АНТИОКСИДАНТ Российский патент 2013 года по МПК A61K36/00 A61K31/575 A61K36/896 A61P9/10 A61P39/06 C07J9/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к антиоксиданту, который можно применять в качестве лекарственного средства, пищевого продукта или напитка, пищевой добавки, препарата для местного нанесения на кожу и т.д.

Уровень техники

“Окислительный стресс” определяют как состояние, при котором живой организм имеет окислительную тенденцию в результате дисбаланса между продуцированием реакционноспособных кислородных соединений (ROS) и механизмами антиокислительной защиты в живом организме. То есть избыточное продуцирование ROS или уменьшение в антиокислительной способности приводит к окислительному стрессу.

ROS окисляет липид, в частности липопротеид низкой плотности (LDL) фосфолипида с образованием пероксида липида и окисленного LDL и окислительным образом денатурирует и деактивирует белок, вызывая окислительное повреждение ДНК. Поэтому считают, что окислительный стресс принимает участие в развитии многих заболеваний, таких как артериосклероз, рак, различные заболевания, связанные с качеством жизни, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, и ускоряет старение из-за повреждения клеток и тканей и ослабляет жизненные функции (см., например, непатентный документ 1).

Кроме того, кожа находится в состоянии, при котором ROS легко продуцируется облучением экологическим фактором, таким как ультрафиолетовые лучи. ROS в коже вызывает, например, деструкцию ткани тела, такую как коллаген, до повреждения клеток, приводя к появлению таких симптомов старения кожи, как морщины, снижение эластичности, воспаление и пигментация. Кроме того, известно, что ROS окисляет белки и липиды в волосистой части головы, вызывая выпадение волос (см., например, патентные документы 1 и 2).

Между тем известно, что если концентрация пероксида липида повышается в крови, сам пероксид липида или продукт его окислительного разложения действует непосредственно на нуклеиновые кислоты и белки, вызывая тем самым ангиопатию, дисфункцию печени, катаракту или тому подобное. Кроме того, пероксид липида вызывает повреждение васкулярных эндотелиальных клеток, увеличение агрегации тромбоцитов, образование пенистых клеток или тому подобное и поэтому считается, что он вызывается артериосклероз.

Например, известно, что начальное поражение артериосклерозом вызывается окисленным липопротеидом низкой плотности (LDL) и что самым легким способом детектирования окисления LDL является измерение пероксида липида (см., например, непатентный документ 2).

В качестве антиоксидантов из натуральных продуктов известны витамин Е, витамин С, нейтральная фракция экстракта растения Helichrysum (см., например, патентный документ 1), экстракт Chimaphila umbellata (см., например, патентный документ 2) и тому подобное.

В частности, известные лекарственные средства или подобные средства для ингибирования образования пероксида липида в живом организме включают в себя агент, содержащий сесамин и/или эписесамин в качестве активного ингредиента (см., например, патентный документ 3), агент, характеризующийся содержанием фрукто-олигосахарида (см., например, патентный документ 4), агент, содержащий в качестве активного ингредиента экстракт, полученный экстракцией из листьев Psidium guajava L. (см., например, патентный документ 5), агент для ингибирования образования пероксида липида, характеризующийся содержанием экстракта растения, местного для Мексики, с научным названием Gnaphalium semiamlexicaule (см., например, патентный документ 6), агент, содержащий астаксантин и/или его сложный эфир (см., например, патентный документ 7), и агент, содержащий как экстракт Apocynum venetum L., так и витамин С (см., например, патентный документ 8).

Кроме того, в патентном документе описывается применение в качестве агента для предупреждения и лечения гиперлипемии γ-оризанола, который является смесью соединений, полученной независимым связыванием кампестерина, β-ситостерина, циклоартенола, 24-метиленциклоартенола и циклобранола с эфиром фуруловой кислоты. В патентном документе 10 описано, что одно введение любого из циклоартенола и 24-метилциклоартенола приводит к снижению уровня холестерина в плазме крови и снижению уровня холестерина липопротеида высокой плотности (HDL-C) и приводит к значительному изменению в TG, PL и LPO.

Кроме того, разработаны такие антиоксиданты, как 3,5-трет-бутил-4-гидрокситолуол (ВНТ) и 2,3-трет-бутилгидроксианизол (ВНА), для ингибирования окисления липида или тому подобное. Однако такие антиоксиданты могут быть карциногенами (см., например, непатентный документ 3) и их трудно применять безопасным образом.

При таких обстоятельствах было бы желательно разработать новое антиокислительное вещество, которое можно было бы применять безопасно и которое не обладает побочными действиями.

Следует отметить, что известен агент для улучшения состояния при гипергликемии, агент для улучшения панкреатической функции, агент для улучшения состояния при инсулинорезистентности и агент для ингибирования висцеральной аккумуляции жира, каждый из которых содержит производное циклоланостана, такое как 9,19-циклоланостан-3-ол или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, или производное лофенола, такое как метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол, или 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол в качестве активного ингредиента (как в патентных документах 11-13, патентных документах 14 и 15, патентных документах 16 и 17 и патентном документе 18, соответственно).

Документы известного уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] JP-A-2007-016077

[Патентный документ 2] JP-A-2004-149729

[Патентный документ 3] JP-A-5-51388

[Патентный документ 4] JP-A-8-325157

[Патентный документ 5] JP 11-75770

[Патентный документ 6] JP-A-2000-198726

[Патентный документ 7] JP-A-2006-8719

[Патентный документ 8] JP-A-2006-160668

[Патентный документ 9] JP 06-298645 A

[Патентный документ 10] JP 05-33713 B2

[Патентный документ 11] WO 2007/060911 A1

[Патентный документ 12] WO 2006/035525 A1

[Патентный документ 13] WO 2005/094838 A1

[Патентный документ 14] WO 2005/123466 A1

[Патентный документ 15] WO 2005/123465 A1

[Патентный документ 16] WO 2007/043306 A1

[Патентный документ 17] WO 2007/043305 A1

[Патентный документ 18] WO 2007/043294 A1

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] YAKUGAKU ZASSHI, 127(12) 2007, 1997-2014

[Непатентный документ 2] "Oxidative Stress Navigator", Masahiko Kurabayashi, Ed., Medical Review Co., Ltd., 2005, 192-193

[Непатентный документ 3] Cancer Research, 44, 1984, 1604-1610

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление антиоксиданта, который является в высокой степени безопасным, ингибируют окисление биологического компонента, особенно липида, и который можно применять в качестве лекарственного средства, пищевого продукта или напитка, пищевой добавки, препарата для местного нанесения на кожу или тому подобное. В частности, целью настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, пищевого продукта или напитка или тому подобного для ингибирования образования пероксида липида и эффективного ингибирования образования пероксида липида в крови.

Первым изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является антиоксидант, содержащий соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола в качестве активного ингредиента (в дальнейшем называемый “антиоксидантом настоящего изобретения”, это изобретение включает в себя следующие предпочтительные варианты осуществления (1)-(9):

(1) антиоксидант, содержащий производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9;

(2) антиоксидант, содержащий соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%;

(3) антиоксидант, содержащий производное циклоланостана, выбранное из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола;

(4) антиоксидант, содержащий производное лофенола, выбранное из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола;

(5) антиоксидант, применяемый для ингибирования окисления липида;

(6) антиоксидант, применяемый для ингибирования образования пероксида липида;

(7) антиоксидант, являющийся препаратом для местного нанесения на кожу;

(8) антиоксидант, состоящий из пищевого продукта или напитка, содержащего соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола; и

(9) антиоксидант, содержащий эмульгатор.

Вторым изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является способ изготовления антиоксиданта, который включает в себя смешивание с применением соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления первого изобретения.

Первое изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления лекарственное средство для ингибирования образования пероксида липида, которое содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола в качестве активного ингредиента. Вариант осуществления включает в себя следующие предпочтительные варианты осуществления (10)-(13):

(10) лекарственное средство, содержащее производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9;

(11) лекарственное средство, содержащее соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%;

(12) лекарственное средство, содержащее производное циклоланостана, выбранное из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола; и

(13) лекарственное средство, содержащее производное лофенола, выбранное из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

Второе изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления способ изготовления лекарственного средства для ингибирования образования пероксида липида, причем способ включает в себя смешивание с применением соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента. Предпочтительные варианты осуществления соединения в данном варианте осуществления являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления, описанные выше.

Первое изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления пищевой продукт или напиток для ингибирования образования пероксида липида, который содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола в качестве активного ингредиента. Вариант осуществления включает в себя следующие предпочтительные варианты осуществления (14)-(20):

(14) пищевой продукт или напиток, содержащий производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9;

(15) пищевой продукт или напиток, содержащий соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%;

(16) пищевой продукт или напиток, содержащий производное циклоланостана, выбранное из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола;

(17) пищевой продукт или напиток, содержащий производное лофенола, выбранное из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола;

(18) пищевой продукт или напиток, дополнительно содержащий эмульгатор;

(19) пищевой продукт или напиток, содержащий жир и масло; и

(20) пищевой продукт или напиток, являющийся функциональным пищевым продуктом или напитком.

