СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЕМОДИАФИЛЬТРАЦИИ ПРИ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ Российский патент 2013 года по МПК A61M1/14 A61K31/715 A61P43/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано для лечения пациентов с острой печеночной недостаточностью после кардиохирургических операций.

Критические состояния после кардиохирургических вмешательств, связанные с реперфузионным синдромом и ишемией, характеризуются повреждением внутренних органов различной степени, сопровождающиеся нестабильной гемодинамикой и требующие проведения детоксикационных мероприятий. Утрата функции детоксикационных систем печени и почек обуславливает прогрессирование гистотоксической гипоксии и усугубляет нарушения газообмена во всех органах и системах, в том числе и в самих органах детоксикации. Таким образом, формируется толерантный к интенсивной терапии «порочный круг» с прогрессированием эндогенной интоксикации. Удаление из циркуляторного русла патологических метаболитов, воспалительных факторов и вазоактивных субстанций возможно при использовании экстракорпоральных методов детоксикации. Создание и использование искусственных систем поддержки функции печени является приоритетным направлением современной интенсивной терапии пациентов с печеночной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств, позволившие снизить летальность с 85% до 60%.

Известен способ экстракорпорального очищения крови при помощи продленной вено-венозной гемодиафильтрации с использованием в качестве диализата сбалансированных полиионных буферных растворов (Ronco С., Bellomo R., Homel P., et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet 2000; 356:26-30). Способ позволяет быстро корректировать нарушения водно-электролитного баланса, уменьшает выраженность печеночной комы, удаляет фрагменты эндотоксинов. Недостатком способа является низкий клиренс токсических веществ, связанных с белками плазмы крови, а также изменения связывания лекарственных препаратов с плазменными белками у пациентов с высоким риском коагулопатии и инфекционных осложнений.

Наиболее близким к заявляемому является способ очищения крови у пациентов с острой печеночной недостаточностью с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулярной системы (Strange J., Mitzner S.R., Risler Т. et al. Molecular adsorbent recycling system (MARS): clinical results of a new membrane-based blood purification system for bioartificial liver support. // Artificial Organs. 1999. - Vol.23. - №4. - P.319-330). При этом диффузия токсических субстанций через полупроницаемую мембрану из крови в замкнутый наружный альбуминовый контур происходит по градиенту концентраций. Ключевым моментом технологии является перенос через модифицированную высокопроницаемую диализную мембрану токсинов, имеющих сродство с альбумином из крови на акцептор, которым выступает донорский человеческий альбумин, циркулирующий в замкнутом контуре. Водорастворимые низкомолекулярные вещества удаляются по градиенту концентрации как при диализе.

Недостатком способа является то, что использование дополнительного экстракорпорального контура требует усиленной антикоагуляционной терапии, что в условиях печеночной недостаточности является дополнительным провоцирующим фактором кровотечений, а увеличение объема заполнения экстракорпорального контура в условиях гипотензии не всегда оправдано. Кроме того, применение известного способа невозможно в неспециализированных центрах, не занимающихся трансплантацией печени вследствие высокой стоимости, как аппаратуры, так и расходного материала.

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения острой печеночной недостаточности у пациентов после кардиохирургических вмешательств, за счет проведения эктракорпорального очищения крови с включением в состав диализата раствора гидроксиэтилкрахмала и проведения продленной вено-венозной гемодиафильтрации с экспозицией 5-10 часов.

Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) - это высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков декстрозы, применяемое в качестве коллоидного плазмозамещающего раствора. Средняя молекулярная масса и степень замещения для ГЭК являются наиболее важными факторами, которые определяют эффективность и длительность их объемозамещающего эффекта. Поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмал (Тетраспан 10) является тетракрахмалом со средней молекулярной массой 130 кДа и степенью замещения 0,42 (130/0.42). При этом применение 5% раствора Тетраспан 10 в составе диализирующего раствора создает онкотический градиент в дополнение к диффузионному, обусловленного бикарбонатным диализирующим раствором. Проникновение молекул поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала в системный кровоток пациента ограничено пропускной способностью полупроницаемой мембраны гемодиафильтра, что обеспечивает постоянство онкотического давления диализата.

Применение во время гемодиафильтрации диализирующего раствора на основе 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала (Тетраспан 10) в течение 5-10 часов существенно повышает клиренс эндотоксических субстанций, связанных с белками плазмы, в первую очередь, билирубина и активных метаболитов печени, что позволяет в значительной степени уменьшить клинико-лабораторные проявления печеночной недостаточности у пациентов после кардиохирургических вмешательств.

Повышение онкотического давления диализирующего раствора за счет включения в его состав 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала, в отличие от других препаратов гидроксиэтилированного крахмала не приводит к изменению концентрации основных ионов и буферных соединений в диализате.

Эффективность применения диализного раствора на основе 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала доказана проведенными в клинике исследованиями. Результаты изменения основных лабораторных маркеров печеночно-почечной недостаточности через 2,5 часа от начала процедуры продленной вено-венозной гемодиафильтрации с использованием различных диализирующеих растворов приведены в Таблице 1.

