СОСТАВЫ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ПОСРЕДСТВОМ МЕСТНОГО НАНЕСЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ФИПРОНИЛ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/00 A61K31/00 A61K47/10 A01N43/00 A61P33/14 

Животные часто являются чувствительными к инвазии эктопаразитами (например, мухами, клещами, зуднями и пухоедами) и заражению эндопаразитами (например, филяриями и кишечными нематодами). Одомашненные животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или несколькими из следующих эктопаразитов: кошачьими и собачьими блохами (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis и т.п.), клещами (виды Rhipicephalus, виды Ixodes, виды Dermacentor, виды Amblyoma и т.п.) и зуднями (виды Demodex, Sarcoptes scabei, Otodectes cynotis и т.п.).

Блохи представляют собой особую проблему, поскольку они не только оказывают неблагоприятное воздействие на здоровье животного или человека, но они также являются причиной значительного психологического стресса. Более того, блохи также являются переносчиками возбудителей болезней у животных, таких как собачий ленточный червь (Dipylidium caninum), включая людей.

Подобным образом, клещи также являются вредными для физического и психологического здоровья животного или человека. Однако основная серьезная проблема, связанная с клещами, состоит в том, что они являются переносчиком возбудителей болезней, возбудителей, которые вызывают заболевания как у людей, так и животного. Главные заболевания, которые вызываются клещами, включают боррелиозы (болезнь Лайма, вызванная Borrelia burgdorferi), бабезиозы (или пироплазмозы, вызванные видом Babesia) и риккетсиозы (также известные как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Клещи также выделяют токсины, которые вызывают воспаление или паралич у хозяина. В некоторых случаях, данные токсины являются смертельными для хозяина. Более того, с зуднями особенно трудно бороться, поскольку существует очень немного активных веществ, которые действуют на данных паразитов, и они требуют частого применения.

Подобным образом, сельскохозяйственные животные являются также восприимчивыми к инвазиям паразитами. Например, крупный рогатый скот поражается большим количеством паразитов. Весьма распространенным паразитом среди сельскохозяйственных животных является клещ рода Boophilus, особенно B. microplus (клещ крупного рогатого скота), B. decoloratus и B. anulatus. С клещами, такими как Boophilus microplus, особенно трудно бороться, поскольку они живут на пастбище, где пасутся сельскохозяйственные животные. Другие важные паразиты крупного рогатого скота включают мух, вызывающих миазы, как например Dermatobia hominis (известная как Berne in Brazil) и Cochlyomia hominivorax (личинка мясной мухи), чьи личинки инвазируют ткань животного-хозяина. Дополнительно, важными причинами миазов у овец являются виды Lucilia sericata (падальницы зеленые), Lucilia cuprina (поражение, вызываемое данной мухой, общеизвестно как откладывание яиц мясной мухой в организме животного в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Насекомые, чья взрослая стадия является паразитической, включают: Haematobia irritans (жигалка коровья малая); пухоедов, таких как Linognathus vituli и т.д.; и зудней, таких как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis. Приведенный выше список не является исчерпывающим, и в данной области хорошо известны другие эктопаразиты, являющиеся вредными для животных и людей. Они включают, например, личинки мигрирующих двухкрылых, таких как виды Hypoderma и Oestrus ovis.

Совершались попытки регуляции эктопаразитов домашних животных с применением блошеловок, содержащих различные инсектициды. Однако эктопаразиты сохраняют присутствие в повсеместной близости к животному, как например, в доме владельца домашнего животного. Эрадикация эктопаразитов внутри окружающей животного среды является трудной, если окружающую среду не обрабатывать постоянно инсектицидным веществом, в случае которого токсичность и повторная инвазия являются проблематичной. Таким образом, в данной области существует необходимость в устойчивых и эффективных веществах для эрадикации эктопаразитов домашнего животного с целью уменьшить периодичность и стоимость противоэктопаразитных средств. Настоящее изобретение соответствует этим и другим потребностям в данной области.