Второе изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления способ изготовления пищевого продукта или напитка для ингибирования образования пероксида липида, который включает в себя смешивание с применением соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола в качестве активного ингредиента. Предпочтительные варианты осуществления соединения в данном варианте осуществления являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления, описанные выше.

Первое изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления пищевую добавку для ингибирования образования пероксида липида, которая содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола в качестве активного ингредиента. Вариант осуществления включает в себя следующие предпочтительные варианты осуществления (21)-(25):

(21) пищевая добавка, дополнительно содержащая эмульгатор;

(22) пищевая добавка, содержащая производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9;

(23) пищевая добавка, содержащая соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,001 масс.%;

(24) пищевая добавка, содержащая производное циклоланостана, выбранное из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола; и

(25) пищевая добавка, содержащая производное лофенола, выбранное из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола.

Второе изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления способ изготовления пищевой добавки для ингибирования образования пероксида липида, причем способ включает в себя смешивание с применением соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента. Предпочтительные варианты осуществления соединения в данном варианте осуществления являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления, описанные выше. Вариант осуществления смешивания с участием эмульгатора также является предпочтительным.

Далее, третьим изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является применение соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, при изготовлении антиоксиданта. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления первого изобретения.

Далее, третье изобретение включает в себя следующие варианты осуществления:

(26) применение при изготовлении антиоксиданта композиции, содержащей производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9;

(27) применение при изготовлении антиоксиданта композиции, содержащей соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%.

Третье изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления применение соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, при изготовлении лекарственного средства для ингибирования образования пероксида липида. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления первого изобретения.

Далее, вариант осуществления включает в себя следующие варианты осуществления:

(28) применение при изготовлении лекарственного средства для ингибирования образования пероксида липида композиции, содержащей производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9; и

(29) применение при изготовлении лекарственного средства для ингибирования образования пероксида липида композиции, содержащей соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%.

Третье изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления применения соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, при изготовлении пищевого продукта или напитка для ингибирования образования пероксида липида. Предпочтительные варианты осуществления соединения в данном варианте осуществления являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления первого изобретения.

Далее, вариант осуществления включает в себя следующие варианты осуществления:

(30) применение при изготовлении пищевого продукта и напитка для ингибирования образования пероксида липида композиции, содержащей производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9; и

(31) применение композиции, содержащей соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%, при изготовлении пищевого продукта или напитка для ингибирования образования пероксида липида.

Третье изобретение включает в себя также в качестве варианта осуществления применение соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, при изготовлении пищевой добавки для ингибирования образования пероксида липида. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления первого изобретения.

Далее, вариант осуществления включает в себя следующие варианты осуществления:

(32) применение при изготовлении пищевой добавки для ингибирования образования пероксида липида композиции, содержащей производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9; и

(33) применение композиции, содержащей соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,001 масс.% при изготовлении пищевой добавки для ингибирования образования пероксида липида.

Далее, четвертым изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является соединение, которое выбрано из производного циклоланостана и производного лофенола и которое применяют при антиокислении. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления первого изобретения. Вышеуказанное соединение является предпочтительным для применения при ингибировании окисления липида и предпочтительным для применения при ингибировании образования пероксида липида.

Четвертое изобретение включает в себя в качестве варианта осуществления композицию для применения при ингибировании образования пероксида липида, которая содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола. Предпочтительные варианты осуществления композиции включают в себя следующие варианты осуществления:

(34) композицию, содержащую соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, и эмульгатор;

(35) композицию, содержащую соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9; и

(36) композицию, содержащую соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%.

Далее, пятым изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является способ лечения или предупреждения заболевания или симптома, относящегося к окислению, причем способ включает в себя введение соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, субъекту, который нуждается в антиокислении. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления соединения первого изобретения.

Далее, пятое изобретение включает в себя следующие предпочтительные варианты осуществления (37)-(39):

(37) введение производного циклоланостана и производного лофенола при следующем массовом отношении: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9;

(38) введение композиции, содержащей производное циклоланостана и производное лофенола при массовом отношении, описанном выше; и

(39) введение композиции, содержащей соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, при концентрации по меньшей мере 0,0001 масс.%.

Далее, шестым изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является способ придания антиокислительной активности пищевому продукту или напитку, причем способ включает в себя добавление соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, к пищевому продукту или напитку, так чтобы общая концентрация соединения в пищевом продукте или напитке была по меньшей мере 0,0001 масс.%. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления соединения первого изобретения.

Далее, седьмым изобретением для разрешения вышеуказанной проблемы является способ повышения антиокислительной активности пищевого продукта или напитка, содержащего соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, причем способ включает в себя добавление соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, к пищевому продукту или напитку, так чтобы общая концентрация соединения в пищевом продукте или напитке была по меньшей мере 0,0001 масс.%. Предпочтительные варианты осуществления соединения являются такими же, как предпочтительные варианты осуществления соединения первого изобретения.

Антиоксидант настоящего изобретения можно применять в различных формах, включающих в себя лекарственное средство, пищевой продукт или напиток, пищевую добавку, препарат для местного нанесения на кожу, и этот антиоксидант ингибирует окисление биологического компонента, в частности окисление липида.

Лекарственное средство настоящего изобретения можно вводить безопасно и оно эффективно ингибирует окисление биологического компонента, в частности образование пероксида липида в крови. Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения можно потреблять безопасно и он эффективно ингибирует окисление биологического компонента, в частности образование пероксида липида в крови. Кроме того, пищевая добавка настоящего изобретения является подходящей для изготовления вышеуказанного пищевого продукта или напитка или для предупреждения окисления компонента в пищевом продукте или напитке. Помимо этого, препарат для местного нанесения на кожу настоящего изобретения можно применять безопасно, и он эффективно ингибирует окисление компонента кожи, в частности образование пероксида липида в коже.

Далее, активный ингредиент в антиоксиданте настоящего изобретения, производное циклоланостана или производное лофенола можно получить химическим синтезом и согласно способу получения изобретения настоящей заявки антиоксидант настоящего изобретения можно получить легким способом. Кроме того, известно, что активный ингредиент в антиоксиданте настоящего изобретения является безопасным на основании данных испытаний пищевых продуктов и его можно легко получить из растения семейства Liliaceae, которое является легко доступным, например такого растения, как Aloe barbadensis Miller. Следовательно, согласно способу получения изобретения настоящей заявки, можно легко получить антиоксидант настоящего изобретения.

Описание вариантов осуществления

В дальнейшем предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описываются подробно. Однако настоящее изобретение не ограничивается нижеследующими предпочтительными вариантами осуществления, и может быть сделана любая модификация в пределах объема настоящего изобретения. Следует отметить, что в данном описании все проценты указываются как массовые проценты, если не оговаривается иначе.

Антиоксидант настоящего изобретения содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента.

[Производное циклоланостана]

Производное циклоланостана (соединение, имеющее скелет циклоланостана) представлено следующей общей формулой (1).

(1)

В общей формуле (1) R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, содержащую одну или две двойные связи, которая имеет неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую 6-8 атомов углерода, или замещенную алкильную или алкенильную группу, полученную заменой одного или двух атомов водорода вышеуказанных алкильных и алкенильных групп на гидроксильную группу и/или карбонильную группу, каждый из R2 и R3 независимо представляет собой атом водорода или метильную группу и R4 образует С=О с атомом углерода, входящим в состав кольца, или представляет собой любую из групп следующих формул.

В общей формуле (1) R1 предпочтительно представляет собой любую из групп, представленных нижеследующими формулами.

-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-CHRa-C(CH₃)₂Rb

(где Ra представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу и Rb представляет собой атом водорода или гидроксильную группу),

-CH₂-CH₂-CH(CH₂CH₃)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-CHRc-C(CH₃)=CH₂

(где Rc представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу)

-CH₂-CH₂-C(=O)-C(CH₃)=CH₂

-CH₂-CH₂-C(=CH₂)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-CH=C(CH₃)₂

-CH₂-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-C(=CHCH₃)-CH(CH₃)₂.

Предпочтительные примеры производного циклоланостана включают в себя 9,19-циклоланостан-3-ол и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол.

Эти производные имеют структуры, представленные следующими формулами (2) и (3) соответственно.

Формула (2): 9,19-циклоланостан-3-ол

Формула (3): 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол

Производное циклоланостана можно получить химическим способом согласно известному способу получения. Например, 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол (тривиальное название: 24-метиленциклоартанол), представленный формулой (3), можно получить способом, описанным в JP 57-018617 А. Кроме того, производное циклоланостана можно получить способом, описанным в JP 2003-277269 А, с применением в качестве исходного вещества гидролизата ферулата циклоартенола (формула (4)) из γ-оризанола.

