СПОСОБЫ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТАМИ ЖИВОТНЫХ С ПРИМЕНЕНИЕМ РЕГУЛЯТОРОВ РОСТА НАСЕКОМЫХ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/42 A01N41/06 A61P33/14 

Данная заявка заявляет приоритет предварительных заявок Сер. No. 60/970444 от 6 сентября 2007 и Сер. No. 60/970621 от 7 сентября 2007, которые введены в настоящее описание с помощью ссылки.

Настоящее изобретение относится к способу борьбы с паразитами и к приготовлению фармацевтических композиций и к применению фармацевтических композиций для местного применения, которые могут обладать значительной паразитицидной или противопаразитной активностью, и которые подходят для использования у домашних питомцев, таких как собаки и кошки.

Заражение домашних животных блохами, клещами и им подобными крайне нежелательно, и поэтому разработка улучшенных продуктов для борьбы с таким заражением является полезной. Местное применение может быть желательным, так как многие фармацевтические композиции приемлемо безопасны при их местном использовании, даже если они не являются безопасными при приеме внутрь.

Местные применения более предпочтительны, если количество жидкости, применяемой к животному, может быть минимизировано. Это должно быть сбалансировано с необходимостью подходящей дозировки для достижения желаемого пестицидного эффекта. Таким образом, желательно применение высокоактивного инсектицида, так чтобы можно было минимизировать суммарный объем, применяемый к животному.

Местные применения часто содержат компонент - регулятор роста насекомых (IGR). IGR убивает личинок блох и предотвращает выведение блох из яиц. Такие фармацевтические композиции обеспечивают эффективную систему контроля блох, так как только примерно 5% существующих блох на животном могут достигать взрослого состояния, а другие 95% находятся в ювенильном состоянии (яйца и личинки). Например, метопрен, гидропрен и пирипроксифен (коммерчески доступен как Нилар (Nylar)) представляют собой IGR, которые предотвращают выведение блох из яиц.

Однако было определено, что различные фармацевтические композиции, содержащие IGR, имеют недостатки благодаря характеристикам выбранного IGR. Для некоторых IGR является трудным поддержание эффективной концентрации в пораженной области тела животного, и требуется применение большого объема. Для других IGR является трудным обеспечение охвата области, окружающей область лечения, таким образом позволяя паразитам выживать в других областях на теле животного или в такой среде, как спальное место домашнего животного, подстилка, подушка и так далее. И снова требуется большой объем для обеспечения охвата всей области.

Это может вызывать существенный беспорядок и может приводить к неблагоприятному запаху.

Кроме того, если дозировка фармацевтической композиции для местного применения находится в большом объеме, то она может легко стряхиваться животным, посредством чего уменьшается эффективность фармацевтической композиции. Кроме того, когда животное является домашним животным, существует дополнительное затруднение в том, что фармацевтическая композиция должна быть безопасна при контактировании с человеком. Большая доза IGR может приводить к загрязнению мебели, ковров и тому подобного. Наконец, даже в случае их безопасности, фармацевтические композиции для местного применения не должны вызывать раздражения или приводить к появлению сыпи, потери волос или демонстрировать другие неблагоприятные побочные эффекты.

Соответственно, желательна разработка улучшенных фармацевтических композиций.

В общих чертах, согласно изобретению предлагается местное применение двух IGR. Было определено, что при местном применении двух IGR - предпочтительно, IGR со свойством высокой мобильности, такого IGR, как метопрен или гидропрен благодаря его высокой волатильности (мобильный IGR), и немобильного IGR, такого как пирипроксифен - к одному и тому же животному, особенно к животному, кроме человека, при их одновременном присутствии, достигается удивительный синергичный эффект и предлагаются более широкие и более эффективные средства по контролю заражения паразитами, чем при использовании такого же суммарного количества каждого из IGR по отдельности.

По отношению к настоящему описанию, мобильный IGR представляет собой IGR, который существует в жидкой форме или в сублимированной твердой форме при комнатной температуре под давлением в одну атмосферу, и который способен к транслокации (испарению и перемещению из одной области в другую). Примеры мобильного IGR включают метопрен и гидропрен. Мобильный IGR является волатильным и способен к транслокации из одной области на животном в другую область на животном или в окружающую среду. По отношению к настоящему описанию, немобильный IGR представляет собой IGR, который существует в твердой форме без сублимации при комнатной температуре под давлением в одну атмосферу, и который не способен к транслокации. Примером немобильного IGR является пирипроксифен. Немобильный IGR не распространяется или не мигрирует и, таким образом, способен поддерживать высокую эффективную концентрацию в месте применения.