Настоящее изобретение предоставляет улучшенные составы фипронила, пригодные в регулировании численности эктопаразитов домашнего животного. В некоторых вариантах осуществления, как определено в данном описании, состав фипронила представляет собой состав для наружного применения, посредством местного нанесения, содержащий эффективное количество фипронила в отношении эктопаразититов и приемлемый в ветеринарии носитель, в отсутствии эффективного количества ингибитора кристаллизации фипронила. В других вариантах осуществления состав наружного применения, посредством местного нанесения, состоит, по существу, из эффективного в отношении эктопаразититов количества фипронила и приемлемого в ветеринарии носителя. Как правило, состав будет содержать фипронил в концентрации, составляющей приблизительно 10% (м/о). Приемлемым в ветеринарии носителем может быть монометиловый эфир дипропиленгликоля, пропиленкарбонат или N,N-диметилацетамид. Состав может дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как второй активный ингредиент, краситель, антиоксидант, светостабилизатор или их комбинацию.

Настоящее изобретение также предоставляет способы борьбы с эктопаразитами домашнего животного. Способы включают использование составов настоящего изобретения, наносимых местно на ограниченный участок тела животного, имеющий площадь поверхности менее чем или равную 10% (например, менее чем 5% или менее чем 2%) от общей площади поверхности домашнего животного. Состав может наноситься так часто, как это необходимо, обычно не более чем дважды в неделю.

Способы и составы настоящего изобретения могут быть полезны для борьбы с множеством эктопаразитов, включая блох, клещей, мух или пухоедов домашних животных. Домашним животным может быть млекопитающее, такое как млекопитающее семейства собачьих или кошачьих.

I. Определения

Как использовано в данном описании, термин "фипронил" относится к члену группы соединений пестицида фенилпаразола, раскрытого, например, в патентах США 6096329, 6395765 и 6716442, все из которых включены в данное описание посредством ссылки. Фипронил имеет формулу 1-[2,6-Cl₂ 4-CF₃фенил]3-CN 4-[SO-CF₃]5-NH₂пиразол. Фипронил и родственные соединения фенилпаразола могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патентных заявках WO-A-87/3781, 93/6089 и 94/21606 или описании Европейского патента EP-A-295117, все из которых включены в данное описание посредством ссылки.

Как использовано в данном описании, "состав для наружного применения, посредством местного нанесения", представляет собой состав жидкостной формы, содержащий количество фипронила и приемлемый в ветеринарии носитель, который является эффективным для борьбы с эктопаразитами домашнего животного (т.е. эрадикации, уменьшении количества и/или предотвращении инвазии эктопаразитами домашнего животного) при нанесении на площадь, менее чем или равную 10% от общей площади поверхности домашнего животного. "Состав для наружного применения, посредством местного нанесения", может быть приведен в данном описании как "смесь настоящего изобретения". "Состав жидкостной формы" включает, например, жидкие составы, такие как наносимые орошением составы, точечно наносимые составы и наносимые распылением составы, которые могут быть в форме растворов, эмульсий (масло в воде или вода в масле), суспоэмульсий, микроэмульсий, суспензий (водных или неводных), масел, кремов и мазей. "Состав жидкостной формы" может также включать пудры, диспергируемые в воде гранулы, смачиваемые порошки и аэрозоли. "Состав жидкостной формы" может быть готовым к применению или требовать приготовления, как например, разведение водой непосредственно перед применением.

Как использовано в данном описании, термин "стойкая эффективность" означает, что состав настоящего изобретения сохраняет способность бороться с эктопаразитами на протяжении установленного периода времени или условий; например, в течение заданного количества раз мытья водой или на протяжении заданного количества дней, недель или месяцев. В некоторых вариантах осуществления эффективность является достаточно стойкой, так что после однократной обработки наблюдается не более чем 20%, 10%, или 5% понижение эффективности. В данном контексте, термин "эффективность" относится к способности состава регулировать инвазию эктопаразитами.

Как использовано в данном описании, термины "точечно наносимые" и "наносимые орошением" относятся к составам, наносимым на ограниченный участок или участки животного, имеющих суммарную площадь поверхности менее чем или равную 10% от общей площади поверхности животного, а также к способу нанесения композиции на ограниченную площадь поверхности животного, где указанная ограниченная площадь или площади суммарно составляют менее чем или равное 10% от общей площади поверхности животного.