Формула (4): Ферулат циклоартенола

Известно, что производное циклоланостана содержится в растении, относящемуся к семейству Liliaceae, семейству Leguminosae, семейству Gramineae, семейству Solanaceae или семейству Musaceae (см. [Phytochemistry, USA, 1977, vol.16, pp.140-141], [Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992, USA, CRC Press] или [Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, vol.2-6, 1969-1979, Germany, Springer-Verlag, Berlin]). Следовательно, соединение можно экстрагировать из таких растений таким способом, как экстракция органическим растворителем или экстракция горячей водой.

Кроме того, производное циклоланостана можно получить биологическим способом с применением микроорганизма или подобным образом. Или же соединение можно получить с применением фермента, полученного из микроорганизма.

Молекулярную массу, структуру и тому подобное соединения, полученного, как указано выше, можно определить или подтвердить, например, масс-спектрометрией (МС) и спектрометрией ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

Кроме того, производным циклоланостана может быть фармацевтически приемлемая соль. Фармацевтически приемлемая соль включает в себя как соль металла (неорганическую соль), так и органическую соль. Примеры их включают в себя соли, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, p. 1418.

Конкретные примеры солей включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и сульфат; и соли органических кислот, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат и стеарат.

Между тем соль может быть солью металла, такого как натрий, калий, кальций, магний или алюминий, или солью аминокислоты, такой как лизин. Кроме того, можно также применять сольват, такой как гидрат, вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

[Производное лофенола]

Производное лофенола (соединение, имеющее скелет лофенола) представлено следующей общей формулой (5).

(5)

В общей формуле (5) R1 представляет собой алкильную группу или алкенильную группу, содержащую одну или две двойные связи, которая имеет неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую 5-16 атомов углерода. Алкильная или алкенильная группа может быть замещенной алкильной или алкенильной группой, образованной заменой по меньшей мере одного атома водорода на гидроксильную группу и/или карбонильную группу. Каждый из R2 и R3 независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу или замещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода; и R4 образует С=О с атомом углерода, входящим в состав кольца, или представляет собой -ОН или -ОСОСН₃. Алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, предпочтительно является метильная группа, этильная группа или т.д., особенно предпочтительно метильная группа.

В общей формуле (5) R1 предпочтительно представляет собой любую из групп, представленных нижеследующими формулами.

-CH₂-CH₂-CH(-CH₂-CH₃)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-CH=C(CH₃)₂

-CH₂-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-C(=CH-CH₃)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-CH(Ra)=C(CH₃)Rb

(где Ra и Rb представляют собой любой из радикалов -H, -OH или -CH₃)

-CH₂-CH₂-CH(Rc)-CH(CH₃)Rd

(где Rc и Rd представляют собой любой из радикалов -H, -OH или -CH₃).

Предпочтительные примеры производного лофенола включают в себя 4-метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол.

Указанные производные имеют структуры, представленные следующими формулами (6)-(8), соответственно.

Формула (6): 4-метилхолест-7-ен-3-ол

Формула (7): 4-метилэргост-7-ен-3-ол

Формула (8): 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол

Известно, что производное лофенола подобно производному циклоланостана содержится в растениях и его можно получить с применением растения в качестве исходного материала согласно известному способу получения лофенола (см., например, JP 3905913 В). Кроме того, производное лофенола можно синтезировать согласно, например, дополнительным данным, описанным в Vitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004.

Молекулярную массу, структуру и тому подобное соединения, полученного, как указано выше, можно определить или подтвердить, например, масс-спектрометрией (МС) и спектрометрией ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

Кроме того, производным лофенола может быть фармацевтически приемлемая соль. Фармацевтически приемлемая соль включает в себя такие же соли, как соли в случае производного циклоланостана.

Антиоксидант настоящего изобретения

Антиоксидант настоящего изобретения содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента. Соединением может быть одно или несколько видов соединений.

Антиоксидант настоящего изобретения предпочтительно содержит в комбинации как соединение, выбранное из производного циклоланостана, так и соединение, выбранное из производного лофенола. Каждое из производного циклоланостана и производного лофенола может быть одним или несколькими видами соединений.

В этом случае массовое отношение производного циклоланостана и производного лофенола предпочтительно находится в следующем диапазоне: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9.

Конкретный диапазон массового отношения почти соответствует массовому отношению производных циклоланостана (в частности, 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола) и производных лофенола (в частности, 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола) в природном Aloe barbadensis Miller.

Концентрацию соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в антиоксиданте настоящего изобретения можно подходящим образом выбрать в зависимости от являющегося целью лечения заболевания или субъекта, которому вводят соединение. Общая концентрация предпочтительно составляет по меньшей мере 0,0001 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,001 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,005 масс.% или особенно предпочтительно по меньшей мере 0,01 масс.%. Кроме того, верхний предел общей концентрации соединения в лекарственном средстве настоящего изобретения конкретно не ограничивается и, например, концентрация составляет 90 масс.% или меньше, предпочтительно 70 масс.% или меньше и более предпочтительно 50 масс.% или меньше.

Антиоксидант настоящего изобретения можно применять в форме лекарственного средства, пищевого продукта или напитка, пищевой добавки, препарата для местного нанесения на кожу или тому подобное.

Лекарственное средство настоящего изобретения

Антиоксидант настоящего изобретения в форме лекарственного средства (“называемого лекарственным средством настоящего изобретения”) можно вводить перорально или парентерально млекопитающему, в том числе человеку.

Лекарственное средство настоящего изобретения можно применять для предупреждения и/или лечения заболевания или симптома, приписываемого окислению биологического компонента, такого как липид, в частности образованию пероксида липида. Примеры такого заболевания или симптома включают в себя артериосклероз, мозговое кровоизлияние, стенокардию, инфаркт миокарда, дисфункцию печени, цирроз печени, гепатит, ретинопатию, катаракту, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, аллергическое заболевание, рак, шероховатость, старение, атопический дерматит и пигментацию кожи, такую как пятнистость и веснушки, морщины и снижение эластичности кожи, алопецию, ревматоидный артрит, болезнь Бечета и другие нарушения ткани, тугоподвижность и излишнюю чувствительность к холоду плеча. Из этих заболеваний и симптомов лекарственное средство настоящего изобретения в особенности проявляет заметное действие при предупреждении и/или лечении артериосклероза, стенокардии и инфаркта миокарда.

Кроме того, лекарственное средство настоящего изобретения является применимым для индивидуума, нуждающегося в предупреждении случаев заболевания или снижении риска возникновения таких случаев, т.е. индивидуума, имеющего риск повышения содержания пероксида липида в живом организме.

Дозированная лекарственная форма настоящего изобретения, в частности, не ограничивается и может быть выбрана в зависимости от терапевтических целей или схемы приема лекарственного средства. Конкретные примеры ее включают в себя таблетку, пилюлю, порошок, жидкость, суспензию, эмульсию, гранулу, капсулу, сироп, суппозиторий, инъекцию, мазь, пластырь, офтальмический раствор и капли для носа.

Время введения лекарственного средства настоящего изобретения, в частности, не ограничивается и может быть подходящим образом выбрано в зависимости от являющегося целью лечения заболевания. Между тем, дозу предпочтительно определяют в зависимости от лекарственной формы, схемы приема лекарственного средства, возраста и пола пациента, других условий, тяжести симптома или тому подобного.

Дозу лекарственного средства настоящего изобретения подходящим образом выбирают в зависимости от схемы приема лекарственного средства, возраста или пола пациента, тяжести симптома, других условий или тому подобного. Доза обычно находится в диапазоне предпочтительно 0,001-50 мг/кг/день, или более предпочтительно 0,01-1 мг/кг/день в терминах количества активного ингредиента.

Поэтому одним из предпочтительных вариантов осуществления лекарственного средства настоящего изобретения является лекарственное средство, которое применяют так, чтобы соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, вводили в общем количестве предпочтительно 0,001-50 мг/кг/день или более предпочтительно 0,01-1 мг/кг/день.

Лекарственное средство настоящего изобретения может содержать добавку, которую обычно применяют для лекарственных средств для ингибирования образования пероксида липида. Примеры добавки включают в себя наполнитель, связывающее вещество, дезинтегрирующий агент, смазывающее вещество, стабилизатор, корригент, разбавитель, поверхностно-активное вещество и растворитель для инъекции. Кроме того, лекарственное средство настоящего изобретения может содержать активные ингредиенты, соответствующие заболеваниям или симптомам, которые предупреждают или лечат, например, другие ингредиенты, каждый из которых обладает действием по улучшению состояния и/или предупреждению артериосклероза, мозгового кровоизлияния, дисфункции печени или тому подобного, при условии, что антиокислительная активность производного циклоланостана и производного лофенола не ослабляется.