Таблица 1 Диализный раствор Prismasol-4 2% альбумин 5% тетраспан p (3/1) p (3/2) 1 2 3     Показатель   Билирубин общ., _{мкмоль/л} (пациент) 149,8 147,4 151,4 0,612 0,335 Билирубин общ., _{мкмоль/л} (после сета) 146,1 138,9 129,3 0,028 0,041 Билирубин общ., _{мкмоль/л} (эффлюент) 1,5 1,6 1,8 0,022 0,0455 Билирубин пр., _{мкмоль/л} (пациент) 109,0 104,0 103,5 0,155 0,333 Билирубин пр., _{мкмоль/л} (после сета) 109,2 102,2 97,1 0,017 0,033 Билирубин пр., _{мкмоль/л} (эффлюент) 0,7 0,9 1,15 0,022 0,055 Мочевина, _{ммоль/л} (пациент) 20,89 21,76 19,96 0,875 0,745 Мочевина, _{ммоль/л} (после сета) 16,7 15,24 11,4 0,019 0,039 Мочевина, _{ммоль/л} (эффлюент) 16,3 18,21 21,25 0,022 0,035 Креатинин, _{ммоль/л} (пациент) 0,248 0,270 0,230 0,085 0,611 Креатинин, _{ммоль/л} (после сета) 0,110 0,140 0,095 0,079 0,055 Креатинин, _{ммоль/л} (эффлюент) 0,199 0,225 0,155 0,055 0,031 ГГТ, _ME (пациент) 95,3 93,3 94,8 0,711 0,699 ГГТ, _ME (после сета) 93,9 91,2 89,1 0,041 0,055 ГГТ, _ME (эффлюент) 0,1 1,6 1,9 0,023 0,055 ЩФ, _ед./л (пациент) 71 67 66 0,111 0,605 ЩФ, _ед./л (после сета) 62 58 56 0,415 0,533 ЩФ, _ед./л (эффлюент) 0 3 3,5 0,011 0,0495 ACT, _ME (пациент) 111,3 105,1 108,3 0,279 0,313 ACT, _ME (после сета) 108,5 107,8 100,6 0,015 0,026 ACT, _ME (эффлюент) 9,0 8,7 9,4 0,050 0,036 АЛТ, _ME (пациент) 128,6 126,6 129,5 0,709 0,551 АЛТ, _ME (после сета) 132,3 129,6 121,3 0,0188 0,022 АЛТ, _ME (эффлюент) 0,1 1,0 1,2 0,011 0,095 Амилаза, _ед./л (пациент) 164,9 162,1 166,7 0,355 0,202 Амилаза, _ед./л (после сета) 161,1 155,5 139,5 0,011 0,011 Амилаза, _ед./л (эффлюент) 0 0,22 0,405 0,007 0,010 Примечание: ГГТ - гамма-глутамилтранспептиза; ЩФ - щелочная фосфатаза; ACT - аспартатаминотрансфераза; АЛТ - аланинаминотрансфераза.

Во всех группах n=10. Базовая инфузионная терапия в группах в течение гемодиафильтрации стандартизирована по качеству и объему (мл/кг/ч). Забор материала при стандартизированных по режиму гемодиафильтрации параметрах.

В зависимости от лабораторных показателей, характеризующих эффективность детоксикации, сеансы гемодиафильтрации с использованием 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала могут повторяться в течение всей длительности процедуры.

Сущность способа заключается в следующем. У пациентов с печеночной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств при нарастании клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности, показателях билирубина более 80 мкмоль/л, мочевины более 15 ммоль/л и креатинина более 0,2 ммоль/л, эффективность стандартной продленной вено-венозной гемодиафильтрации может быть повышена добавлением в диализный раствор 10% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала в соотношении 1:1. Продленную вено-венозную гемодиафильтрацию проводят в течение 5-10 часов в стандартном режиме со скоростью кровотока 150-200 мл/мин при расчетной гепаринизации 7-10 Ед./кг и поддержании значений ACT в диапазоне 180-220 с, в режиме 100% постдилюции при суммарной дозе на эффлюенте не менее 35-45 мл/кг/ч, при отрицательном жидкостном балансе, необходимом для каждого конкретного пациента. В течение сеанса диализа с 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмалом через каждые 3 часа проводят лабораторный контроль основных функциональных печеночных показателей. При необходимости и при продолжающейся гемодиафильтрации возможны повторные включения диализного раствора на основе 5% поли-(O₂-гидроксэтил)-крахмала.

Таким образом, предложенный способ позволяет своевременно, на ранних стадиях развития абортировать или уменьшать неблагоприятное течение печеночной недостаточности как компонента полиорганной недостаточности у пациентов после кардиохирургических вмешательств, с последующей адекватной оптимизацией консервативной интенсивной терапии.