Как использовано в данном описании, термин "приемлемый в ветеринарии" относится к ингредиентам, композициям или способам обработки, которые не вызывают значительных побочных реакций в или у домашнего животного и дополнительно не представляют собой опасности в плане токсичности для человека или других побочных реакций в окружающей такое животное среде, в ситуациях, когда люди могут быть подвергнуты действию такой окружающей среды.

Термин "приемлемый в ветеринарии носитель", как использовано в данном описании, относится к растворителям и/или эмульсиям, в которых фипронил является растворенным, и которые не вызывают значительных побочных реакций у домашнего животного.

Как использовано в данном описании, слова "содержит" или "содержащий" подразумеваются в качестве не ограниченных временем переходных фраз, обозначающих включение указанных элементов, но необязательно исключающие другие неуказанные элементы.

Фразы "по существу состоит из" и "по существу состоящий из" подразумеваются для обозначения исключения дополнительных компонентов и/или средств, которые оказывают существенное воздействие на основные свойства составов изобретения. В частности, примером существенного воздействия для целей настоящего изобретения является образование кристаллов фипронила. Таким образом, наличие эффективного количества "средства, которое ингибирует кристаллизацию фипронила", или "ингибитора кристаллизации фипронила" (как определено ниже) не включено, когда используется термин "по существу состоит из" или "по существу состоящий из", за исключением случая, когда компонент и/или средство недвусмысленно включено в данный состав. С другой стороны, могут быть включены дополнительные компоненты и/или средства, которые обуславливают несущественные воздействия (как определено в данном описании) на состав, такие как антиоксиданты, окрашивающие средства, светостабилизаторы и т.п.

Фразы "состоящий из" или "состоит из" подразумеваются как переходные, обозначающие исключение всех, но перечисленных элементов с исключением только незначительных малых следов примесей.

В некоторых вариантах осуществления состав для наружного применения, посредством местного нанесения, будет получен без эффективного количества ингибитора кристаллизации фипронила или средства, которое ингибирует кристаллизацию фипронила. Как использовано в данном описании, термин "ингибитор кристаллизации фипронила" относится к одному или нескольким из следующих компонентов или средств: триацетину, поливинилпирролидону, поливиниловым спиртам, сополимерам винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолям, полиэтоксилированным эфирам сорбитана; лецитину, акриловым производным, таким как метакрилаты и другие, анионным поверхностно-активным веществам, таким как стеараты щелочных металлов, особенно натрия, калия или аммония; стеарату кальция; стеарату триэтаноламина; абиетинату натрия; алкилсульфатам, особенно лаурилсульфату натрия и цетилсульфату натрия; додецилбензенсульфонату натрия, диоктилсульфосукцинату натрия; жирным кислотам, особенно производным жирных кислот кокосового масла, катионным поверхностно-активным веществам, таким как водорастворимые четвертичные аммониевые соли формулы N⁺R^'R''R'''R'''',Y^-, где R радикалы представляют собой необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, и Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галогенид-, сульфат- и сульфонат-анионы; пригодным для использования среди катионных поверхностно-активных веществ является цетилтриметиламмонийбромид, аминные соли формулы N⁺R'R''R''', где R радикалы представляют собой необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; пригодным для использования среди катионных поверхностно-активных веществ является гидрохлорид октадециламина, неионные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно полиэтоксилированные эфиры сорбитана, в частности полисорбат 80, полиэтоксилированные алкиловые эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиэтоксилированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиэтоксилированные жирные спирты, полиэтоксилированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как замещенные соединения лаурилбетаина.

"Эффективное количество" ингибитора кристаллизации фипронила или средства, которое ингибирует кристаллизацию фипронила, представляет собой количество, которое по существу предотвращает образование кристаллов фипронила или осадков в композиции (содержащей фипронил и приемлемый в ветеринарии носитель или растворитель), которая, в противном случае, может образовывать такие кристаллы или осадки. Эффективное количество, конечно, будет зависеть от конкретного состава и ингибитора кристаллизации фипронила или средства, которое ингибирует кристаллизацию фипронила. Как правило, ингибитор или средство будут присутствовать в количестве от 1 до 60% (М/О), от 5 до 50% (М/О) или от 10 до 40% (М/О). В конкретных вариантах осуществления изобретения добавление одного или более активных ингредиентов, приемлемых в ветеринарии растворителей и/или приемлемых в ветеринарии носителей в состав эффективного в отношении эктопаразитов количества фипронила в приемлемом в ветеринарии носителе не считается добавлением средства, которое ингибирует кристаллизацию фипронила, как используется в данном описании, даже если такое добавление приведет к ингибированию кристаллизации фипронила в составу.