Благодаря его повышенной эффективности, применение согласно изобретению требует в сумме меньше активных ингредиентов. Оно может быть безопасно для использования и избегает многих распространенных вредных побочных эффектов стандартного местного применения.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагается фармацевтическая композиция для местного применения, которая содержит комбинацию или метопрена, или гидропрена с пирипроксифеном, и, по меньшей мере, один дополнительный инсектицид, способный обеспечивать инсектицидную активность на взрослом животном ("инсектицид, убивающий только взрослых насекомых"). Выбор комбинации инсектицидов и регуляторов роста насекомых приводит к получению композиции, обладающей высокой противопаразитической активностью, обеспечивая таким образом широкую защиту против разнообразных паразитов при однократном применении фармацевтической композиции для местного применения. Также было определено, что использование двух выбранных IGR приводит к синергичному эффекту, такому как улучшенная активность на суммарные объемные соотношения. Способ лечения с использованием такой фармацевтической композиции также может применяться для улучшения скорости достижения результата и для уменьшения рецидива по сравнению с другими фармацевтическими композициями.

При использовании в настоящем описании, идентификация активного ингредиента, т.е. пирипроксифена, предназначена также для обозначения других активных форм активного ингредиента, таких как сложные эфиры, соли, гидрохлориды, формы кислоты или основания, изомеры и так далее.

Таким образом, преимущество изобретения заключается в предложении способа местного применения для борьбы с паразитами.

Другое преимущество изобретения заключается в предложении улучшенного способа борьбы с паразитами с более быстрым достижением результатов и/или более долгосрочным результатом, чем у других фармацевтических композиций, предназначенных для местного применения.

Другое преимущество изобретения заключается в предложении улучшенного способа борьбы с паразитами с использованием менее активных ингредиентов, чем в других фармацевтических композициях для местного применения.

Другие объекты, преимущества и особенности будут отчасти очевидны и отчасти показаны.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предлагается способ борьбы с паразитами животных, который включает комбинацию метопрена (или гидропрена), пирипроксифена и инсектицида, убивающего только взрослых насекомых, которая эффективна против паразитов, таких как блохи, яйца блох и другие потенциальные мишени. Эта комбинация активных ингредиентов может приводить к получению фармацевтической композиции для местного применения, которая обеспечивает широкомасштабную защиту против паразитов.

Предпочтительно, обработка паразитов может быть направленной путем включения конкретного инсектицида, убивающего только взрослых насекомых, включающего без ограничений макроциклические лактоны, природные пиретрины, синтетические пиретроиды, Этофенпрокс, нео-никотиноиды, фенилпиразолы или их комбинации. Инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, или комбинация инсектицидов, убивающих только взрослых насекомых, должны присутствовать в количестве, эффективном для борьбы с паразитами во взрослом состоянии, предпочтительно, в количестве, которое находится в интервале между 1% и 90% от суммарного введения.

IGR должны присутствовать в количестве, эффективном для борьбы с паразитами в незрелом состоянии. Количество пирипроксифена предпочтительно находится в интервале между 0,005% и 5% от суммарного введения. Количество метопрена (или гидропрена) предпочтительно находится в интервале между 0,01% и 10% от суммарного введения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соотношение метопрена к пирипроксифену находится в интервале, составляющем от 20:1 до 1:20 по весу.

Следует понимать, что применение метопрена (или гидропрена), пирипроксифена и инсектицида, убивающего только взрослых насекомых, может иметь место без ограничения любым конкретным порядком применения. Таким образом, возможно применение метопрена (или гидропрена), пирипроксифена и инсектицида, убивающего только взрослых насекомых, в одной объединенной фармацевтической композиции или возможно их последовательное применение с достижением целевых полезных эффектов.

В одном варианте осуществления изобретения, инсектицидная композиция по изобретению может быть упакована в упаковку однократной дозы. Контейнеры с однократной дозой делают хранение, использование и утилизацию более удобными для владельцев животных.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, два IGR и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, могут быть упакованы в контейнере, имеющем две связанные, предпочтительно соединенные, но индивидуальные, отдельные камеры для предотвращения смешивания этих ингредиентов перед введением для уменьшения перекрестной реактивности и для улучшения срока годности и эффективности фармацевтической композиции, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, должен быть отделен от метопрена и пирипроксифена. Перед введением, упаковки, содержащие первую и вторую фармацевтические композиции в своих соответствующих отдельных камерах, открывают, и первую и вторую фармацевтические композиции, дают животному одновременно или, по меньшей мере, примерно в одно и то же время.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, IGR и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, применяются в среде обитания животного, в такой как спальное место или коврик.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, IGR и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, получают в жидкой форме вместе с носителем, включающим аэрозольные пропелленты в количестве, составляющем 1%-70%.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, IGR и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, получают в жидкой форме для распределения по поверхностям посредством пульверизатора.