Лекарственное средство настоящего изобретения можно изготавливать смешиванием применяемого в качестве активного ингредиента соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, с носителем для лекарственного средства. Лекарственное средство настоящего изобретения можно изготавливать, например, смешиванием вышеуказанного соединения с описываемой выше добавкой.

Далее, лекарственное средство настоящего изобретения можно изготавливать смешиванием экстракта, который получают экстракцией с применением горячей воды или другого растворителя, сверхкритической экстракцией или докритической экстракцией с применением известного растения, содержащего вышеуказанное соединение, в качестве исходного материала, с вышеуказанной добавкой.

В частности, лекарственное средство настоящего изобретения, которое содержит производное циклоланостана и производное лофенола при определенном массовом отношении в пределах вышеуказанного диапазона, можно изготовить смешиванием соединений при массовом отношении в пределах вышеуказанного предела. Далее, такое лекарственное средство можно изготовить таким способом, как экстракция с применением различных растворителей, сверхкритическая экстракция или докритическая экстракция с применением известного растения, содержащего производное циклоланостана и производное лофенола, или тому подобного в качестве исходного материала.

Лекарственное средство настоящего изобретения можно изготовить сверхкритической экстракцией порошкообразного Aloe barbadensis mesophyll, который получают сушкой замораживанием или сушкой горячим воздухом части Aloe barbadensis mesophyll (прозрачный гель), не содержащей кожицы листьев.

В этом случае для повышения эффективности экстракции производного циклоланостана и производного лофенола в качестве растворителя для экстракции можно применять сверхкритический пропан, сверхкритический этилен, сверхкритический 1,1,1,2-тетрафторэтан или тому подобное. Однако для повышения безопасности предпочтительно применяют диоксид углерода. Кроме того, температуру экстракции можно подходящим образом выбрать в диапазоне температур от 28°С до 120°С. Однако для повышения эффективности экстракции производного циклоланостана и производного лофенола и для снижения экстрагированного количества антрахинонового соединения, обладающего слабительными свойствами (такими как алоэ-эмодин), экстракцию проводят предпочтительно в пределах температур 50-69°С или более предпочтительно 50-59°С. Давление можно подходящим образом выбрать в диапазоне 5,5-60 МПа. Однако для повышения эффективности экстракции производного циклоланостана и производного лофенола и для снижения содержания антрахинонового соединения экстракцию проводят при давлении в диапазоне предпочтительно 15-60 МПа или более предпочтительно 15-24 МПа. Кроме того, для повышения эффективности экстракции производного циклоланостана и производного лофенола можно применять такой растворитель, образующий азеотропную смесь, как этанол. Однако для снижения экстрагированного количества антрахинонового соединения при экстракции предпочтительно не применяют растворитель, образующий азеотропную смесь.

Лекарственное средство настоящего изобретения можно применять отдельно или вместе с агентом для предупреждения/лечения такого известного заболевания, какое описано выше. Если лекарственное средство применяют вместе с таким агентом, действие по предупреждению/лечению вышеуказанного заболевания можно повысить. Агент для предупреждения/лечения вышеуказанного заболевания, который применяют вместе с лекарственным средством настоящего изобретения, может содержаться в лекарственном средстве настоящего изобретения в качестве активного ингредиента или может продаваться как отдельный агент без добавления его в лекарственное средство настоящего изобретения для получения набора, включающего в себя лекарственное средство и указанный выше агент, чтобы применять их в комбинации.

Лекарственное средство настоящего изобретения оказывает превосходное ингибирующее действие на образование пероксида липида вследствие антиокислительного действия соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения

В случае, когда антиоксидант настоящего изобретения применяют в форме пищевого продукта или напитка (называемого “пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”) пищевой продукт или напиток можно применять для снижения риска заболевания или симптома, относящегося к окислению биологического компонента, такого как липид, особенно образованию пероксида липида, или для предупреждения такого заболевания или симптома.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении “пищевой продукт или напиток” включает в себя не только пищевой продукт или напиток, который потребляется человеком, но также корм, который потребляется животными, другими чем человек.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения предпочтительно содержит в комбинации как соединение, выбранное из производного циклоланостана, так и соединение, выбранное из производного лофенола. Каждое производное циклоланостана и производное лофенола может быть одним или несколькими видами соединений.

В этом случае массовое отношение производного циклоланостана и производного лофенола предпочтительно находится в следующем диапазоне: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9.

Концентрацию соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в пищевом продукте или напитке настоящего изобретения подходящим образом устанавливают в зависимости от формы пищевого продукта или напитка. Общая концентрация предпочтительно составляет предпочтительно по меньшей мере 0,0001 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,001 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,005 масс.% или особенно предпочтительно по меньшей мере 0,01 масс.%. Верхний предел концентрации соединения в пищевом продукте или напитке настоящего изобретения конкретно не ограничивается, и, например, общая концентрация составляет 90 масс.% или меньше, предпочтительно 70 масс.% или меньше или более предпочтительно 50 масс.% или меньше.

Далее, концентрацию соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в пищевом продукте или напитке настоящего изобретения можно установить так, чтобы общее количество, подходящее для потребления, было в диапазоне 0,001-50 мг/кг/день или более предпочтительно 0,01-1 мг/кг/день в зависимости от формы пищевого продукта или напитка. Следовательно, одним из предпочтительных вариантов осуществления пищевого продукта или напитка настоящего изобретения является пищевой продукт или напиток, который применяют так, чтобы соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, можно было потреблять в общем количестве предпочтительно 0,001-50 мг/кг/день или более предпочтительно 0,01-1 мг/кг/день.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения предпочтительно дополнительно содержит эмульгатор. Эмульгатор конкретно не ограничивают, при условии, что его можно применять в пищевом продукте. Предпочтительно применяют, например, эмульгаторы, которые разрешены для применения в качестве пищевых добавок в Японии, такие как эфир глицерина и жирной кислоты, эфир сахароза и жирной кислоты, эфир сорбитана и жирной кислоты, эфир пропиленгликоля и жирной кислоты и лецитины.

Пищевой продукт или напиток, дополнительно содержащий эмульгатор, обладает высокой способностью диспергировать соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, и может обеспечивать свое действие очень стабильно.

Далее, если соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, можно вводить в пищевой продукт или напиток, содержащий жир и масло, или предпочтительно пищевой продукт или напиток, содержащий жир и масло в качестве основного компонента, можно обеспечить получение пищевого продукта или напитка, обладающего превосходной стабильностью при хранении вследствие того, что ингибируется его порча из-за окисления липида. Содержание вышеуказанного соединения или массовое отношение производного циклоланостана и производного лофенола в случае смешивания этих производных является таким, как указано выше. Кроме того, такой пищевой продукт или напиток предпочтительно эмульгируют. Примеры пищевого продукта или напитка, содержащего жир и масло, включают в себя пищевое масло, приправу к кушанью, майонез, масло, маргарин и крем. Эмульгированный пищевой продукт предпочтительно содержит эмульгатор. Предпочтительными эмульгаторами являются эмульгаторы, указываемые выше.

Пищевым продуктом или напитком настоящего изобретения предпочтительно является функциональный пищевой продукт или напиток.

“Функциональный пищевой продукт или напиток” означает пищевой продукт, который непосредственно или опосредованно проявляет действие по предупреждению заболевания или действие по снижению риска развития заболевания. Примеры его включают в себя пищевые продукты, которые теперь продают в Японии в качестве пищевых продуктов для применения при определенном состоянии здоровья и лечебных пищевых добавок.

Примеры формы пищевого продукта или напитка настоящего изобретения включают в себя такие напитки, как безалкогольный напиток, газированный напиток, питательный напиток, напиток из фруктового сока и напиток с молочно-кислыми бактериями (в том числе концентрированные исходные растворы этих напитков и порошки для получения таких напитков); мороженые продукты, такие как мороженое, шербет (фруктовое мороженое) и ледяная стружка; лапша, такая как японская лапша с добавлением гречневой крупы, пшеничная лапша, фасолево-крахмальная вермишель, фрукт, запеченный в тесте, обертываемый продукт su my, китайская лапша и быстроразваривающаяся лапша; кондитерские изделия, такие как карамель, жевательная резинка, конфеты, камедь, шоколад, кондитерское изделие в виде таблеток, сухой завтрак, бисквит, желейные конфеты, джем, крем и печеное кондитерское изделие; подвергшиеся технологической обработке морепродукты и мясные продукты, такие как отваренная рыбная паста, ветчина и колбаса; молочные продукты, такие как подвергшееся технологической обработке молоко, молочный напиток, кисломолочный продукт и масло; молочное блюдо и выпечка; другие пищевые продукты или напитки, такие как питательный пищевой продукт, жидкий пищевой продукт, молоко для детского питания и напиток для спортсменов.

