КОМБИНАЦИЯ НЕОНИКОТИНОИДНОГО И ПИРЕТРОИДНОГО СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ КОНТРОЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ДИРОФИЛЯРИОЗА СОБАК СЕРДЕЧНОЙ ФОРМЫ Российский патент 2020 года по МПК A01N51/00 A61K31/216 A61K31/215 A61K31/34 A61K31/341 A61K31/4402 A61P33/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к способу контроля распространения заболевания дирофиляриоза, вызываемого, как правило, Dirofilaria immitis и/или Dirofilaria repens, путем введения собаке, зараженной Dirofilaria, эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Дирофиляриозы - широко распространенные заболевания, вызываемые филяриоидными нематодами (надсемейство Филляриевые/Filarioidea) рода Дирофиллярия/Dirofilaria (Dirofilaria spp), которые распространяются от хозяина к хозяину через укусы комаров. Основным возбудителем дирофиляриоза собак в Северной и Южной Америках является Dirofilaria immitis, также способная поражать кошек, волков, койотов, лисиц хорьков, морских львов и даже коров, лошадей и человека. Возбудителя обычно называют «сердечный глист», так как взрослый репродуктивный этап его жизненного цикла проходит преимущественно вблизи сердца, в легочной артерии собак, где он может прожить много лет. Инвазия сердечного глиста приводит к серьезному заболеванию и возможной гибели хозяина. При укусе зараженного животного комаром, личинки сердечного глиста, так называемые микрофилярии, попадают в пищеварительную систему комара. В течение двух недель микрофилярии развиваются в инвазионных личинок и мигрируют к хоботку; эти инвазионные личинки могут быть переданы другому животному при очередном приеме пищи комаром. При инфицировании собак личинки развиваются и мигрируют в сердце собаки, где они созревают и размножаются. Развитие личинок до половозрелых гельминтов занимает примерно 180 дней в организме собаки. Как только развиваются по крайней мере один половозрелый самец и одна половозрелая самка, они способны воспроизводить потомство-микрофилярии. Микрофилярии высвобождаются в кровоток хозяина, откуда они могут попасть в пищеварительную систему комара, питающегося на инфицированных хозяевах. Жизненный цикл Dirofilaria immitis завершается при созревании поглощенных микрофилярий до инвазионных личинок в организме комара. После достижения половой зрелости сердечные глисты могут жить от 5 до 7 лет у собак и до 2 или 3 лет у кошек. Из-за долговечности данных гельминтов каждый комариный сезон может способствовать увеличению числа гельминтов у ранее инфицированного домашнего животного.

Dirofilaria immitis представляет собой белых гельминтов нитевидной формы класса круглых червей, достигающих в длину до 20 см для взрослых самцов (12-20 см) и 31 см для взрослых самок (25-31 см) со средним диаметром 1 мм. Они характеризуются относительно гладкой кутикулой. Сердечный глисты преимущественно обнаруживаются в легочной артерии у собак с низкой паразитарной нагрузкой (<50 гельминтов). При инвазиях с высокой паразитарной нагрузкой (>50 гельминтов) они могут достигать правого желудочка, правого предсердия и иногда полой вены. Первоначальный симптом включает в себя отек малых легочных артерий и свертывание крови. Физическое присутствие паразитарного сердечных глистов в легочной артерии и правого желудочка сердца собаки и, как следствие, разрушение ткани, приводит к проблемам дыхания и кровообращения, которые в условиях стресса или при интенсивных физических нагрузках могут оказаться фатальными. Результатом могут быть легочная гипертензия и правосторонняя застойная сердечная недостаточность. Поскольку для существенной блокировки кровотока требуется большое количество сердечных глистов, сердечные глисты могут находиться внутри сердца в течение 2 или 3 лет до появления клинических признаков. По мере прогрессирования заболевания происходит разрушение легочной ткани, что приводит к обострению кашля, и возможным повреждениям печени и почек из-за уменьшения притока крови к этим органам. Без лечения «болезнь сердечного глиста» (далее по тексту упоминается как «дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы» в соответствии с принятым в РФ названием заболевания) может привести к гибели животного. После того, как взрослые особи сердечного глиста спариваются и производят неполовозрелое потомство, инфицированная собака, при укусе неинфицированным комаром, передает микрофилярии комару, начиная новый цикл. Жизненный цикл сердечного глиста составляет примерно 6 месяцев. Также было показано, что паразитарный сердечный глист является зоонозным и вызывающим очаговые поражения легких, печени, глаз и кожи у человека (Hamilton, R.G., et al., Exper. Parasitol., 56: 298-313 (1983)).

Дирофиляриоз, как например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, присутствует во всем мире, а также может быть распространен в новых регионы, особенно из-за перемещаемых домашних животных и инвазивных переносчиков. Бродячие собаки, собаки с плохим уходом и определенные дикие животные, такие как койоты, волки и лисы, также могут быть переносчиками сердечных глистов. Как перенос комаров на значительные расстояния посредством ветра, так и перемещение зараженных животных в ранее неинфицированные районы способствуют распространению дирофиляриоза собак сердечно-легочной формы.

Дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, обусловленный Dirofilaria immitis, продолжает вызывать тяжелые заболевания и даже гибель собак и других животных (кошек, коров, людей, морских свинок и хорьков) во многих регионах мира, несмотря на то, что безопасные, высокоэффективные и удобные профилактические средства доступны на протяжении последних двух десятилетий. Более того, паразит и комары-переносчики продолжают распространяться в районы, где о них ранее не сообщалось. Контроль таких паразитов уже давно признан важным аспектом охраны здоровья человека и животных. Хотя для борьбы с инфекцией применяется ряд способов, они осложняются рядом проблем, включающими ограниченный спектр действия, необходимость повторного лечения (требование не соблюдается) и, в настоящее время, появление резистентности к паразитам.