Понятно, что активные ингредиенты необходимо смешивать вместе перед введением фармацевтической композиции для местного применения животному, но они могут храниться по отдельности. Подходящие носители для IGR и инсектицида, убивающего только взрослых насекомых, включают без ограничения растительные масла, триглицериды, поверхностно-активные вещества, гликоли, сложные эфиры, петролейный эфир, альдегиды, лактоны, триглицериды, амиды, сополимеры силикона и полиэфира, диалкиламиды жирных кислот, пирролидоны, водные дисперсионные растворы, воду и их комбинации. Носитель, предпочтительно, представляет собой N,N-диалкиламид жирной кислоты, наиболее предпочтительно, N,N-диметилоктанамид. Носители должны присутствовать в количестве, которое находится в интервале между 1% и 99% от суммарного веса композиции.

Вследствие того, что композиции согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения могут содержать в своем составе активные ингредиенты с относительно высокой концентрацией, применение относительно небольшой капли или штриха на животном может эффективно предотвращать или контролировать заражение паразитами животного в течение приблизительно одной, двух и даже четырех или более недель после введения.

При получении фармацевтической композиции для использования на животном следует принимать во внимание несколько параметров. Вот они:

(a) Концентрация достаточно высокая, чтобы минимизировать объем местного применения на животном (кто-то не хочет использовать 20 мл, например, на маленькой собачке).

(b) Концентрация достаточно низкая для достижения эффективной транслокации местного инсектицида по всей коже животного.

(c) Фармацевтическая композиция должна быть стабильной в течение шести месяцев при 40ºF и при относительной влажности 75%, при комнатной температуре и при -10ºF. Это помогает гарантировать, что фармацевтическая композиция останется стабильной при условиях, которые встречаются при торговле.

(d) Продукт должен быть безопасным для использования на предназначенном для этого животном - особенно не раздражающим, по меньшей мере, предназначенное для этого животное, так как продукт применяется на коже. Также он должен быть безопасным при проглатывании его животным; проглатывание может иметь место, когда животные себя чистят.

(e) Безопасным для использования потребляющего.

(f) Эффективным в использовании - должен убивать более чем 90% блох и клещей в течение срока до 28 дней.

(g) Эффективность может уменьшаться, если в упаковке произошла кристаллизация.

(h) Необходимость эстетического удовольствия - "никаких масляных капель" на животном при применении.

(i) Быстрое высыхание для уменьшения вероятности того, что животное стряхнет жидкость, в результате чего уменьшится эффективность.

(j) Микробиологическая стабильность.

В любом случае, предлагаемый механизм синергизма не следует рассматривать как ограничение.

Однако считается, что метопрен и гидропрен являются волатильными, имеют высокую мобильность и, таким образом, способны мигрировать по зараженной области. Считается, что пирипроксифен обладает долгосрочной химической стабильностью и эфективностью. Таким образом, при комбинации свойства миграции мобильного IGR, такого как метопрен или гидропрен, с эффективностью пирипроксифена достигается увеличенная противопаразитная активность скорее как мультипликативная, чем как выражение не более чем дополняющих результатов.

Может быть преимущественным совместное введение дополнительных компонентов для увеличения эффективности и для уменьшения раздражения кожи животных инсектицидами. Фармацевтическая композиция может преимущественно содержать агенты, усиливающие растекание, такие как n-октилпирролидон и диоктилсульфосукцинимид, ароматизирующие вещества, и/или антиоксиданты. Другие добавки к инсектицидной композиции для увеличения эффективности включают, но не ограничиваются ими, ароматизирующие вещества, поверхностно-активные вещества и агенты, усиливающие растекание, такие как полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат (коммерчески доступный как полисорбат 20 или Tween® 20) и полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат (коммерчески доступный как полисорбат 80 или Tween® 80), и изопропил миристат. Полимеры, такие как агар, желатин, альгинат, и катионные полимеры, такие как катионная гуаровая камедь, катионная целлюлоза, катионные акрилаты, а также может быть добавлена полиоксиметилена мочевина для обеспечения покрытия оболочкой инсектицида с целью улучшения безопасности и адгезии на коже и волосах.

Практически, эффективное количество инсектицидных композиций, как описано в настоящем описании, может применяться к домашнему животному, предпочтительно, к кошке или собаке, может применяться в виде пенообразующего шампуня, жидкости для уничтожения паразитов, распыляемого аэрозоля, пульверизатора, порошка, лосьона, эмульгируемого концентрата, водного или жидкого раствора, ошейника с медленным отпусканием, суспензионного концентрата, порошка, а также с помощью других методов, подходящих для введения композиций для местного применения животным.

Таким образом, понятно, что цели, представленные выше, которые очевидны благодаря предшествующему описанию, эффективно достигнуты, и, так как при осуществлении вышеописанного способа, а также в представленной композиции могут быть сделаны определенные изменения, не уходя за рамки сути изобретения, подразумевается, что все объекты, содержащиеся в описании, представленном выше, будут интерпретироваться как иллюстративные и не рассматриваться как ограничения.

