:

ФГДС от 02.02.09 - пищевод на всем протяжении свободно проходим. Кардия полностью не смыкается. Просветы тела и выходного отдела желудка сужены, деформированы за счет бугристой инфильтрации слизистой всех стенок желудка с эрозированной поверхностью, покрытой фибрином. Привратник проходим. Двенадцатиперстная кишка без признаков инфильтрации. Заключение: диффузно-инфильтративный рак тела и выходного отдела желудка.

ПГА (биопсия слизистой желудка при ФГДС) №107864-72 от 04.02.09 - умеренно-дифференцированная аденокарцинома).

СРКТ органов брюшной полости и малого таза от 02.02.09 - печень не увеличена, однородной плотности; внутрипеченочные желчные протоки, холедох - не расширены. Желчный пузырь не увеличен, стенка не утолщена, содержимое однородной плотности. Отмечается диффузное неоднородное утолщение стенки тела и выходного отдела желудка до 3 см. Просвет тела желудка сужен. Поджелудочная железа однородной структуры, не увеличена. Надпочечники, почки - обычных размеров и строения. Селезенка без особенностей. Забрюшинные лимфатические узлы не увеличены, определяются увеличенные лимфатические узлы в малом сальнике диаметром до 0,8-1,0 см. Свободной жидкости в брюшной полости нет.

Заключение: Инфильтративная опухоль тела и выходного отдела желудка. Метастатическое поражение лимфатических узлов малого сальника.

03.02.09 ФЛО ОГК - патологии легких и сердца не определяется.

Клинический диагноз: Рак желудка, T4NxMx, St III, кл. гр.2.

09.02.09. выполнена операция - гастрэктомия, лимфодиссекция D2. Во время операции в брюшную полость в эпигастральной области справа и слева на расстоянии 5 см от белой линии живота были установлены 2 микроирригатора, которые фиксированы к коже узловыми швами.

Макропрепарат: желудок, малый и большой сальник единым блоком. Тело и выходной отдел желудка субтотально поражен опухолью с инфильтративным типом роста. В малом сальнике 8 увеличенных лимфатических узлов, диаметром до 1 см, визуально метастатически изменены.

ПГА (послеоперационный) №4408-10/09 от 13.02.09 умеренно дифференцированная аденокарцинома, инвазия всех слоев стенки желудка. №4411 в 8 лимфоузлах малого сальника - метастазы аденокарциномы; №4412-14 - по линиям резекции и в большом сальнике метастазов рака нет.

25.02.09 больной поступил в радиологическое отделение с диагнозом: Рак желудка, T3N2M0, St III В, состояние после хирургического лечения, кл. гр.2.

При поступлении жалобы на умеренную слабость, снижение аппетита.

27.02.09. в периферические лимфатические сосуды правой нижней конечности по стандартной методике введено 5 мг метотрексата.

С 02.03.09 по 13.03.09 на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования проведена дистанционная гамма-терапия с 3x тангенциальных полей 8×14 см с углами наклона 0°, 70°, 290° в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы (РОД) дважды в сутки по 1,2 Гр с интервалом между сеансами 5 часов.

На фоне облучения в 02.03.09, 06.03.09 и 10.03.09 в перерывах между фракционированием РОД, через микроирригаторы, установленные во время операции, производилось внутрибрюшинное капельное введение 50 мг элоксатина «ex tempore», разведенного в 250 мл 5% озонированной глюкозы. На I этапе суммарная очаговая доза (СОД) составила 22 изо Гр (ВДФ 37 ед.).

С 14.03.09 по 26.03.09 запланированный перерыв.

20.03.09 внутривенно введено этопозида 200 мг, лейковорин 250 мг, 5-фторурацил 750 мг на физиологическом растворе.

27.03.09 эндолимфатически введено 5 мг метотрексата в лимфатические сосуды левой нижней конечности по стандартной методике.

С 30.03.09 по 14.04.09 проводилась дистанционная гамма-терапия на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования в режиме ускоренного фракционирования. РОД по 1 Гр подводится дважды в день с интервалом между сеансами подведения 5 часов с 3x тангенциальных полей 8×14 см с углами наклона 0°, 70°, 290°.

В процессе II этапа облучения 30.03.09, 03.04.09 и 07.04.09 в интервале между сеансами облучения через микроирригаторы внутрибрюшинно капельно введено 50 мг элоксатина «ex tempore», разведенного в 250 мл - 5% раствора озонированной глюкозы. На II этапе СОД составило 20 изо Гр (ВДФ 33,5 ед.).

Итого за полный курс лечения больной получил СОД на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования по 40 изо Гр (66 ед. ВДФ). Суммарная доза введенных химиопрепаратов за весь цикл лечения составляет: элоксатина (внутрибрюшинно) 300 мг, метотрексата (эндолимфатически) 10 мг, этопозида (внутривенно) 200 мг, лейковорина (внутривенно) 250 мг, 5-фторурацила (внутривенно) 750 мг.

Химиолучевое лечение проводилось на фоне стандартной сопроводительной терапии (дезинтоксикационной, противовоспалительной, противорвотной, антибактериальной терапии), без нарушения ритма лечения. Во время проведения терапии явлений ранних лучевых реакций не отмечалось.

Гемограммы больного К. в динамике химиолучевого лечения представлены в таблице.

Показатели периферической крови больного на этапах химиолучевого лечения. (Фиг.1).

Биохимические показатели крови больного на этапах химиолучевого лечения. (Фиг.2).

Диагноз при выписке: Рак желудка, T3N2M0, St IIIB, состояние после комплексного лечения, кл. гр.3.

20.05.09. Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больной обследован.