В настоящее время для лечения клинически зараженных собак доступны только операции на сердце и два производных мышьяка, а именно тиацетарсамид (Капарсалат Caparsolate, предлагаемый Abbott Laboratories) и дигидрохлорид меларсомина (Immiticide®, предлагаемый Merial). Лечение обходится дорого, интегрировано в сложный протокол, в течение которого жизнь обработанного животного находится под угрозой. Протокол требует, чтобы активность животного сводилась практически к жесткому минимуму. Внезапная смерть гельминтов может вызвать шок, приводящий к гибели животного.

В хемопрофилактике предотвращение дирофиляриоза собак сердечно-легочной формы возможно двумя способами: ежедневным введением диэтилкарбамазин цитрата или ежемесячным введением макроциклических лактонов.

Коммерчески доступен ряд макроциклических лактонов, где каждый используется в качестве единственного активного ингредиента, как, например, ивермектин (Heartgard, предлагаемый Merial), дорамектин (Dectomax, предлагаемый Zoetis), моксидектин или абамектин (Avomec, предлагаемый Merial), мильбемицина оксим (Interceptor, предлагаемый Elanco) или селамектин (Revolution, предлагаемый Zoetis), а некоторые-в сочетании с другим активным соединением, таким как, например, мильбемицина оксим и луфенорон и/или празиквантел (Sentinel и Sentinel Spectrum, предлагаемый фирмой Virbac), милбемицина оксим и спиносад (Trifexis, предлагаемый Elanco), имидахлорид и моксидектин (Advantage Multi, предлагаемый Bayer Animal Health), ивермектин и пирантел палмоат и/или празиквантел (Tri heart предлагаемый фирмой Merck или Iverhart max, предлагаемый Virbac).

Кроме того, препарат с медленным высвобождением подкожно вводимых липидных микросфер, пропитанных моксидектином, обеспечивающий однократную дозу непрерывной защиты более шести месяцев, предлагался фирмой Fort Dodge под названием Moxidectin SR, ProHeart 6 и Guardian SR. Однако, этот продукт был добровольно удален с рынка США в сентябре 2004 года по вопросам, связанным с безопасностью лечения, но в настоящее время он снова разрешен FDA в рамках программы минимизации рисков и ограниченного распространения.

Помимо этого, предлагаемые на рынке в настоящее время составы на основе ивермектина требуют соблюдения определенных мер предосторожности при использовании. The American Heartworm Society (AHS) признает наличие определенной степени (ретроактивной) защиты и антигельминтные свойства некоторых макроциклических лактонов, в частности, ивермектина. Тем не менее, положительные на дирофиляриоз рабочие собаки могут быть подвержены большему риску развития тяжелой тромбоэмболии и гибели. Ухудшения, наблюдаемые на рентгенографических и эхокардиографических изображениях, даже при значительном ограничении физической активности, являются причиной, по которой такое лечение не рекомендуется. Более того, применение макроциклических лактонов не рекомендуется для положительных на дирофиляриоз собак, так как может способствовать селекции резистентных штаммов нематод, а также представлять опасность для обработанного животного. Именно поэтому асимптоматичным собакам следует вводить макроциклические лактоны с большой осторожностью, сопровождая регулярным тестированием и клиническим осмотром ветеринаром не реже одного раза в 4-6 месяцев. Аналогично, ивермектин следует применять с осторожностью собакам породы колли и родственных пастушьих пород, так как они более восприимчивы к его нейротоксическим эффектам, чем другие породы собак.

Соответственно, существует потребность в продукте, способным контролировать распространение дирофиляриоза, особенно разработанного с целью решения вышеуказанных проблем.

Неожиданно было обнаружено, что введение животному комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений предотвращает распространение филяриоидных нематод, или Dirofilaria spp. к другим животным, главным образом, путем ингибирования кровососания и уничтожения комаров-переносчиков, находящихся в контакте с животными-носителями филяриоидных нематод.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет собой способ контроля распространения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, путем введения/применения как минимум одному животному, инфицированного, или подозреваемого на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений.

Изобретение также представляет собой способ контроля распространения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, в группе животных, не родственных человеку, путем введения/применения как минимум одному не родственному человеку животному, из группы, инфицированному, или подозреваемому на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений.

Настоящее изобретение, помимо этого, представляет собой набор, служащий для реализации способа контроля распространения дирофиляриоза, как описано в настоящем документе. Указанный набор содержит одну или несколько упаковочных единиц, указанные упаковочные единицы содержат комбинацию неоникотиноидного и пиретроидного соединений и предпочтительно, вкладыш с инструкциями для введения/применения указанной комбинации животному, инфицированного или подозреваемого на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Tермины «животные», «субъект животного» или «субъект» обозначают любое животное, не родственное человеку, подверженное дирофиляриозу. Субъектом может быть любое животное семейств: canidae, например собака, лиса, койот или волк; felidae, например кошка, лев или пантера; bovidae, например коровы мясных или молочных пород; equidae, например, лошадь или camelidae как, например, верблюд. Для конкретных вариантах осуществления использовались животные семейств canidae или felidae, а именно собаки или кошки. В особом варианте осуществления животное представлено собакой.