Следующие примеры фармацевтических композиций, содержащих в качестве активных ингредиентов два IGR и один инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, приведены исключительно с иллюстративной целью и не должны рассматриваться как ограничение.

ПРИМЕР 1

Фармацевтическую композицию I согласно варианту осуществления изобретения получают путем смешивания 0,1% пирипроксифена, 3% метопрена или гидропрена, 40% Этофенпрокса и 56,9% диизопропил адипата (DIPA) в качестве носителя, по весу.

ПРИМЕР 2

Фармацевтическую композицию II согласно варианту осуществления изобретения получают путем смешивания 0,05% пирипроксифена, 10% метопрена или гидропрена, 85% фенотрина и 4,95% DIPA-носителя, по весу.

ПРИМЕР 3

Фармацевтическую композицию III согласно варианту осуществления изобретения получают путем смешивания 5% пирипроксифена, 0,1% метопрена или гидропрена, 10% фипронила и 84,9% DIPA-носителя, по весу.

В то время как были продемонстрированы, описаны и показаны новые особенности настоящего изобретения, как применялось согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения, понятно, что специалистом в данной области могут быть сделаны различные пропуски, замены и изменения в форме и деталях раскрытого изобретения, не выходя при этом за рамки сути изобретения. Таким образом, целью является ограничение только посредством рамок формулы изобретения, приложенной к настоящему описанию.

Также следует понимать, что следующая формула изобретения предназначена для охвата всех характерных и специфических особенностей изобретения, описанных в настоящем описании, и всех определений рамок изобретения, которые могут упоминаться в виде интервалов в стилистических целях.

Изобретение относится к ветеринарии. Инсектицидная композиция против паразитов, таких как блохи и клещи, для местного применения включает ингредиент немобильного регулятора роста насекомых, содержащий пирипроксифен, ингредиент мобильного регулятора роста насекомых, содержащий метопрен или гидропрен и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых. Композиция для местного применения включает комбинацию двух регуляторов роста насекомых и дополнительного инсектицида. Композиция для местного применения может быть упакована так, чтобы активные компоненты находились все вместе, или так, чтобы активные компоненты хранились отдельно перед введением животному инсектицидной композиции для местного применения. Изобретение обеспечивает безопасность при использовании и позволяет избежать многих распространенных вредных побочных эффектов, имеющихся у стандартных применяемых композиций для местного применения. 16 з. п. ф-лы, 3 пр.

1. Инсектицидная композиция для местного применения, включающая ингредиент немобильного регулятора роста насекомых, содержащий пирипроксифен, ингредиент мобильного регулятора роста насекомых, содержащий метопрен или гидропрен и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых.

2. Композиция по п.1, где немобильный регулятор роста насекомых, мобильный регулятор роста насекомых и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, упакованы в комбинации в один контейнер.

3. Композиция по п.1, где немобильный регулятор роста насекомых и мобильный регулятор роста насекомых упакованы в первый контейнер, а инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, упакован во второй контейнер, изолированный от содержимого первого контейнера, предотвращая взаимодействие с содержимым первого контейнера перед введением фармацевтической композиции для местного применения.

4. Композиция по п.1, где мобильный регулятор роста насекомых включает метопрен.

5. Композиция по п.1, где мобильный регулятор роста насекомых включает гидропрен.

6. Композиция по п.1, где количество мобильного регулятора роста насекомых находится в интервале между 0,01% и 10% от веса фармацевтической композиции.

7. Композиция по п.1, где количество немобильного регулятора роста насекомых находится в интервале между 0,005% и 5% от веса фармацевтической композиции.

8. Композиция по п.1, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, включает синтетический пиретроид.

9. Композиция по п.1, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, включает природный пиретрин.

10. Композиция по п.8, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, включает фенотрин или Этофенпрокс.

11. Композиция по п.1, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, включает неоникотиноид.

12. Композиция по п.1, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, включает фенилпиразол.

13. Композиция по п.12, где инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, включает фипронил.

14. Композиция по п.1, где количество инсектицида, убивающего только взрослых насекомых, находится в интервале между 1% и 90% от веса фармацевтической композиции.

15. Композиция по п.1, где немобильный регулятор роста насекомых, мобильный регулятор роста насекомых и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, растворены в N,N-диметиламиде жирной кислоты.

16. Композиция по п.14, где количество N,N-диметиламида жирной кислоты находится в интервале между 1% и 99% от веса композиции.

17. Композиция по п.1, где немобильный регулятор роста насекомых, мобильный регулятор роста насекомых и инсектицид, убивающий только взрослых насекомых, растворены в диизопропиладипате.