В частности, функциональный пищевой продукт или напиток предпочтительно имеет форму гранул, таблеток или жидкой добавки, поэтому индивидуум, который потребляет пищевой продукт, может легко узнать количество потребляемого активного ингредиента.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения предпочтительно имеет указание цели применения, например “для антиокисления”, “для ингибирования окисления липида” или “для ингибирования образования пероксида липида”. То есть пищевой продукт или напиток настоящего изобретения предпочтительно продают, например, в виде пищевого продукта или напитка для ингибирования образования пероксида липида, который имеет указание на цель применения “для ингибирования образования пероксида липида” и содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента.

“Указание” включает в себя все указания, которые информируют потребителей об указанных выше целях. То есть “указание” включает в себя все указания, которые могут напомнить и заставить вспомнить любую из вышеуказанных целей, независимо от указанных целей, содержаний указания и целей/средств, которые должны быть указаны.

Далее, фраза “имеет указание” означает указание для уведомления в отношении целей применения пищевого продукта или напитка (продукта).

Указанным действием предпочтительно является действие, которое уведомляет непосредственно потребителей о вышеуказанных целях. Конкретные примеры его включают в себя действие (в письменном виде) для вышеуказанных целей для продукта в соответствии с пищевым продуктом или напитком настоящего изобретения или упаковки этого продукта, рекламу для продукта и действие (в письменном виде) вышеуказанных целей для перечня цен или документа соглашения (в том числе документа, доставляемого электромагнитным способом).

Между тем содержанием указания предпочтительно является содержание указания, которое одобрено правительством или т.п. (например, указание, которое одобрено на основе данных различных учреждений, определенных правительством, и имеет форму, основанную на одобрении).

Примеры его включают в себя указания по продуктам диетического питания, функциональному пищевому продукту или напитку, усваиваемому в тонкой кишке пищевому продукту, пищевому продукту для специального диетического применения, пищевому продукту с требованиями для диетического питания, пищевому продукту для специального диетического применения, пищевому продукту с требованиями к функции питательных веществ, квазилекарственному средству и т.д. В частности, указание включает в себя указание, одобренное Министерством здравоохранения, труда и условий жизни, например указание, одобренное системой пищевых продуктов для указанного оздоровительного применения или системой, аналогичной такой системе. Примеры последнего включают в себя указания на пищевой продукт для указанного оздоровительного применения, указание на кондиционированный продукт для указанного оздоровительного применения, указание, показывающее возможность воздействия на структуру или функцию организма и указание на уменьшение риска заболевания. Конкретно, в качестве типичного указания приводятся примеры указания на пищевой продукт для указанного оздоровительного применения, отмеченного постановлением для стимулирующего действия в отношении здоровья (the Ordinance № 86 of Japan Health, Labour and Welfare Ministry, April 30, 2003) (в частности, указание на оздоровительную цель), и указания, аналогичного этому указанию.

Не говоря уже о том, что содержание, показывающее вышеуказанные цели, не ограничивается выражениями “для антиокисления”, “для ингибирования окисления липида” и “для ингибирования образования пероксида липида”, и содержание, включающее в себя выражение, которое показывает антиокислительное действие или воздействие или ингибирующее действие или воздействие на образование пероксида липида, и содержание, включающее в себя выражение, которое относится к действию или воздействию в отношении предупреждения заболевания или симптома, приписываемого ROS или пероксиду липида, или действие или воздействие в отношении снижение риска возникновения заболевания или симптома, включены в объем настоящего изобретения. Примеры их включают в себя “(для) индивидуума с более высоким уровнем пероксида липида”, “для индивидуума с более высоким уровнем пероксида липида”, “(для) индивидуума, имеющего проблему с уровнем пероксида липида” и “для индивидуума, имеющего проблему с уровнем пероксида липида”.

Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения предпочтительно включает в себя не только указание на вышеуказанные цели, но также указание на вышеуказанный активный ингредиент и указание, показывающее связь между целями и активным ингредиентом.

Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения можно изготовить смешиванием с применением в качестве активного ингредиента соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола. Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения можно изготовить, например, смешиванием вышеуказанного соединения с исходным материалом пищевого продукта или напитка и обработкой смеси.

Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения можно изготовить обработкой экстракта, который получают экстракцией горячей водой или различными растворителями, сверхкритической экстракцией или докритической экстракцией известного растения или подобного растения, применяемого в качестве исходного материала, который содержит вышеуказанное соединение, вместе с исходным материалом пищевого продукта или напитка. Конкретный способ получения экстракта указывается в разделе “Лекарственное средство настоящего изобретения”.

Далее, в случае, в котором формой пищевого продукта или напитка настоящего изобретения являются гранула, таблетка или жидкая добавка, соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, служащее в качестве активного ингредиента, предпочтительно изготовляют вместе, например, с сахарами, такими как лактулоза, мальтит и лактит, и другими сахарами, такими как декстрин и крахмал; белками, такими как желатин, соевый белок и кукурузный белок; аминокислотами, такими как аланин, глутамин и изолейцин; полисахаридами, такими как целлюлоза и аравийская камедь; и жирами и маслами, такими как соевое масло и триглицериды с цепью средней длины.

Пищевая добавка настоящего изобретения

В случае, когда антиоксидант настоящего изобретения применяют в форме пищевой добавки (называемой “пищевой добавкой настоящего изобретения”), пищевую добавку, которую добавили к пищевому продукту или напитку, можно применять для уменьшения риска заболевания или симптома, приписываемого окислению биологического компонента, такого как липид, особенно образованию пероксида липида, или для предупреждения такого заболевания или симптома.

Далее, пищевую добавку настоящего изобретения можно добавлять в пищевой продукт или напиток для ингибирования окисления компонента в пищевом продукте или напитке, например окисления липида, перед применением. Такое добавление является особенно подходящим, когда пищевую добавку настоящего изобретения добавляют к пищевому продукту или напитку, содержащему жир и масло, или предпочтительно к пищевому продукту или напитку, содержащему жир и масло в качестве основного компонента. Примеры пищевого продукта или напитка, содержащего жир и масло, перечислены в разделе “Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”.

Пищевая добавка настоящего изобретения содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента. Соединение может быть одним или несколькими видами соединений.

Пищевая добавка настоящего изобретения предпочтительно содержит в сочетании как соединение, выбранное из производного циклоланостана, так и соединение, выбранное из производного лофенола. Каждое из производного циклоланостана и производного лофенола может быть одним или несколькими видами соединений.

В этом случае массовое отношение производного циклоланостана и производного лофенола предпочтительно находится в следующем диапазоне: производное циклоланостана:производное лофенола = 6,3:2,7-5,1:4,9.

Общую концентрацию соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в пищевой добавке настоящего изобретения устанавливают подходящим образом. Общей концентрацией предпочтительно является по меньшей мере 0,001 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,05 масс.% или особенно предпочтительно по меньшей мере 0,1 масс.%. Далее, верхний предел концентрации соединения в пищевой добавке настоящего изобретения конкретно не ограничивается, например, общая концентрация составляет 90 масс.% или меньше, предпочтительно 70 масс.% или меньше или более предпочтительно 50 масс.% или меньше.

Пищевая добавка настоящего изобретения предпочтительно дополнительно содержит эмульгатор. Эмульгатор конкретно не ограничивают при условии, что его можно применять в пищевом продукте. Например, предпочтительно применяют эмульгаторы, которые разрешены для применения в качестве пищевых добавок в Японии, такие как эфир глицерина и жирной кислоты, эфир сахароза и жирной кислоты, эфир сорбитана и жирной кислоты, эфир пропиленгликоля и жирной кислоты и лецитины.

Когда эмульгатор добавляют к пищевой добавке настоящего изобретения, диспергируемость соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, служащего в качестве активного ингредиента пищевой добавки настоящего изобретения, в водорастворимом пищевом продукте или напитке повышается.

Форма пищевой добавки настоящего изобретения конкретно не ограничивается и пищевая добавка может быть в такой форме, как порошок, гранула, таблетка или жидкость, которую обычно применяют в пищевой добавке.

В случае, когда пищевая добавка настоящего изобретения содержит эмульгатор, описываемый выше, пищевая добавка, в частности, предпочтительно имеет форму эмульгатора. Когда добавка имеет такую форму, диспергируемость соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в водорастворимом пищевом продукте или напитке дополнительно повышается.

Пищевая добавка настоящего изобретения может содержать, помимо производного циклоланостана и производного лофенола, служащих в качестве активного ингредиента, добавку, которую обычно применяют, такую как наполнитель, и эмульгатор. Кроме того, пищевая добавка настоящего изобретения может содержать другой известный компонент, который обычно применяют в пищевой добавке.

Пищевую добавку настоящего изобретения можно изготовить смешиванием с применением соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, в качестве активного ингредиента. Пищевую добавку настоящего изобретения можно изготовить, например, смешиванием вышеуказанного активного ингредиента, предпочтительно с вышеуказанным эмульгатором, необязательно вместе с вышеуказанной добавкой или другим компонентом.