СРКТ органов грудной клетки и брюшной полости от 20.05.09: легочная ткань без очаговых изменений. Легочный рисунок усилен. Просвет трахеи и крупных бронхов не изменен. Свободной жидкости в плевральных полостях не выявлено. Печень не увеличена, однородной плотности; внутрипеченочные желчные протоки, холедох - не расширены. Желчный пузырь не увеличен, стенка не утолщена, содержимое однородной плотности. Поджелудочная железа однородной структуры, не увеличена. Надпочечники, почки - обычных размеров и строения. Селезенка без особенностей. Забрюшинные лимфатические узлы не увеличены. Свободной жидкости в брюшной полости нет.

Заключение: данных за рецидив и генерализацию процесса нет.

OAK от 20.05.09: эритроциты - 4,4×10¹²/л, гемоглобин, 124 г/л, цветной показатель 0,85, лейкоциты 7,3×10⁹/л, эозинофилы 1%, базофилы 0%, палочкоядерные 6%, сегментоядерные 56%, лимфоциты 29%, моноциты 8%, СОЭ 6 мм/ч.

ОАМ от 20.05.09. Кол-во 100,0, реакция кислая, прозрачность полная, белок нет, лейкоциты 1-2x, эритроциты нет, эпителий плоский 0-1х, соли нет.

Биохимический анализ крови от 20.05.09. - АЛТ 14,5 U/L, ACT 25,3 U/L, амилаза 80,1 U/L, креатинин 70 umol/L, глюкоза 4,76 mmol/L, общий белок 70,6 g/L, мочевина 3,58 mmol/L.

В адъювантном режиме больной получил 4 курса стандартной химиотерапии с использованием 5-фторурацила и лейковарина. Суммарная доза химиопрепаратов за 4 курса составила: 16000 мг 5-фторурацила, 1000 мг лейковарина.

Дата последней явки в РНИОИ 17.02.2011 г.

СРКТ органов брюшной полости от 17.02.11: печень не увеличена, однородной плотности; внутрипеченочные желчные протоки, холедох - не расширены. Желчный пузырь не увеличен, стенка не утолщена, содержимое однородной плотности. Поджелудочная железа однородной структуры, не увеличена. Надпочечники, почки - обычных размеров и строения. Селезенка без особенностей. Забрюшинные лимфатические узлы не увеличены. Свободной жидкости в брюшной полости нет.

Заключение: Данных за рецидив и генерализацию процесса нет.

ФГДС от 17.02.11: пищевод свободно проходим. Анастомоз расположен на расстоянии 39-40 см от края резцов, проходим. Анастомозирующая кишка без особенностей. Слизистая в области анастомоза бледно-розового цвета, без признаков инфильтрации.

Заключение: Данных за рецидив нет.

При явках в РНИОИ в течение 22 месяцев после лечения данных за рецидив и метастазы не обнаружено. Самочувствие больного удовлетворительное

Технико-экономическая эффективность «Способа адъювантной терапии местно-распространенного рака желудка» заключается в том, что совместное внутрибрюшинное введение лекарственных средств непосредственно к зоне метастазирования злокачественного процесса с длительной их экспозицией и дополнительным воздействием озонированной глюкозы, санация лимфатического и кровеносного русла химиопрепаратами на фоне проведения расщепленного курса дистанционной гамма-терапии позволяет увеличить сроки ремиссии.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком желудка T_3-4N_1-3M₀. Во время оперативного вмешательства в брюшную полость устанавливают микроирригаторы. Через 2-3 недели начинают адъювантное лечение. Эндолимфатически вводят метотрексат. Затем в течение двух недель проводят гамма-терапию в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы (РОД) 1,2 Гр дважды в сутки с интервалом 5 ч. На фоне облучения в 4-й, 8-й и 12-й дни от его начала в перерывах между фракционированием РОД в микроирригаторы капельно вводят элоксатин, разведенный в растворе озонированной 5% глюкозы. В середине планового перерыва в лучевом лечении однократно внутривенно вводят этопозид, лейковорин, 5-фторурацил. На втором этапе эндолимфатически вводят метотрексат и через 2 дня возобновляют гамма-терапию в режиме ускоренного фракционирования с подведением РОД 1 Гр дважды в сутки с интервалом 5 ч, на фоне чего в 32-й, 36-й и 40-й дни от начала курса лечения в перерывах между фракционированием РОД в микроирригаторы капельно вводят элоксатин в растворе озонированной 5% глюкозы. Способ позволяет увеличить сроки ремиссии, остановить генерализацию процесса, исключить рецидивы. 2 ил., 1 пр.

Способ адъювантной терапии местно-распространенного рака желудка, включающий операцию, химиотерапию, облучение, отличающийся тем, что проводят оперативное вмешательство, во время которого в брюшную полость через переднюю брюшную стенку устанавливают микроирригаторы, через 2-3 недели после операции начинают адъювантное лечение, эндолимфатически вводят метотрексат, затем в течение двух недель проводят гамматерапию в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы 1,2 Гр дважды в сутки с интервалом 5 ч, на фоне облучения в 4-й, 8-й и 12-й дни от начала облучения в перерывах между фракционированием разовой очаговой дозы гамма-лучей в микроирригаторы капельно вводят элоксатин, разведенный в растворе озонированной 5% глюкозы, в середине планового перерыва в лучевом лечении однократно, внутривенно вводят этопозид, лейковорин, 5-фторурацил, после эндолимфатического введения метотрексата через 2 дня возобновляют гамматерапию в режиме ускоренного фракционирования с подведением разовой очаговой дозы 1 Гр дважды в сутки с интервалом 5 ч, на фоне которого в 32-й, 36-й и 40-й дни от начала курса лечения в перерывах между фракционированием разовой очаговой дозы гамма-лучей в микроирригаторы капельно вводят элоксатин, разведенный в растворе озонированной 5% глюкозы.