Присутствие эффективного количества средства, которое ингибирует кристаллизацию фипронила или ингибитора кристаллизации фипронила может быть испытано с применением анализов, широко известных в данной области. Например, один такой анализ, применяемый для тестирования образования кристаллов фипронила в составе, содержащем фипронил и приемлемый в ветеринарии носитель (с или без ингибитора кристаллизации), выполняется следующим образом: 20 мкл композиции помещают на предметном стекле при 20°C и дают возможность сохнуть в течение 24 часов. Спустя 24 часа, препарат обследуют невооруженным глазом, для определения, имеется ли выраженная кристаллизация. Составы (с или без ингибитора кристаллизации) также могут быть протестированы на способность предотвращать кристаллизацию в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Альтернативно, состав (с или без ингибитора кристаллизации) наносят на домашнее животное при комнатной температуре, после чего животное обследуют невооруженным глазом, для определения, имеется ли выраженная кристаллизация. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления однократно нанесенный состав распределяется, в частности, по телу животного и затем высушивается без кристаллизации или изменения внешнего вида (в частности, отсутствия какого-либо белесого отложения или пылевидного проявления) или ощущения налета.

"Эффективное в отношении эктопаразитов количество" представляет собой количество, эффективное для борьбы с эктопаразитами у домашнего животного. Термин "борьба с эктопаразитами" относится к эрадикации или уменьшению количества эктопаразитов у животного и/или предотвращению инвазии эктопаразитами животного (например, элиминировать и/или предотвращать заражение эктопаразитами, такими как взрослые блохи).

Как использовано в данном описании, термин "домашнее животное" включает любое животное, которое содержится людьми в качестве животного-спутника, комнатного животного, рабочего животного или в качестве крупного рогатого скота для получения пищи, меха, кожи, шерсти или другого животного продукта; или животное, которое находится во взаимосвязи с людьми, так что на таком животном необходима борьба с эктопаразитами. Обычные домашние животные, в отношении которых настоящее изобретение будет особенно пригодным, включают корову, лошадь, осла, свинью, верблюда, птицу, собаку, кошку, оленя, овцу или козу.

II. Составы и способы выделения эктопаразитов домашних животных

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет композиции и способы борьбы с эктопаразитами на животном. Способы включают местное нанесение на ограниченный участок, имеющий площадь поверхности менее чем или равную 10% от общей площади поверхности домашнего животного, эффективного в отношении эктопаразитов количества состава, содержащего фипронил и приемлемый в ветеринарии носитель.

Как правило, составы настоящего изобретения разработаны для высыхания без видимой кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления данная цель может быть достигнута в отсутствии эффективного количества ингибитора кристаллизации. Носители, используемые в таких составах, включают приемлемые в ветеринарии растворители, такие как монометиловый эфир дипропиленгликоля, пропиленкарбонат и N,N-диметилацетамид.

Множество применяемых в ветеринарии растворителей является пригодным в настоящем изобретении. "Приемлемый в ветеринарии растворитель", как использовано в данном описании, представляет собой растворитель, который при местном нанесении является нетоксичным для домашнего животного и является способным достаточно сольватировать фипронил, чтобы образовывать раствор. Например, приемлемые в ветеринарии растворители настоящего изобретения не вызывают высыпаний или воспаления дермального слоя домашнего животного. Приемлемый в ветеринарии растворитель, как правило, не является легковоспламеняемым или в случае воспламенения не разгорается быстро. В некоторых вариантах осуществления приемлемый в ветеринарии растворитель является неогнеопасным (т.е. имеет точку возгорания выше, чем необходимая температура). Приемлемый в ветеринарии растворитель может также выглядеть нежирным после нанесения на указанное домашнее животное.