Используемый здесь термин «дирофиляриоз» включает болезни, вызванные филяриоидными нематодами рода Dirofilaria (надсемейство Filarioidea), передающимися несколькими видами комаров. Основными возбудителями рода Dirofilaria (Dirofilaria spp) являются Dirofilaria immitis и Dirofilaria repens. Дирофиляриоз может быть представлен, например, дирофиляриозом собак сердечно-легочной формы и/или инвазиями, вызываемым гельминтами класса круглых червей, локализующимися, как правило, в сердце хозяина на конечных репродуктивных стадиях жизненного цикла.

Используемый здесь термин «комбинация», может в широком смысле включать два или более элементов или соединения, физически, химически и/или иным способом соединенных друг с другом для получения желаемого результата. Оба компонента комбинации могут вводиться/применяться одновременно или последовательно, а также быть дозированы по отдельности или являться составляющими единой лекарственной дозы.

Используемый здесь термин «контролируемость», может в широком смысле означать сокращение, ликвидацию и/или предотвращение распространения дирофиляриоза.

Используемый здесь термин «распространение дирофиляриоза» означает увеличение числа инфицированных особей. В частности, этот способ позволяет предотвратить распространение дирофиляриоза комарами (в особенности неинфицированными комарами) при контакте с не родственными человеку животными, инфицированными или подозреваемыми на инфекцию филяриоидными нематодами (т.е. с животными, не родственными человеку, имеющими микрофилярии, циркулирующие в кровотоке, или микрофиларемическими животными, не родственными человеку) к тем животным, не родственным человеку, которые еще не заражены филяриоидными нематодами. Как показано на примерах, комбинация изобретения эффективна для ингибирования поглощения микрофилярий комарами, питающимися на микрофиляремических животных, не родственных человеку.

Неоникотиноидные соединения представляют собой класс нейроактивных инсектицидов, химически сходных с никотином. Они демонстрируют агонистическую активность к агонистам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, вызывают сильную стимуляцию нервных клеток паразита, приводящих к параличу и гибели, при этом воздействуя на рецепторы животных-хозяев, делая их относительно безобидными для млекопитающих и человека. Будучи введены на рынок в 90-х годах, они особенно активны против эктопаразитов, таких как блохи, мухи и вши. Типичные неоникотиноидные соединения включают в себя имидаклоприд, тиаметоксам, тканеанидин, ацетамиприд, тиакоприд, динотефуран, нитенпирам, имидаклотиз, хоаньянглин (huanyanglin), гуадипир (guadipyr), пайхондинг (paichongding), циклоксаприд (cycloxaprid), их метаболиты, производные и соли, но не ограничены данным списком.

Предпочтительным неоникотиноидным соединением изобретения является динотефуран и его производные, метаболиты и их соли. При использовании в настоящем описании, термин «динотефуран», может также включать в себя его производные или аналоги, метаболиты и соли.

Динотефуран, описанный компанией Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. в ЕР0 649 845, разработан для борьбы с насекомыми-вредителями. Динотефуран, также называемый 2-метил-1-нитро-3-[(тетрагидро-3-фуранил) метил] гуанидин, имеет следующую формулу:

.

Неоникотиноидные соединения и, в особенности, динотефуран метаболизируется у млекопитающих, не родственных человеку, в результате чего метаболиты неоникотиноидов способны индуцировать долговременное противодействие эктопаразитам. Основные метаболические пути динотефурана у млекопитающих включают N-деметилирование, восстановление нитросоединения и гидроксилирование N-метилена, сопровождаемое расщеплением амина. Метаболиты динотефурана включают соединения, описанные у Simon-Delso et al. (Systemic insecticides (neonicotinoids and fipronil): trends, uses, mode of action and metabolites, Environ. Sci. Pollut. Res., 2015, 22:5-34) и у Ford KA and Casida JE (Unique and common metabolites of thiamethoxam, clothianidin, and dinotefuran in mice, Chem. Res. Toxicol., 2006, 19:1549-1556; Neonicotinoid metabolism: compounds, substituents, pathways, enzymes, organisms, and relevance, J. Agric. Food Chem., 2011, 59:2923-2931) а также в FAO dinotefuran (http://www.fao.org/fileadmin/templates/agphome/documents/ PestsPesticides/JMPR/Evaluation12/Dinotefuran.pdf).

Как правило, метаболиты динотефурана включают N-десметил динотефуран (2-нитро-1-(тетрагидро-3-фурил метил) гуанидин), DIN-NNO, DIN-dm-NNO, DIN-NNH2, 1-метил-3 (тетрагидро-3-фурил метил) гуанидин, 3-(тетрагидро-3-фурилметил) гуанидин, 1-метил-3-(тетрагидро-3-фурил метил) мочевина, 3-(тетрагидро-3-фурилметил) мочевина, 2-гидрокси динотефуран, 4-гидрокси динотефуран, 1,3-диазинан аминокарбинол, DIN-b (производное от DIN-dm), DIN-e (производное гуанидина от DIN-a), DIN-f (производное гуанидина от DIN-b ), DIN-g производное от DIN-5-OH), DIN-h (десметил-g), DIN-I (нитропроизводное от DIN-g), DIN-j (нитросоединение от DIN-h), DIN-k (производное гуанидина от DIN-h), тетрагидрофуран карбоксальдегид (3-фурфурол), тетрагидрофурановый спирт (3-фурфуриловый спирт), тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота, 4-гидрокситетрагидрофуран-3-карбоновая кислота, тетрагидрофуран-3-илметиламин, 1-[4-гидрокси-2- (гидроксиметил) бутил] -3-метил-2-нитрогуанидин и 3-гидрокси динотефуран, но не ограничены данным списком.