Кроме того, пищевую добавку настоящего изобретения можно изготовить смешиванием экстракта, который получают экстракцией горячей водой или различными растворителями, сверхкритической экстракцией или докритической экстракцией известного растения или ему подобного в качестве исходного материала, который содержит вышеуказанное соединение, предпочтительно вместе с вышеуказанным эмульгатором, необязательно вместе с вышеуказанной добавкой или другим компонентом. Конкретный способ получения экстракта указывается в разделе “Лекарственное средство настоящего изобретения”.

Пищевую добавку настоящего изобретения можно применять для изготовления вышеуказанного пищевого продукта или напитка настоящего изобретения. Количество пищевой добавки, добавляемой к пищевому продукту или напитку, можно подходящим образом регулировать на основании концентрации соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола и служащего в качестве активного ингредиента, в вышеуказанном пищевом продукте или напитке настоящего изобретения.

Далее, пищевая добавка настоящего изобретения предпочтительно имеет указание цели применения, такую как “для антиокисления”, “для ингибирования окисления липида” или “для ингибирования образования пероксида липида”.

“Указание” и “указание-действие” указываются в разделе “Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”.

Препарат для местного нанесения на кожу настоящего изобретения

Антиоксидант настоящего изобретения в форме препарата для местного нанесения на кожу (называемого “Препаратом для местного нанесения на кожу настоящего изобретения”) можно применять для лечения, или ослабления, или предупреждения симптомов нарушений кожи, приписываемых окислению биологического компонента, такого как липид, в частности образованию пероксида липида.

Например, препарат можно применять для ослабления или предупреждения пигментации, такой как пятнистость или веснушки, и дерматита, такого как атопический дерматит или угри, или для уменьшения или предотвращения морщин, снижения эластичности кожи, алопеции и тому подобное.

Препарат для местного нанесения на кожу включает в себя все из лекарственных средств, квазилекарственных средств и косметических средств.

Препарат для местного нанесения на кожу можно изготовить смешиванием соединения, представленного соединением, выбранным из производного циклоланостана и производного лофенола, с веществом-основой, которая обычно является известной. Способ экстракции такого соединения или тому подобное указывается в разделе “Лекарственное средство настоящего изобретения”.

Способ придания антиокислительной активности настоящего изобретения

Настоящее изобретение включает в себя способ придания пищевому продукту или напитку антиокислительной активности, предпочтительно активности в отношении ингибирования окисления липида или более предпочтительно активности в отношении образования пероксида липида, причем способ включает в себя добавление соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, к пищевому продукту или напитку таким образом, чтобы концентрация соединения в пищевом продукте или напитке была по меньшей мере 0,0001 масс.%, предпочтительно по меньшей мере 0,001 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,005 масс.% или особенно предпочтительно по меньшей мере 0,01 масс.%. В этом случае определение “пищевой продукт или напиток” имеет значение пищевого продукта или напитка, применяемого выше в разделе “Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”.

Далее, отношение при смешивании производного циклоланостана и производного лофенола или предпочтительных компонентов этих производных является таким же, как применяют его выше в разделе “Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”.

Фраза “добавление соединения…” включает в себя добавление соединения, полученного очисткой или синтезом, а также добавление экстракта, полученного концентрированием вышеуказанного соединения экстракцией горячей водой или различными растворителями, сверхкритической экстракцией или докритической экстракцией из известного растения или подобного источника, применяемого в качестве исходного материала, который содержит вышеуказанное соединение. Конкретный способ получения экстракта указывается в разделе “Лекарственное средство настоящего изобретения”.

Способ повышения антиокислительной активности настоящего изобретения

Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способ повышения антиокислительной активности пищевого продукта или напитка, содержащего соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, предпочтительно ингибирующей активности в отношении окисления липида или более предпочтительно ингибирующей активности в отношении образования пероксида липида, причем способ включает в себя добавление соединения, выбранного из производного циклоланостана и производного лофенола, к пищевому продукту или напитку, так чтобы общая концентрация соединения в пищевом продукте или напитке была по меньшей мере 0,0001 масс.%, предпочтительно по меньшей мере 0,001 масс.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,005 масс.% или особенно предпочтительно по меньшей мере 0,01 масс.%. В этом случае для определения термина “пищевой продукт или напиток” применяют также значение пищевого продукта или напитка, указываемого выше в разделе “Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”.

Кроме того, что касается отношения при смешивании производного циклоланостана и производного лофенола или предпочтительных компонентов этих производных, применяют отношения, указанные выше в разделе “Пищевой продукт или напиток настоящего изобретения”.

Пищевой продукт или напиток, содержащий соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, включает в себя пищевой продукт или напиток, содержащий экстракт растения Liliaceae. Примеры его включают в себя пищевой продукт или напиток, содержащий мезофилл растения Aloe. Указываемая выше фраза “добавление соединения …” включает в себя добавление соединения, полученного очисткой или синтезом, а также добавление вышеуказанного экстракта.

Оценка ингибирующего действия в отношении образования пероксида липида

Ингибирующие действия в отношении образования пероксида липида различных испытуемых образцов, включающих в себя антиоксидант настоящего изобретения, можно оценить с применением в качестве показателя количество, например, реакционноспособного для тиобарбитуровой кислоты (ТВА) вещества (TBARS). Конкретно, можно считать, что чем больше количество TBARS, тем большее количество пероксида липида образуется.

Примеры TBARS включают в себя малоновый альдегид (MDA), который реагирует с ТВА при высокой температуре и кислотных условиях и является природным побочным продуктом перокисления липида. Аддукт MDA-TBA можно детектировать измерением поглощения при 530-540 нм для проведения колориметрического измерения MDA.

Кроме того, ингибирующее действие в отношении образования пероксида липида испытуемого образца можно оценить с применением АроЕ-ген-дефицитных мышей, которых часто применяют в качестве модельных животных, у которых развивается артериосклероз гиперхолестеринемией (гипер-LDL-холестеринемией) (см., например, ссылочный документ 1: "Saibokogaku (Cell Engineering)","Extra Issue", "Medical Experiment Manual" series, Strategy for Study of Arteriosclerosis + Hyperlipidemia, Shujunsha Co., 1st edition, 1st impression, published on April 1, 1996, pp. 441-443).

Модельные мыши не обнаруживают ожирения, и известно, что у них развивается гипер-LDL-холестеринемия, артериосклероз и сердечно-сосудистые заболевания в таком порядке. Кроме того, у модельных мышей уровень пероксида липида выше, чем уровень у нормальных мышей, и со временем наблюдается образование атеросклеротических повреждений (бляшек) в артерии. Следовательно, ингибирующее действие в отношении образования пероксида липида испытуемого образца можно оценить введением испытуемого образца модельным мышам и измерением пероксида липида в крови модельных мышей.

Кроме того, в общем, известно, что первичное повреждение при артериосклерозе вызывается окисленным LDL. Поэтому можно также оценить действие по снижению риска артериосклероза посредством ингибирования образования пероксида липида испытуемого образца подсчетом числа атеросклеротических повреждений (бляшек) в артерии каждой модельной мыши, обработанной испытуемым образцом.

Пример получения 1

(Получение производного циклоланостана)

К 8,0 г γ-оризанола (изготовлен Oryza Oil & Fat Chemical Co., Ltd.) добавляли 250 мл дистиллированной воды, 50 г гидроксида натрия, 150 мл изопропанола, 150 мл этанола и 150 мл метанола и смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 2 часов с применением нагревателя-кожуха. После проведения реакции реакционный раствор выливали в 1300 мл воды и образованный белый осадок отделяли фильтрованием с отсасыванием. Для вымывания остаточной щелочи отделенный остаток суспендировали в 1000 мл воды с последующим повторным фильтрованием с отсасыванием. Процедуру повторяли дважды и конечный остаток сушили замораживанием при пониженном давлении, таким образом получая 5,91 г гидролизата оризанола. Гидролизат очищали ВЭЖХ, получая при этом 2435 мг циклоартенола и 1543 мг 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола.

Затем полученный в результате циклоартенол применяли для синтеза 9,19-циклоланостан-3-ола. 302 мг циклоартенола, 150 мл изопропанола и 1,0 г катализатора, 5% порошкообразного палладия, нанесенного на уголь, загружали в автоклав и герметизировали с последующей заменой атмосферы автоклава газообразным водородом. Затем газообразный водород вводили под давлением 2930,27 Па (3 кг/см²). Смесь нагревали при перемешивании и давление водорода регулировали до 4883,78 Па (5 кг/см²), когда температура достигала 50°С. Смеси давали возможность реагировать в течение 6 часов, в то время как давление поддерживали компенсацией абсорбированного водорода. Реакционный раствор фильтровали для удаления катализатора, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель: 100% хлороформ), получая при этом 275 мг 9,19-циклоланостан-3-ола.