В некоторых вариантах осуществления приемлемый в ветеринарии растворитель имеет диэлектрическую постоянную от 0 до 80, от 0 до 40, от 0 до 20 или от 0 до 10.

Подходящие приемлемые в ветеринарии растворители включают монометиловый эфир дипропиленгликоля, N,N-диметилацетамид, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, триацетат глицерина, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, бензилбензоат, монобутиловый эфир этиленгликоля, этиллактат, ацетат монобутилового эфира этиленгликоля, изопропиловый спирт, бензиловый спирт, этилацетоацетат, 2-пирролидон, диметилизосорбит, диацетоновый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, монометиловый эфир пропиленгликоля, этанол, диэтилфталат, гептилацетат, метилкаприлат/капрат, N,N-диметилкаприламид, пентилацетат, гексилацетат, циклогексилацетат, этиленгликольдиацетат, метоксипропилацетат, фурфуриловый спирт, дибутилфталат, N-метилпирролидон, глицеролформаль, метилсалицилат, циннамальдегид, диметилсульфоксид и циклогексанон.

В некоторых вариантах осуществления в состав включены другие компоненты. Другой компонент может быть вторым активным ингредиентом, например, пестицидом. Пригодные пестициды включают регуляторы развития насекомых, пестициды-антибиотики, растительные пестициды, фосфорорганические пестициды, карбаматные пестициды, хлорорганические пестициды, пиретроидные пестициды, формамидиновые пестициды, семикарбазоновые пестициды, неоникотиноидные пестициды, медьсодержащие пестициды, антигельминтные средства, бензимидазоловые пестициды, пестициды салициланилиды, пестициды класса замещенных фенолов, пиримидиновые пестициды, пестициды класса макроциклических лактонов и пестициды класса имидазотиазолов.

В некоторых вариантах осуществления пестициды-антибиотики представляют собой токсин Bacillus thuringensis. Растительные пестициды могут представлять собой d-лимонен, никотин, рианию или пиретрины. Фосфорорганические пестициды могут представлять собой дикротофос, тербуфос, диметоат, диазинон, дисульфотон, трихлорфон, азинфоз-метил, хлорпирифос, малатион, оксидеметон-метил, метамидофос, ацефат, этил-паратион, метил-паратион, мевинфос, форат, карбофентион, фосалон, нафталофос или пираклофос. Карбаматные пестициды могут представлять собой карбарил, карбофуран, алдикарб или карбофуран. Хлорорганические пестициды могут представлять собой метоксихлор, дикофол или циклодиен, такой как эндосульфан. Пиретроидные пестициды могут представлять собой аллетрин, ресметрин, перметрин, делтаметрин, циперметрин, эсфенвалерат, фенвалерат, лямбда-цигалотрин, цифлутрин или тралометрин. Формамидин может представлять собой амитраз. Семикарбазон может представлять собой метафлюмизон. Неоникотиноидный пестицид может представлять собой имидаклоприд, нитенпирам или динотефуран. Медьсодержащий пестицид может представлять собой гидроксид меди (II) или сульфат оксихлорида меди (т.е. (Cu₂Cl(OH)₃), смешанный с (Cu₄(OH)₆(SO₄)). Антигельминтное средство может представлять собой макроциклический лактон, как, например, авермектин (например, ивермектин, моксидектин) или милбемицин (например, милбермицин оксим). Бензимидазольный пестицид может представлять собой альбендазол или тиабендазол. Пестицид салициланилид может представлять собой клозантель или оксиклозанид. Имидазотиазоловый пестицид представляют собой левамизол. Пиримидиновый пестицид может представлять собой пирантел. Пестицид класса замещенные фенолы может представлять собой нитроксинил.

В некоторых вариантах осуществления пестицид представляет собой серу, KT-199 (противоглистный антибиотик) или празиквантел.

Регулятор развития насекомых может представлять собой ингибитор синтеза хитина или имитатор гормона роста молодого организма. В определенных вариантах осуществления регулятор развития насекомых представляет собой азадирактин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирактин, хлорфлуазурон, циромазин, дифлюбензурон, флуазурон, флюциклоксурон, флюфеноксурон, гексафлюмурон, люфенурон, новалурон, тебуфенозид, тефлюбензурон и трифлюмурон.