Как правило, производные или аналоги динотефурана включают все соединения, описанные в патенте ЕР0649845. В частности, производные или аналоги динотефурана включают 1-[{(тетрагидро-3-фуранил) метил} амино]-1-метиламино-2-нитроэтилен, 1-[{(тетрагидро-3-фуранил) метил } амино]-1-этиламино-2-нитроэтилен, 1-[{(тетрагидро-3-фуранил) метил} амино]-1-диметиламино-2-нитроэтилен, 1-[{(тетрагидро-3-фуранил) метил} амино ]-1-(1-пирролидинил)-2-нитроэтилен, 1-[N-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-N-метиламино]-1-метиламино-2-нитроэтилен, 1-[N-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-N-пропиламино]-1-метиламино-2-нитроэтилен, 1-[N-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-N-пропиламино]-1-этиламино-2-нитроэтилен, 1-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-2-нитро-3-метилгуанидин, N-{(тетрагидро-3-фуранил)-метил}-N-(метил) нитрогуанидин, 1-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-1-этил-2-нитро-3-метилгуанидин, N-(тетрагидро-3-фуранил)-метил-N'-циано(метилтио) формамидин, N-циано-N'-{(тетрагидро-3-фуранил) метил} ацетамидин, N-циано-N'-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-N-метилацетамидин, N-[4-{(2-метил) тетрагидрофуранил} метил]-N'-метил-N''-нитрогуанидин, 1-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-1,2-дициклогексилкарбонил-2-метил-3-нитрогуанидин, 1-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-1,2-диэтилкарбонил-2-метил-3-нитрогуанидин, 1-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-1,2-диметоксикарбонил-2-метил-3-нитрогуанидина и 1-{(тетрагидро-3-фуранил) метил}-1,2-дибензоил-2-метил-3-нитрогуанидина, но не ограничены данным списком.

Пиретроидные соединения представляют собой класс соединений, действующих на нервную систему насекомых, которые нарушают работу нейронов, взаимодействуя с натриевыми каналами. Примеры пиретроидных соединений включают один или несколько компонентов, таких как этафенпрокс, перметрин, праллетрин, ресметрин, сумитрин, аллетрин, альфа-циперметрин, бифентрин, бета-циперметрин, цифлутрин, циперметрин, дельтаметрин, флуметрин, эсфенвалерат, лямбда-цигалотрин или зета-циперметрин. В соответствии с заявленным вариантом осуществления пиретроидное соединение представляет собой перметрин.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ борьбы с распространением дирофиляриоза собак сердечно-легочной формы, путем введения, как минимум, одному животному, не родственному человеку, инфицированному или подозреваемому на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp. эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений, достаточной для обеспечения репеллентности и/или гибели комаров, в которой весовое соотношение пиретроидного соединения к неоникотиноидному находится в пределах от 4 до 15, предпочтительно от 6 до 9 и более предпочтительно от 7 до 8.

Животные, не родственные человеку, инфицированные или подозреваемые на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, являются, более конкретно, животными, не родственными человеку, имеющими микрофилярии, циркулирующие в кровотоке. Микрофиляремические животные, не родственные человеку, могут демонстрировать симптомы болезни, но чаще всего бывают бессимптомными. Существует небольшое число, если таковые вообще проявляются, ранних признаков заболевания при инвазии животного, не родственного человеку, филяриоидными нематодами, поэтому важно подтвердить их присутствие с помощью теста на филяриодные нематоды. Тест на филяриоидные нематоды является тестом, определяющим наличие или отсутствие микрофилярий. Для теста необходима кровь у животного, не родственного человеку, в которой с помощью теста на антиген определяется присутствие или отсутствие белков филяриоидных нематод. При положительном результате теста животное, как правило, считается микрофиляремическим животным. Как только тест на антиген положителен, диагноз предпочтительно подтвержден дополнительным и, обычно принципиально другим тестом. Микрофиляремия может быть определена с помощью принципиально отличного анализа крови (модифицированного метода Кнотта).

Согласно варианту осуществления, изобретение обеспечивает способ контроля распространения дирофиляриоза, такого как дирофиляриоза собак сердечно-легочной формы, путем введения или применения по меньшей мере одному животному, не родственному человеку, диагностированному как инфицированное филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, необязательно, макроциклического лактона.

Согласно варианту осуществления изобретение обеспечивает способ контроля распространения дирофиляриоза, такого как дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, путем обнаружения присутствия микрофилярий, а более конкретно, микрофилярийных белков у животного, не родственного человеку, а более конкретно, в крови животного, не родственного человеку, с последующим введением/применением животному, не родственному человеку, диагностированному как инфицированному филяриоидными нематодами, эффективной дозы комбинации неоникотиноидного пиретроидного соединений и, необязательно, макроциклического лактона.

Как упоминалось ранее, способ настоящего изобретения может быть реализован в группе животных, не родственных человеку (например, 2, 3, 4, 5 и т.д., до 20, 50, 100, 200 особей). В этом контексте и в соответствии с конкретным вариантом осуществления, настоящее изобретение представляет собой способ контроля распространения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, в группе животных, не родственных человеку, где способ включает введение/применение эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, необязательно, макроциклического лактона, по крайней мере одному животному, диагностированному как инфицированное филяриоидными нематодами в указанной группе животных. Этот метод особенно полезен на фермах/в помещениях, таких как питомники, где находятся и/или выращиваются несколько животных, не родственных человеку. В соответствии с конкретным вариантом осуществления, указанное, по меньшей мере, животное, не родственное человеку, находится или живет среди группы животных, не родственных человеку, что позволяет, таким образом, контролировать распространение дирофиляриоза среди указанной группы.