Пример получения 2

(Получение производного лофенола)

100 кг мезофилла Aloe barbadensis Miller (прозрачную гелевую часть) ожижали с применением гомогенизатора и к нему добавляли 100 л смеси растворителей (3:1) этилацетат/бутанол с последующим перемешиванием смеси. Смесь выдерживали на протяжении ночи и разделяли на слой раствора в смеси этилацетат/бутанол и водный слой с последующим отделением слоя раствора в смеси этилацетат/бутанол. Слой раствора в смеси этилацетат/бутанол концентрировали при пониженном давлении, тем самым получая 13,5 г экстракта раствора в смеси этилацетат/бутанол.

Раствор, полученный растворением 13 г экстракта в 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:1), пропускали через колонку, заполненную 400 г силикагеля 60 (изготовленного Merck & Co., Inc.), для адсорбции его в колонке и элюирование проводили с применением смеси хлорформ/метанол (отношения при смешивании хлороформ:метанол = 100:1, 25:1, 10:1, 5:1 и 1:1) ступенчатым градиентным способом, где концентрацию метанола повышали ступенчатым образом для фракционирования элюированных растворов на фракции с соответствующими отношениями, применяемых при смешивании растворителей. Из этих фракций фракцию, элюированную смесью хлороформ:метанол = 25:1, подвергали тонкослойной хроматографии с нормальной фазой и обращенной фазой (фазы изготовлены Merck & Co., Inc., silica gel 60F254 and RP-18F2543) для подтверждения того, что во фракции присутствовало производное лофенола настоящего изобретения.

Растворитель из фракции удаляли и остаток растворяли в смеси (1:1) хлороформ/метанол. Раствор пропускали через колонку, заполненную 100 г силикагеля 60 для абсорбции его в колонке и элюирование проводили с применением 1100 мл смеси (4:1) гексан/этилацетат. Элюированные фракции делили на фракции по 300 мл (фракция А), 300 мл (фракция В) и 500 мл (фракция С) в данном порядке.

Тонкослойная хроматография с нормальной фазой и обращенной фазой показала, что производное лофенола настоящего изобретения было сконцентрировано во фракции А. Фракцию А дополнительно разделяли смесью растворителей хлороформ/гексан (85:15) с применением ВЭЖХ с оснащением COSMOSIL C18 (изготовлен Nacalai Tesque, Inc.), получая при этом 4-метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол в количествах 1,3 мг, 1,2 мг и 1 мг соответственно. Структуру каждого соединения подтверждали МС и ЯМР.

Пример получения 3

(Получение смеси производного циклоланостана и производного лофенола)

Кожицу листьев Aloe barbadensis Miller снимали для сбора мезофилльной части и собранную мезофилльную часть сушили вымораживанием с получением порошка мезофилла Aloe vera. Затем 806 г полученного порошка мезофилла Aloe vera подавали в камеру экстракции устройства сверхкритической экстракции (4 л), изготовленного Mitsubishi Kakoki Kaisha, Ltd., и экстракцию проводили в течение 70 минут с применением диоксида углерода в условиях экстракции: температура 60°С и давление 30 МПа. Из образовавшегося экстракта удаляли воду, получая при этом 3,85 г твердого экстракта.

Идентификация компонентов в полученном твердом экстракте показала, что массовое отношение 9,19-циклоланостан-3-ола, 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола было 2,8:3,3:1,4:1,5:1.

Следовательно, было обнаружено, что массовое отношение производных циклоланостана и производных лофенола в смеси производных циклоланостана и производных лофенола, полученных в примере получения 3, было следующим: производные циклоланостана:производные лофенола = 6,1:3,9.

Пример получения 4

(Получение пищевой добавки, содержащей смесь производных циклоланостана и производных лофенола)

Пищевую добавку, содержащую смесь производных циклоланостана и производных лофенола, получали смешиванием смеси производных циклоланостана и производных лофенола, полученной в примере получения 3 (4%), жирной кислоты со средней длиной цепи (МСТ: изготовлена Riken Vitamin Co., Ltd) (2%), эфира глицерина и жирной кислоты (изготовлен Riken Vitamin Co., Ltd) (4%), сапонина (изготовлен Maruzen Pharmaceuticals Co., Ltd.) (0,5%), этанола (изготовлен Japan Alcohol Corporation) (0,2%), мальтита (изготовлен Hayashibara) (1,3%), глицерина (изготовлен NOF CORPORATION) (78%) и воды (10%).

ПРИМЕРЫ

В дальнейшем настоящее изобретение описывается более подробно посредством примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается нижеследующими примерами.

Пример 1

Модельных животных, у которых развивается артериосклероз, ApoE-ген-дефицитных мышей, применяли для изучения ингибирующего действия на образование пероксида липида производного циклоланостана, производного лофенола и смеси производного циклоланостана и производного лофенола.

(1) Получение образцов

9,19-Циклоланостан-3-ол и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол, полученные в приведенном выше примере получения 1, применяли в качестве испытуемого образца 1 и испытуемого образца 2 соответственно.

4-Метилхолест-7-ен-3-ол, 4-метилэргост-7-ен-3-ол и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ол, полученные в приведенном выше примере получения 2, применяли в качестве испытуемого образца 3, испытуемого образца 4 и испытуемого образца 5 соответственно.

Смесь производных циклоланостана и производных лофенола, полученную в приведенном выше примере получения 3 (производные циклоланостана:производные лофенола = 6,1:3,9), применяли в качестве испытуемого образца 6.

Далее, в качестве контрольного образца применяли мевалотин (DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.), который является ингибитором HMG-CoA-редуктазы (лекарственное средство для гиперлипемии).

Эти образцы по отдельности растворяли в пропиленгликоле и разбавляли дистиллированной водой, так чтобы получить испытуемые растворы с концентрацией каждого соединения 30 мкг/мл, и растворы применяли для испытания. Следует указать, что физиологический солевой раствор применяли в качестве отрицательного контроля.

(2) Способ испытания

Шестинедельных самцов АроЕ-ген-дефицитных мышей (куплены у Japan SLC, Inc.) предварительно кормили кормом с высоким содержанием холестерина (изготовлен Research Diets, Inc.) в течение 2 недель и делили на группы с 15 мышами в каждой группе.

Мышам каждой группы по отдельности перорально вводили испытуемые растворы, включающие в себя испытуемые образцы 1-6, контрольный образец или отрицательный образец, один раз в день в течение 3 последовательных дней с применением медицинских зондов в количестве 1 мл на 25 г массы тела мыши. В ранний период после начала введения (14 дней после начала введения) кровь собирали из хвостовой вены каждой мыши и из крови выделяли сыворотку. Затем количество TBARS измеряли с применением набора OxiSelect TBARS Assay Kit (изготовлен MDA Quantitation). Между тем в качестве контроля у каждой нормальной мыши отбирали кровь таким же образом, как указано выше.

(3) Результаты испытания

Результаты испытания данного примера показаны в таблице 1. В таблице показано количество пероксида липида в крови (концентрация MDA в сыворотке) в случае, когда образец вводили каждой мыши в количестве 30 мкг в день.

Обнаружено, что в случае мышей, обработанных отрицательным контролем, содержание пероксида липида в крови имело тенденцию повышаться по сравнению с нормальными мышами. Однако, в случае модельных мышей, последовательно обработанных испытуемыми образцами 1-6, явно подтверждалось ингибирующее действие на образование пероксида липида в крови (имеется значительное отличие, символ “*” в таблице). Результаты показывают, что введение производного циклоланостана, производного лофенола или смеси производного циклоланостана и производного лофенола АроЕ-ген-дефицитным мышам приводит к снижению концентрации пероксида липида в крови до уровня, почти равного уровню пероксида липида у нормальных мышей, и является эффективным для предупреждения или лечения артериосклероза.

С другой стороны, в случае мышей, обработанных контрольным образцом, мевалотином, не наблюдали значительное снижение в количестве пероксида липида в крови по сравнению с отрицательным образцом.

Следует отметить, что не наблюдали побочные действия во время введения испытуемых образцов и не было аномальности при установлении патологии после введения.

Вышеуказанные результаты показывают, что каждый из производного циклоланостана, производного лофенола или смеси производного циклоланостана и производного лофенола обладает ингибирующим действием на образование пероксида липида и является эффективным для предупреждения или лечения артериосклероза.

Таблица 1 Мышь/образец Количество пероксида липида в крови (концентрация MDA (мкМ)) Величина р Нормальная мышь 0,5±0,19 - АроЕ-ген-дефицитная мышь Испытуемый образец 1 0,62±0,01 0,00000002* Испытуемый образец 2 0,5±0,19 0,0001* Испытуемый образец 3 0,71±0,08 0,00003* Испытуемый образец 4 0,69±0,05 0,000002* Испытуемый образец 5 0,72±0,02 0,000003* Испытуемый образец 6 0,69±0,02 0,000003* Контрольный образец 0,93±0,05 0,11 Отрицательный образец 0,99±0,06 -

Пример 2

В примере 2 каждый из производного циклоланостана, производного лофенола и смеси производного циклоланостана и производного лофенола оценивали на действие в отношении снижения риска артериосклероза посредством ингибирующего действия на образование пероксида липида подсчетом числа атеросклеротических повреждений (бляшек) в артерии с применением известных животных моделей атеросклероза, АроЕ-ген-дефицитных мышей.