Пример 1. Больной Ф., 67 лет, оперирован по поводу ИБС (аортокоронарное шунтирование), интраоперационно перенес острый инфаркт миокарда с кардиогенным шоком, приведшие к развитию в первые послеоперационные сутки полиорганной недостаточности (сердечная недостаточность, острое повреждение легких, острая почечная недостаточность), что явилось показанием для инициации постоянной заместительной почечной терапии в режиме гемодиафильтрации. Через 38 ч процедуры у пациента при снижении азотемии (с исходных мочевины 24 ммоль/л до 16 ммоль/л, креатинин с 0,45 до 0,2 ммоль/л) нарастают явления печеночной недостаточности - билирубин 186,3 мкмоль/л, АлТ 88,6 ME, АсТ 74,5 ME, γ-ГТ 60 ME). При продолжающейся гемофильтрации бикарбонатным раствором проведен 5-часовой сеанс с диализирующим раствором на основе 5% раствора Тетраспан 10, что позволило снизить показатели печеночной функции до значений билирубина 82,8 мкмоль/л, ферментов - до верхней границы физиологических параметров. Гемодиафильтрация, в связи с сохраняющейся олигоанурией, продолжена в стандартном режиме в последующие 2-е суток, к концу которых вновь отмечено повышение билирубина до 140-160 мкмоль/л, АлТ до 76,5 ME, АсТ до 70-75 ME при относительно нормальных значениях γ-ГТ; нарастали клинические признаки (желтушность склер, кожных покровов). Проведено повторное включение диализирующего раствора на основе 5% Тетраспана 10 в течение 10 часов, после чего гемодиафильтрация прекращена, при восстановленном адекватном темпе диуреза. Значения печеночных ферментов на верхних границах физиологической нормы - билирубин - 56 мкмоль/л, АлТ - 48 ME, АсТ - 35-40 ME, γ-ГТ40-45 ME. В дальнейшем по восстановлению гемодинамики и снижению дозы инотропной поддержки пациент переведен на самостоятельное дыхание с последующим восстановительным лечением в кардиохирургическом отделении.

Пример 2. Больной А., 56 лет, экстренно прооперирован по поводу инфекционного эндокардита и тромбоза протеза митрального клапана (репротезирование и пластика трикуспидального клапана), в течение первых послеоперационных суток развивается синдром системного воспалительного ответа - сочетание признаков сепсиса и полиорганной недостаточности (лейкоцитоз, стойкая гипертермия до 39,2°, сердечная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, острая почечная недостаточность - анурия, печеночная дисфункция - коагулопатия, ферментопатия, иктеричность кожных покровов), что явилось показанием для инициации постоянной заместительной почечной терапии в режиме гемодиафильтрации. Через 52 ч после вмешательства у пациента при снижении азотемии и купировании клинико-лабораторных явлений респираторного дистресс-синдрома сохраняются явления печеночной недостаточности - билирубин 283,5 мкмоль/л, АлТ 118,3 ME, АсТ 94,5 ME, γ-ГТ 88 ME, ПТИ 142%). При продолжающейся гемофильтрации бикарбонатным раствором проведен 10-часовой сеанс с диализирующим раствором на основе 5% Тетраспана 10, что позволило снизить показатели печеночной функции до значений билирубина 102,3 мкмоль/л, АлТ 72 ME, АсТ 66,5 Me, γ-ГТ 56Б1 ME, ПТИ 105%). Через 14 ч проведено повторное включение диализирующего раствора на основе 5% Тетраспана 10 в течение 10 часов, после чего значения печеночных ферментов на верхних границах физиологической нормы. Гемодиафильтрация продолжалась еще 30 ч в стандартных режимах до нормализации уровня азотемии и восстановления (при минимальной стимуляции) адекватного темпа диуреза. В дальнейшем пациент переведен в кардиохирургическое отделение и выписан для реабилитационной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к эфферентной медицине, и может быть использовано при проведении гемодиафильтрации при острой печеночной недостаточности у кардиохирургических пациентов. Для этого при показаниях билирубина более 80 мкмоль/л и мочевины более 15 ммоль/л в качестве диализата вводят раствор, повышающий клиренс токсических метаболитов, связанных с белками плазмы. В качестве такого раствора используют стандартный бикарбонатный раствор диализата, к которому добавляют 10% поли-(О₂-гидроксиэтил)-крахмал в соотношении 1:1. Затем осуществляют продленную вено-венозную гемодиафильтрацию с экспозицией 5-10 часов. Способ позволяет обеспечить высокую эффективность лечения данной патологии у кардиохирургических пациентов за счет создания помимо диффузионного градиента, онкотический градиент с обеспечением постоянства онкотического давления диализата. 1 табл., 2 пр.

Способ повышения эффективности гемодиафильтрации при острой печеночной недостаточности, включающий использование в качестве диализата раствора, повышающего клиренс токсических метаболитов, связанных с белками плазмы пациента, отличающийся тем, что при показаниях билирубина более 80 мкмоль/л, мочевины более 15 ммоль/л, креатинина более 0,2 ммоль/л к стандартному бикарбонатному раствору диализата добавляют 10% поли-(O₂-гидроксиэтил)-крахмал в соотношении 1:1 и осуществляют продленную вено-венозную гемодиафильтрацию с экспозицией 5-10 ч.