Согласно другому варианту осуществления, изобретение обеспечивает способ контроля распространения дирофиляриоза, такого как дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, в группе животных, не родственных человеку, путем обнаружения присутствия микрофилярий, более конкретно, микрофилярийных белков, в группе животных, и последующего введения/применения эффективной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, необязательно, макроциклического лактона, по меньшей мере, одному животному, не родственного человеку, диагностированному как инфицированное филяриоидными нематодами в указанной группе.

Более конкретно, присутствие микрофилярий определяют при анализе крови животного, не родственного человеку.

Способ изобретения позволяет, таким образом, ингибировать передачу филяриоидных нематод, таких как Dirofilaria spp, неинфицированным животным, не родственным человеку, в указанной группе животных.

Настоящее изобретение также предлагает комбинацию неоникотиноидного и пиретроидного соединений для применения в способе контроля распространения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы. Более конкретно, комбинация, как описано в настоящем документе, вводится, по меньшей мере, одному животному, не родственному человеку, инфицированному или подозреваемому на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация неоникотиноидного и пиретроидного соединений, как определено выше, дополнительно содержит регулятор роста насекомых (IGR). Предпочтительно, IGR представляет собой пирипроксифен или метопрен. В соответствии с конкретным вариантом осуществления IGR представляет собой пирипроксифен.

Предпочтительно, регулятор роста насекомых упаковывают в ту же камеру, что и неоникотиноидное или пиретроидное соединение, или в дополнительный контейнер.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления, весовое соотношение IGR к соединению неоникотиноидного соединения составляет от 0,05 до 0,12, предпочтительно от 0,06 до 0,1 и более предпочтительно от 0,07-0,09.

Эффективная доза комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, возможно, IGR, является дозой, достаточной для обспечения репеллентности и/или гибели комаров. Более конкретно, указанная доза позволяет ингибировать кровососание и вызывать гибель комаров при контакте с животным, инфицированным филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp.

В соответствии с вариантом осуществления, доза подбирается так, что позволяет эффективное воздействие в течение 15 дней, до четырех недель или до восьми недель после введения. В идеале, количество комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, не обязательно, IGR, которое необходимо ввести, представляет собой количество, обеспечивающее, как минимум, 80% смертности комаров, предпочтительно 90%, и более предпочтительно 95% смертности комаров.

Комары, переносчики Dirofilaria spp, как правило, представляют собой Culex pipiens или Aedes aegypti.

Доза может варьироваться в широком диапазоне и зависит от массы тела животного. Содержание одной полной дозы комбинации неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, необязательно, IGR (например, через аппликатор) предпочтительно наносят непосредственно на кожу животного, предпочтительно раздвинув меховой покров в одном или нескольких местах на спине, в зависимости от веса животного, или по сплошной линии вдоль центра спины от основания хвоста до лопаток. Лечение можно повторять один или два раза в месяц, один раз каждые два месяца, или один раз каждые три месяца.

Комбинация по изобретению может быть представлена в композициях, таких как растворы, эмульсии или гели, где каждое соединение (то есть, неоникотиноидное соединение, пиретроидное соединение и, возможно, IGR, как подробно описано в настоящем документе) находятся в отдельных композициях или два-три соединения находятся в одних и тех же композициях. Они могут быть предназначены для местного нанесения, например, на участки или линией в растворе в одном или нескольких контейнерах, в идеале доступные дозаторы могут содержать одну или более (2, 3, 4, 5 или 6) различных дозировок для использования на животных с разной массой тела.

Предпочтительно, состав, содержащий комбинацию изобретения, нетоксичен и не раздражает кожу животного. Применение, как правило, лежит в диапазоне от 0,5 до 10 мл состава для семейств собачьих и кошачьих. В определенных вариантах осуществления состав для нанесения применялся в диапазоне примерно 0,05 до 0,6 мл/кг массы тела животного.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция или комбинация содержит перметрин в диапазоне концентраций примерно от 60 до 95%, динотефуран в диапазоне концентраций примерно от 6 до 22% и пирипроксифен в диапазоне концентраций примерно от 0,8 до 4%. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинация содержит перметрин в диапазоне концентраций примерно от 70 до 90%, динотефуран в диапазоне концентраций примерно от 8 до 15% и пирипроксифен в диапазоне концентраций примерно от 0,9 до 1,5%. Все проценты, если не указано иначе, являются весовыми и рассчитаны в отношении общего веса указанных соединений.

Введение композиции или комбинации изобретения может быть пероральным, местным нанесением на кожу или мех, или путем инъекции. Указанное применение, относится, предпочтительно, для использования на животном, не родственному человеку, и, в идеале, композиция или комбинация изобретения наносится на шкуру или кожу млекопитающих, не родственных человеку.

В следующем аспекте изобретения способ может дополнительно включать введение макроциклического лактона животному, не родственному человеку. Как упоминалось ранее, макроциклические лактоны используются для лечения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, у животных, не родственных человеку. В частности, макроциклические лактоны используются для профилактики дирофиляриоза. Обычно их вводят асимптоматичным и микрофиляремическим животным, не родственным человеку, в особенности собакам.