Составы настоящего изобретения могут также содержать дополнительные средства или адъюванты, такие как сорастворители, окрашивающие вещества, усиливающие растекание средства, антиоксиданты, светостабилизаторы и/или средства, придающие клейкость. Окрашивающие вещества представляют собой все окрашивающие вещества, которые являются разрешенными для применения на животных и которые могут быть растворены или суспендированы.

В некоторых вариантах осуществления составы содержат антиоксидант. Пригодные антиоксиданты включают, например, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, сульфиты, пиросульфиты или тиосульфаты (например, тиосульфат натрия, пиросульфит натрия, пиросульфит калия и т.д.), припилгаллат и/или токоферол или смесь не более, чем двух указанных средств.

Примерами светостабилизаторов являются вещества из класса бензофенонов или новантисоловая кислота.

Примерами средств, придающих клейкость, являются производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, поливинилпирролидон и природные полимеры, такие как альгинаты и желатин.

Адъюванты могут включать усиливающие растекание средства, такие как изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды, жирные спирты, смесь этилнонафторизобутилового эфира и этилнонафторбутилового эфира (Cosmetic Fluid CF-76, 3M), и смесь метилнонафторизобутилового эфира и метилнонафторбутилового эфира (Cosmetic Fluid CF-61, 3M). Например, наносимые орошением и точечно наносимые составы могут преимущественно содержать носители, которые помогают быстрому распространению по поверхности кожи и в покрове животного-хозяина и, как правило, являются средствами, определяющими распространение. Пригодными являются многие растекающиеся комбинации масло/растворитель, например, масляные растворы; спиртовые и изопропанольные растворы, например, растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта; растворы в сложных эфирах монокарбоновых кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диэтилоксалат лауриловой кислоты, олеиловый эфир масляной кислоты, дециловый эфир масляной кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, сложные эфиры капроновой кислоты насыщенных жирных спиртов с цепью длиной C₁₂-C₁₈; растворы эфиров дикарбоновых кислот, такие как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты, ди-н-бутиладипат или растворы эфиров алифатических кислот, например, гликоли. Присуствие дисперсанта, известного в фармацевтической или косметической промышленности, также может быть преимуществом. Примерами являются пирролидин-2-он, N-алкилпирролидин-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль и его простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Составы настоящего изобретения могут дополнительно содержать сорбитанмонолаурат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, триэтаноламин, бензиловый спирт, изопропиловый спирт и/или этилацетоацетат.

В некоторых вариантах осуществления приемлемый в ветеринарии носитель может быть в форме эмульсии или раствора для нанесения на ограниченный участок кожи животного (например, между двух плеч как при точечном типе нанесения). Составы могут включать растворы, которые нужно распылять, наливать, намазывать или точечно наносить на животное, масла, кремы, мази или любая другая подходящая текучая состав для местного применения. Наносимые орошением и точечно наносимые составы можно наливать, наносить точечно или распылять на ограниченные участки кожи, причем активное соединение распространяется на поверхности тела. Наносимые орошением и точечно наносимые составы могут быть получены путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного соединения в пригодных растворителях или смесях растворителей, которые являются переносимыми кожей. Состав может быть в форме готового к применению раствора, который местно и локально наносят на животное.

Приемлемые в ветеринарии эмульсии представляют собой либо тип вода в масле, либо тип масло в воде. Их получают путем растворения фипронила либо в гидрофобной, либо в гидрофильной фазе и гомогенизации данной фазы с растворителем другой фазы, с помощью подходящих эмульгаторов и, при необходимости, других адъювантов, таких как окрашивающие вещества, средства, усиливающие растекание, ускорители впитывания, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы и/или вещества, усиливающие вязкость.