(1) Получение образца

Испытуемые образцы 1-6, контрольный образец и отрицательный образец получали таким же способом, как в указанном выше примере 1, и каждый из них применяли для испытания.

(2) Способ испытания

Шестинедельных самцов АроЕ-ген-дефицитных мышей (куплены у Japan SLC, Inc.) предварительно кормили кормом с высоким содержанием холестерина (изготовлен Research Diets, Inc.) в течение 2 недель и делили на группы с 15 мышами в каждой группе.

Мышам каждой группы по отдельности перорально вводили испытуемые образцы, контрольный образец или отрицательный образец один раз в день в течение 39 последовательных дней с применением медицинских зондов в количестве 1 мл на 25 г массы тела мыши. Спустя сорок дней после начала введения часть торакальной аорты фиксировали формалином и окрашивали масляным красным и подсчитывали число бляшек.

(3) Результаты испытания

Результаты испытания данного примера показаны в таблице 2. В таблице показано число атеросклеротических поражений (бляшек) в артериях модельных мышей, обработанных растворами образцов.

Результаты показали, что число бляшек модельных мышей, обработанных отрицательным контролем, как обнаружено, было 12,2, тогда как обнаружено, что число бляшек модельных мышей, обработанных испытуемыми образцами 1-6, уменьшалось наполовину до 5,0-6,2 и каждый из испытуемых образцов обладал ингибирующим действием на образование бляшек на артериальном эндотелии.

С другой стороны, в случае мышей, обработанных контрольным образцом, мевалотином, который является лекарственным средством для гиперлипидемии, не было значительного отличия, хотя было обнаружено, что образование бляшек уменьшилось по сравнению с отрицательным образцом.

Следует отметить, что во время введения испытуемых образцов не наблюдали побочные действия и не было аномальности при исследовании патологических изменений у мышей после введения.

Вышеуказанные результаты показали, что каждый из производного циклоланостана, производного лофенола и смеси производного циклоланостана и производного лофенола обладает ингибирующим действием на образования бляшек в вене и снижает риск артериосклероза посредством ингибирующего действия на образование пероксида липида.

Таблица 2 Мышь/образец Число бляшек, образованных в грудной аорте Величина р АроЕ-ген-дефицитная мышь Испытуемый образец 1 6,0±0,7 0,009* Испытуемый образец 2 5,6±1,5 0,0006* Испытуемый образец 3 6,2±1,9 0,008* Испытуемый образец 4 5,0±1,4 0,003* Испытуемый образец 5 5,6±2,1 0,005* Испытуемый образец 6 5,4±2,0 0,004* Контрольный образец 10,6±3,2 0,25   Отрицательный образец 12,2±3,0 -

Промышленная применимость

Антиоксидант настоящего изобретения можно вводить безопасно и такой антиоксидант ингибирует окисление биологического компонента, в частности эффективно ингибирует образование пероксида липида в крови. Следовательно, антиоксидант является эффективным для лечения и/или предупреждения заболеваний и симптомов, таких как артериосклероз, мозговое кровоизлияние, стенокардия, инфаркт миокарда, дисфункция печени, цирроз печени, гепатит, ретинопатия, катаракта, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, аллергическое заболевание, рак, шероховатость и старение кожи. Антиоксидант настоящего изобретения обладает замечательным действием при лечении и/или предупреждении артериосклероза, стенокардии и инфаркта миокарда. Соответственно, лекарственное средство настоящего изобретения является применимым для лечения или предупреждения вышеуказанных заболеваний и симптомов. Кроме того, пищевой продукт или напиток настоящего изобретения является применимым при употреблении для предупреждения вышеуказанных заболеваний и симптомов и для снижения риска возникновения их, поскольку пищевой продукт или напиток можно потреблять безопасно и он эффективно ингибирует образование пероксида липида в живом организме, в частности в крови. Кроме того, пищевая добавка настоящего изобретения является применимой для изготовления такого пищевого продукта или напитка и ингибирования окисления компонента в пищевом продукте или напитке. Кроме того, препарат для местного нанесения на кожу настоящего изобретения является применимым для лечения или ослабления симптомов или предупреждения пигментации, такой как пятнистость или веснушки, дерматита, такого как атопический дерматит или угри, или для разглаживания или предупреждения морщин, лечения или ослабления симптомов снижения эластичности кожи, алопеции и тому подобное.

Изобретение относится к антиоксиданту, содержащему производное циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производное лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, в концентрации по меньшей мере 0,0001% масс. в качестве активного ингредиента. Изобретение относится также к способу получения указанного антиоксиданта. Антиоксидант можно применять в качестве лекарственного средства, пищевого продукта или напитка, пищевой добавки, препарата для местного нанесения на кожу. Указанный антиоксидант обеспечивает ингибирование образования пероксида липида. 14 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Лекарственное средство для ингибирования образования пероксида липида, содержащее соединение, выбранное из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.% в качестве активного ингредиента.

2. Лекарственное средство по п.1, содержащее производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом соотношении: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9.

3. Способ изготовления лекарственного средства по п.1 или 2, включающий смешивание соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в качестве активного ингредиента.

4. Пищевой продукт или напиток для ингибирования образования пероксида липида, содержащий соединение, выбранное из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.% в качестве активного ингредиента.

5. Пищевой продукт или напиток по п.4, содержащий производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом соотношении: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9.

6. Пищевой продукт или напиток по п.4, дополнительно содержащий эмульгатор.

7. Пищевой продукт или напиток по п.4, содержащий жир и масло.

8. Пищевой продукт или напиток по п.4, который является функциональным пищевым продуктом или напитком.

9. Способ изготовления пищевого продукта или напитка по любому из пп.4-8, включающий смешивание соединения, выбранного из производного циклоланостана выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола, и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в качестве активного ингредиента.

10. Пищевая добавка для ингибирования образования пероксида липида, содержащая соединение, выбранное из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.% в качестве активного ингредиента.

11. Пищевая добавка по п.10, дополнительно содержащая эмульгатор.

12. Пищевая добавка по п.10, содержащая производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом соотношении: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9.

13. Способ изготовления пищевой добавки по любому из пп.10-12, включающий смешивание соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в качестве активного ингредиента.

14. Применение соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола для изготовления антиоксиданта, где антиоксидант содержит соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.%.

15. Применение композиции, содержащей производное циклоланостана, выбранное из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производное лофенола, выбранное из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в следующем массовом соотношении для изготовления антиоксиданта: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9, где антиоксидант включает производное, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.%.

16. Способ придания антиокислительной активности пищевому продукту или напитку, включающий добавление соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, к пищевому продукту или напитку так, чтобы общая концентрация соединения в пищевом продукте или напитке была по меньшей мере 0,0001 мас.%.

17. Способ повышения антиокислительной активности пищевого продукта или напитка, содержащего соединение, выбранное из производного циклоланостана и производного лофенола, содержащий добавление соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, к пищевому продукту или напитку, так чтобы общая концентрация соединения в пищевом продукте или напитке была по меньшей мере 0,0001 мас.%.

18. Способ лечения или предупреждения заболевания или симптома, приписываемого окислению, включающий введение соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.% субъекту, который нуждается в антиокислении.

19. Способ лечения или предупреждения заболевания или симптома, приписываемого окислению, по п.18, включающий введение производного циклоланостана и производного лофенола при следующем массовом соотношении: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9.

20. Способ лечения или предупреждения заболевания или симптома, приписываемого окислению, включающий введение композиции, содержащей производное циклоланостана, выбранное из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производное лофенола, выбранное из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.% при следующем массовом соотношении: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9, субъекту, который нуждается в антиокислении.

21. Антиоксидант, содержащий соединение, выбранное из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола, в концентрации по меньшей мере 0,0001 мас.% в качестве активного ингредиента.

22. Антиоксидант по п.21, содержащий производное циклоланостана и производное лофенола при следующем массовом соотношении: производное циклоланостана: производное лофенола=6,3:2,7-5,1:4,9.

23. Антиоксидант по п.21 для ингибирования окисления липида.

24. Антиоксидант по п.23 для ингибирования образования пероксида липида.

25. Антиоксидант по п.21, который является препаратом для местного нанесения на кожу.

26. Антиоксидант по п.21,котрый изготовлен в форме пищевого продукта или напитка.

27. Антиоксидант по п.26, в котором пищевой продукт или напиток содержит эмульгатор.

28. Способ изготовления антиоксиданта по любому из пп.21-27, содержащий смешивание соединения, выбранного из производного циклоланостана, выбранного из 9,19-циклоланостан-3-ола и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, и производного лофенола, выбранного из 4-метилхолест-7-ен-3-ола, 4-метилэргост-7-ен-3-ола и 4-метилстигмаст-7-ен-3-ола в качестве активного ингредиента.