Соответственно, настоящее изобретение также предоставляет, как описано в тексте изобретения, комбинацию неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, как минимум, одного макроциклического лактона для использования в способе контроля распространения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, среди животных, не родственных человеку. В частности, комбинацию, как описано в тексте изобретения, вводят, по меньшей мере, одному животному, не родственному человеку, инфицированному, или подозреваемому на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, особенно, если указанное животное является асимптоматичным и микрофиляремическим животным, не родственным человеку.

Макроциклические лактоны могут включать указанные выше макроциклические лактоны. В частности, макроциклическим лактоном может быть ивермектин, дорамектин, моксидектин, абамектин, селакмектин или, предпочтительно, милбемицин-оксим.

Указанное введение макроциклического лактона предпочтительно представляет собой одновременное, отдельное или последовательное введение, сопутствующее введению комбинации, как описано в настоящем документе. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, введение макроциклического лактона в идеале сопутствует введению комбинации, как описано в настоящем документе. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанное введение является ежемесячным и одновременным с введением комбинации, как описано в настоящем документе.

Введение макроциклического лактона может быть пероральным, местным нанесением на кожу или мех или путем инъекции. Указанное введение преимущественно является внутрикожным и/или подкожным. Это могут быть жевательные таблетки, участки кожи для ежемесячного местного нанесения, суспензии для инъекций или составы имплантатов.

Макроциклический лактон, как правило, вводят животному, не родственному человеку, после диагностики на присутствие филяриоидных нематод, таких как Dirofilaria spp, в частности, в крови указанного животного.

В следующем аспекте изобретения комбинация, композиции или контейнеры, как описано в настоящем документе, и, при желании, макроциклический лактон, предназначены для использования в методе контроля распространения дирофиляриоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, как подробно описано в настоящем документе.

В варианте осуществления изобретения комбинация упаковывается в контейнер, заключающий в себе две взаимосвязанные, предпочтительно скрепленные, но отдельные камеры, разделенные барьером из предпочтительно пластиковой или покрытой пластиком бумаги или металлом, таким, как алюминиевая фольга. В одном варианте осуществления изобретения первая и вторая камеры представляют собой пластиковые трубки, которые являются отдельными, но слитыми вместе. Во время упаковки первый инсектицид (то есть пиретроидное соединение), предпочтительно перметрин, помещают в первую камеру, а второй инсектицид (т. е. неоникотиноидное соединение), предпочтительно динотефуран, помещают во вторую камеру. Предпочтительно, чтобы первая и вторая камеры были разделены барьером, способным предотвратить любое взаимодействие первого и второго инсектицидов. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения регулятор роста насекомых, предпочтительно пирипроксифен, добавляют в композицию инсектицида и также помещают в камеру с первым или вторым инсектицидом или даже отдельно еще в одном контейнере.

Весь контейнер, содержащий активные соединения в отдельных камерах, герметизируют, предпочтительно язычком-вкладкой или верхней частью горловины, используемыми при открывании контейнера перед введением. После герметизации контейнера препарат можно безопасно хранить в контейнере до введения инсектицидной композиции животному.

Перед введением комбинации животному контейнер открывается при удалении язычка-вкладки или верхней части. В одном варианте осуществления изобретения контейнер вскрывается посредством скручивания язычка-вкладки, что приводит к разрушению или разрыву барьера, разделяющего две камеры, тем самым позволяя двум инсектицидам, предпочтительно перметрину и динотефурану, смешиваться перед введением комбинации животному. После смешивания двух соединений, оба соединения дозируются одновременно путем сжимания или сдавливания тела отдельных контейнеров. В другом варианте осуществления изобретения эти два соединения не объединяются до тех пор, пока они не нанесены на животное. Система двойного плунжера также может использоваться для введения препарата животному.

В другом варианте осуществления изобретения вскрытие двухкамерного контейнера не приводит к смешению двух инсектицидов. После того, как контейнер вскрыт, оба соединения распределяются на собаку путем нажатия или сдавливания контейнера или контейнеров, одновременно или последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция, содержащая комбинацию, описанную в настоящем документе, упаковывается в одноразовую упаковку. Одноразовые контейнеры делают хранение и удаление мусора более удобными для владельцев животных.

В одном варианте осуществления изобретения композицию упаковывают с инструкциями по смешиванию инсектицидов. В других вариантах осуществления изобретения инструкции будут объяснять пользователю как смешивать инсектициды для применения. В одном варианте осуществления изобретения контейнере снабжен несколькими пакетами однократной дозы.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет набор, подготовленный для осуществления способа контроля распространения дирофиляряоза, такого как, например, дирофиляриоз собак сердечно-легочной формы, как описано в настоящем документе. Указанный набор содержит один или несколько контейнеров, в которых указанные контейнеры содержат комбинацию неоникотиноидного и пиретроидного соединений и, возможно, IGR, как описано выше, а также предпочтительно вкладыш с инструкциями для введения указанной комбинации животному, не родственному человеку, инфицированному или подозреваемому на инфекцию филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp. В соответствии с конкретным вариантом осуществления набор может содержать дополнительные контейнеры, содержащие как минимум один макроциклический лактон, и, необязательно, дополнительные инструкции для введения указанного макроциклического лактона.

Продукт, который может быть использован в соответствии со способом изобретения, может, в частности, являться продуктом, содержащим динотефуран-перметрин-пирипроксифен, как например продукт, продаваемый под торговым названием Vectra фирмой 3D Ceva Animal Health.

Варианты осуществления, приведенные ниже, иллюстрируют настоящее изобретение, но не сводят его к данным примерам.