Примеры гидрофобной фазы (масла) включают парафиновые масла, силиконовые масла, природные растительные масла, такие как масло семян кунжута, миндальное масло, касторовое масло, синтетические триглицериды, такие как биглицерид каприловой/каприновой кислоты, смесь триглицеридов, образованных из растительных жирных кислот с цепью длиной C₈-C₁₂ или с другими специально отобранными природными жирными кислотами, смесями неполных глицеридов насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, которые также могут содержать гидроксильные группы, и моно- и диглицериды C₈/C₁₀-жирных кислот. Сложные эфиры жирных кислот, такие как этилстеарат, ди-н-бутириладипат, гексиллаурат, дипропиленгликольпеларгонат, сложные эфиры разветвленной жирной кислоты со средней длиной цепи с насыщенными жирными спиртами с длиной цепи C₁₆-C₁₈, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, каприловые/каприновые сложные эфиры насыщенных жирных спиртов с длиной цепи C₁₂-C₁₈, изопропилстеарат, олеилолеат, децилолеат, этилолеат, этиллактат, восковые эфиры жирных кислот, такие как дибутилфталат, диизопропиладипат, смеси сложных эфиров, относящиеся к последнему, и жирные спирты, такие как изотридециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт и олеиловый спирт.

Подходящие усиливающие вязкость вещества и вещества, которые стабилизируют эмульсию, включают карбометилцеллюлозу, метилцеллюлозу и другие производные целлюлозы и крахмала, полиакрилаты, альгинаты, желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополимеры метилвинилового эфира и малеиновый ангидрид, полиэтиленгликоли, воски, коллоидную окись кремния или смеси указанных веществ.

Составы настоящего изобретения включают так называемые "наносимые орошением" и "точечно наносимые" составы. Ограниченный участок может включать или может целиком состоять из раны дермального слоя, такой как порез или язва. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение является пригодным при лечении эктопаразитарной инфекции раны.

Как отмечено выше, состав обычно наносится на ограниченный участок, составляющий менее 10% от общей площади поверхности животного. В некоторых вариантах осуществления ограниченный участок составляет менее 5% или 2% от общей площади поверхности животного. Не ограничиваясь каким-либо конкретным механизмом действия, полагают, что фипронил распространяется за пределы локальной области по телу домашнего животного. В некоторых вариантах осуществления составы настоящего изобретения применяют путем нанесения на кожу с использованием "точечно наносимого" или "наносимого орошением" вариантов применения. В некоторых вариантах осуществления, пригодных для кошек и собак, данное применение ограничивается площадью поверхности менее чем 10 см², особенно от 5 до 10 см². В некоторых вариантах осуществления состав наносят на одну или две точки, обычно между плеч животного.

В некоторых вариантах осуществления состав наносят на спину животного и на несколько точек или вдоль линии спины, и наносят в малом объеме, как например, от 5 до 20 мл на 100 кг или 10 мл на 100 кг. В некоторых вариантах осуществления общий объем составляет от 0,075 мл до 150 мл на животное, иногда от 0,1 мл до 10 мл, обычно приблизительно менее 5 мл. Например, объем, применяемый для кошек, может составлять приблизительно от 0,3 до 1 мл для кошек, и приблизительно от 0,1 до 5 мл для собак, в соответствии с массой животного.

Предпочтительные составы являются достаточно стойкими для того, чтобы уменьшать частоту и стоимость, связанные с применением в отношении домашнего животного. В некоторых случаях, состав наносят не более чем два раза в неделю, не более чем один раз в неделю или не более чем один раз в месяц. Таким образом, определенные составы настоящего изобретения сохраняют стойкую эффективность на протяжении по меньшей мере 48 часов, 1 недели, 1 месяца, 2 месяцев или, в некоторых случаях, до 6 месяцев. Составы также могут быть достаточно устойчивыми, чтобы выдерживать мытье домашнего животного с водным раствором (например, мылом и водой). В некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения включают мытье животного водным раствором после нанесения состава. Таким образом, состав может сохранять стойкую эффективность после мытья водным раствором по меньшей мере один или 5 раз.

Множество эктопаразитов могут быть объектом для применения составов настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления эктопаразит представляет собой блоху, муху или вошь, включая яйца блох, личинки блох, яйца мух или личинки мух. Когда составы настоящего изобретения разработаны против яиц блох, личинок блох, яиц мух или личинок мух, нарушается жизненный цикл блохи и/или мухи, уменьшая, тем самым, популяционное давление в окружающей среде. Для целей настоящего изобретения, следует понимать, что термин блоха относится ко всем обычным или случайным видам паразитической блохи отряда Siphonaptera и, в частности, роду Ctenocephalides, в частности, кошачьей блохе (C. felis) и собачьей блохе (C. canis), крысиной блохе (Xenopsylla cheopis) и человеческой блохе (Pulex irritans).