ПРИМЕРЫ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Пример 1. Противомоскитная репеллентность и инсектицидная эффективность местного применения комбинации неоникотиноидного (динотефурана) и пиретроидного (перметрина) соединений собакам, еженедельно инфицируемых комарами в течение одного месяца.

В слепом централизованном контролируемом исследовании, проведенным в соответствии с мировыми стандартами этики и науки (Good Clinical Practice), двенадцать собак были разбиты случайным образом на две группы из 6 собак с учетом количества комаров до начала лечения. Лечение начато в день «0» путем местного нанесения комбинации в минимальной дозе: 46,6 мг/кг перметрина, 6,40 мг/кг динотефурана и 0,57 мг/кг пирипроксифена. После седации, каждая собака подвергаполась воздействию 100 взрослых голодных самок комаров Aedes aegypti на -6, 1, 7, 14, 21 и 28 день после лечения. Тело собак полностью было полностью доступно воздействию комаров. Через 1 час воздействия комары были подсчитаны и классифицированы как живые-мертвые и сытые-голодные. Эффект противомоскитной репеллентности продукта варьировал от 87,0 до 94,7%. Инсектицидный эффект был выше 93% до 28 дня. Комбинация была эффективна для уничтожения комаров, предотвращения кровососания, и хорошо переносилась обработанными собаками.

Пример 2. Ингибирование передачи микрофилярий Dirofilaria immitis комарам при еженедельном местном нанесении композиции неоникотиноидного (динотефуран), пиретроидного (перметрин) и IGR (пирироксифен) соединений микрофиляремическим собакам.

В слепом централизованном контролируемом исследовании, проведенным в соответствии с мировыми стандартами этики и науки (Good Clinical Practice), шесть микрофиляремических собак, позитивных на инфекцию сердечного глиста Dirofilaria immitis, были случайным образом распределены на две группы по 3 собаки с учетом микрофиларемии. Лечение начато в день 0 путем местного нанесения комбинации в минимальной дозе: 46,6 мг/кг перметрина, 6,40 мг/кг динотефурана и 0,57 мг/кг пирипроксифена. После седации, каждая собака подверглась воздействию 100 взрослых голодных самок комаров Aedes aegypti на -7, 1, 7, 14, 21 и 28 день лечения. Тело собак полностью было полностью доступно воздействию комаров. Сразу же после кровососания 20 комаров с раздутыми желудками собрали из клетки аспирационной ловушкой и охлаждали в течение 2 мин перед диссекцией. Среднюю кишку каждого комара окрашивали и проводили подсчет микрофилярий под микроскопом. Комбинация хорошо переносилась обработанными собаками. Количество микрофилярий у собак до лечения составляло 400-32,100 микрофилярий/мл, 95% отпрепарированных комаров имели микрофилярии (1-742). С 7 по 28 день ни один из комаров, находившихся в контакте с обработанными собаками после проведенного лечения, не имел микрофилярий. Эффективность предотвращения кровососания была 100% ной на протяжении 28 дней после лечения. Комбинация была высокоэффективной в ингибировании передачи микрофилярий комарам микрофиларемическими собаками в течение 1 месяца.

Пример 3. Ингибирование развития L3 Dirofilaria immitis у комаров в конце 16-дневного периода инкубации после каждого недельного контакта с микрофиляремическими собаками, обработанными местно неоникотиноиднымо соединением (динотефураном), пиретроидным соединением (перметрином) и регулятором роста насекомых (пироксифеном).

В слепом централизованном контролируемом исследовании, проведенным в соответствии с мировыми стандартами этики и науки (Good Clinical Practice), шесть микрофиляремических собак, позитивных на инфекцию сердечным глистом Dirofilaria immitis, были случайным образом распределены на две группы из 3 собак с учетом микрофиларемии. Лечение начато в день 0 путем местного нанесения комбинации в минимальной дозе: 46,6 мг/кг перметрина, 6,40 мг/кг динотефурана и 0,57 мг/кг пирипроксифена. После седации, каждая собака подверглась воздействию 100 взрослых голодных самок комаров Aedes aegypti на -7, 7, 14, 21 и 28 день лечения. Тело собак было полностью доступно воздействию комаров. После 1 часа воздействия комаров собирали из клетки аспирационной ловушкой и классифицировали как живых или мертвых, кормившихся или не получивших кормления. Живых комаров инкубировали, и ежедневно оценивали их выживание в течение 16 дней после кормления. Диссекция комаров проводилась для подсчета количества личинок L3 D.immitis. Из суммарного общего количества 27 комаров, кормившихся на обработанных собаках во время контактов (4), все были мертвы в течение 72 часов, и ни одна личинка не смогла развиться до инвазивной стадии L3. Из 60 комаров, получивших питание от контрольных собак и переживших 16-дневный инкубационный период, 55 особей (91,7%) обнаружили в среднем 10,9 L3 (разброс от 1 до 39). Комбинация была высокоэффективной в ингибировании развития стадии L3 у комаров находившихся в контакте с микрофиляремическами собаками в течение 1 месяца. Эта комбинация была признана эффективной для предотвращения передачи дирофиляриоза от инфицированных собак. Комбинация хорошо переносилась обработанными собаками.

Пример 4. Ингибирование передачи резистентного штамма Dirofilaria immitis собакам, еженедельно подвергавшимся воздействию зараженными комарами в течение одного месяца, путем сопутствующей обработки макроциклическим лактоном и местной комбинацией неоникотиноидного (динотефуран) и пиретроидного (перметрин) соединений.

В слепом, централизованном контролируемом исследовании, проведенным в соответствии с мировыми стандартами этики и научных исследований (Good Clinical Practice), тридцать две собаки были разбиты случайным образом на две группы из 8 собак с учетом количества комаров до начала лечения. В Группе 1 лечение не проводилось. В Группе 2 лечение было начато в день 0 путем местного нанесения комбинации в минимальной дозе 46,6 мг/кг перметрина, 6,40 мг/кг динотефурана и 0,57 мг/кг BW пирипроксифена. В группе 3 лечение проводилось в день 0 и в день 30 введением пероральной дозы милбемицина оксима (0,5 мг/кг BW). В Группе 4 собакам вводили пероральную дозу милбемицина оксима (0,5 мг/кг BW) в дни 0 и 30 и местно минимальную дозу комбинацию 47,6 мг/кг BW перметрина, 6,40 мг/кг BW динотефурана и 0,57 мг/кг BW пирипроксифена в день 0. После седации, каждая собака находилась в контакте с 20 живыми взрослыми голодными самками Culex pipiens в дни -6, 1, 7, 14, 21 и 28 после лечения. Тело собаки полностью было доступно воздействию комаров. Начиная с дня 1, комары были предварительно инфицированы кровососанием крови зараженной Dirofilaria immitis через мембрану, и инкубированы в течение 16 дней перед контактом. Было доказано, что штамм D.immitis (JYD-34) устойчив к макроциклическим лактонам, включая милбемицина оксим. Количество L3 D.immitis оценивалось в общем пуле комаров для калибровки возможной инвазии. Через 1 час воздействия комаров подсчитывали и классифицировали как кормившихся или не кормившихся. Развитие D immitis оценивали при вскрытии животных через 6 месяцев после применения лечения подсчетом взрослых особей гельминтов. Эффект репеллентности кровососания продукта составлял от 99,0 до 100%. В среднем обнаружено 24,6 гельминта на собаку в не получившей лечения Группе 1 и 7,2 гельминта на собаку в Группе 3, обработанной только макроциклическим лактоном (эффективность 70,7%). Только один гельминт был обнаружен у одной из собак в группе 2, обработанной нанесением комбинации на кожу (эффективность 99,5%). Гельминтов не было обнаружено у собак Группы 4 (эффективность 100%). Продукты хорошо переносились собаками, и было показано, что местное применение комбинации восстанавливает эффективность милбемицина оксима против резистентного штамма D.immitis на самом высоком уровне. Было продемонстрировано, что комбинация неоникотиноидного (динотефурана) и пиретроидного (перметрина) соединений вносит значительный вклад в предотвращение заражения собак сердечными глистами.

Изобретение относится к применению комбинации динотефурана, перметрина и пирипроксифена в способе контроля распространения дирофиляриоза, такого как сердечный глист, от по меньшей мере одной собаки, инфицированной филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, и имеющей микрофилярии, циркулирующие в кровотоке, к неинфицированной собаке путем ингибирования поглощения микрофилярий неинфицированными комарами при контакте с указанной по меньшей мере одной инфицированной собакой, где указанная комбинация вводится по меньшей мере одной инфицированной собаке. Изобретение обеспечивает предотвращение распространения филяриоидных нематод к другим животным. 7 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Применение комбинации динотефурана, перметрина и пирипроксифена в способе контроля распространения дирофиляриоза, такого как сердечный глист, от по меньшей мере одной собаки, инфицированной филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp, и имеющей микрофилярии, циркулирующие в кровотоке, к неинфицированной собаке путем ингибирования поглощения микрофилярий неинфицированными комарами при контакте с указанной по меньшей мере одной инфицированной собакой, где указанная комбинация вводится по меньшей мере одной инфицированной собаке.

2. Применение комбинации по п.1, в котором указанной по меньшей мере одной инфицированной собакой является собака, диагностированная как инфицированная филяриоидными нематодами, такими как Dirofilaria spp.

3. Применение комбинации по п.1 или 2, в котором весовое соотношение перметрина и динотефурана в комбинации составляет от 4 до 15, предпочтительно от 6 до 9 и более предпочтительно от 7 до 8.

4. Применение комбинации по любому одному из пп.1-3, в котором весовое соотношение пирипроксифена и динотефурана в комбинации находится в пределах от 0,05 до 0,12, предпочтительно от 0,06 до 0,1 и более предпочтительно от 0,07-0,09.

5. Применение комбинации по любому одному из пп.1-4, в котором комбинация содержит перметрин в диапазоне концентраций приблизительно от 60 до 95%, динотефуран в диапазоне концентраций от 6 до 22% и пирипроксифен в диапазоне концентраций приблизительно от 0,8 до 4%.

6. Применение комбинации по любому одному из пп.1-5, в котором комбинация содержит перметрин в диапазоне концентраций приблизительно от 70 до 90%, динотефуран в диапазоне концентраций приблизительно от 8 до 15% и пирипроксифен в диапазоне концентраций приблизительно от 0,9 до 1,5%.

7. Применение комбинации по любому одному из пп.1-6, в котором комбинация применяется местно на кожу или мех по меньшей мере одной собаки, инфицированной филяриоидными нематодами и имеющей микрофилярии, циркулирующие в кровотоке.

8. Применение комбинации по любому одному из пп.1-7, в котором указанная по меньшей мере одна собака, инфицированная филяриоидными нематодами и имеющая микрофилярии, циркулирующие в кровотоке, живет среди группы собак.