Составы для наружного применения, посредством местного нанесения, могут быть получены путем простого смешивания компонентов, как определено выше. Например, активное вещество смешивают в приемлемом в ветеринарии носителе и затем добавляют другие компоненты (если необходимо).

Дозу и концентрацию фипронила в составах настоящего изобретения выбирают таким образом, чтобы оптимизировать эффективность и устойчивость составов. В некоторых вариантах осуществления концентрация фипронила в составе составляет по меньшей мере 100 г/л, 150 г/л или 200 г/л; или от 1 до 50% (м/о), от 5 до 35% (м/о) или от 10 до 20% (м/о). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления концентрация составляет приблизительно 200г/л или 20% (м/о). В определенных областях применения (например, домашнее животное является комнатным животным) концентрацию также выбирают таким образом, чтобы минимизировать какие-либо нежелательные проявления (например, белые кристаллы фипронила) у животного после применения состава. Общее количество фипронила, применяемого в отношении домашнего животного, обычно составляет от 1 до 50 мг на кг массы тела, от 2 до 25 мг на кг массы тела или от 5 до 15 мг на кг массы тела.

III. Примеры

Проводили исследование, которое было предназначено для наблюдения за безопасностью, проявлением и возможностями для избытка местных растворов последующего применения фипронила на собаках. Составы, наносимые собакам, были следующие: 10% (м/о) фипронила в монометиловом эфире дипропиленгликоля (q.s.), 10% (м/о) фипронила в пропиленкарбонате (q.s.) и 10% (м/о) фипронила в N,N-диметилацетамиде (q.s.). Всего в исследование было включено 12 собак (четыре/группа). Всех собак обрабатывали в 0 день подходящим тестируемым составом при объеме дозы, равной 0,075 мл/кг, в соответствии с их индивидуальными массами тела. Производимые после обработки анализы проводили через 5, 15 и 30 минут, и 1, 3 и 24 часа. Все составы, наносимые на собак, оказались безопасными. Не наблюдалось общих побочных реакций, а также каких-либо отрицательных воздействий на кожу или волосы. Все три состава имели приемлемый внешний вид после сушки.

Точечно наносимый раствор, содержащий средство, усиливающее растекание, для местного нанесения собакам для лечения и профилактики заражения клещами и/или блохами, может содержать следующие ингредиенты:

фипронил: 10%,

Cosmetic Fluid CF-76: 20%,

изопропиловый спирт: 20%,

монометиловый эфир дипропиленгликоля: q.s. до 100%.

Группа изобретений относится к ветеринарии. В группу изобретений входит состав для наружного применения для борьбы с эктопаразитами посредством местного нанесения, состоящий, по существу, из фипронила и, необязательно, второго активного ингредиента и пропиленкарбоната, где фипронил содержится в концентрации, составляющей приблизительно 10% (мас./об), а второй активный ингредиент представляет собой макроциклический лактон. В группу изобретений входит также применение указанного состава для производства лекарственного средства для борьбы с эктопаразитами домашнего животного, где эктопаразитом является блоха, клещ, муха или вошь, а указанным домашним животным является млекопитающее, в частности, относящееся к семейству собачьих или кошачьих. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Состав для наружного применения для борьбы с эктопаразитами посредством местного нанесения, состоящий, по существу, из фипронила и, необязательно, второго активного ингредиента и пропиленкарбоната.

2. Состав по п.1, где указанный фипронил содержится в концентрации, составляющей приблизительно 10% (мас./об).

3. Состав по п.1, где второй активный ингредиент представляет собой макроциклический лактон.

4. Применение состава по п.1 для производства лекарственного средства для борьбы с эктопаразитами домашнего животного.

5. Применение по п.4, где эктопаразитом является блоха, клещ, муха или вошь.

6. Применение по п.4, где указанным домашним животным является млекопитающее.

7. Применение по п.6, где указанное млекопитающее представляет собой семейство собачьих или кошачьих.