СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Российский патент 2011 года по МПК A61M1/34 A61K38/38 A61P1/16 

Изобретение относится к области медицины, в частности к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано при лечении печеночной недостаточности, например у больных после кардиохирургических вмешательств.

Несмотря на определенные успехи современной интенсивной терапии, летальность пациентов при острой печеночной недостаточности, или острой декомпенсации хронической печеночной недостаточности, остается неприемлемо высокой и не снижается ниже 60%, даже в специализированных гепатологических центрах. По данным Всемирной организации здравоохранения среди причин смерти печеночная недостаточность стабильно занимает шестое место. Причиной высокой летальности являются осложнения, присоединяющиеся по мере прогрессирования основного заболевания и приводящие к развитию полиорганной недостаточности в терминальной стадии хронического диффузного заболевания печени. Декомпенсация хронических заболеваний печени часто ассоциируется с полиорганной дисфункцией, включающей гемодинамическую нестабильность, развитие почечной и церебральной дисфункции, что приводит к высокому риску летального исхода. Критические состояния, связанные с выраженной гипоксией внутренних органов, осложняются их повреждением различной степени. Утрата функции детоксикационных систем (почек и печени) влечет за собой прогрессирование эндотоксикоза, развитие гистотоксической гипоксии и усугубление нарушения газообмена во всех органах и системах, в том числе и в самих органах детоксикации. Таким образом, формируется «порочный круг», определяющий крайне высокую летальность при острой почечной и печеночно-почечной недостаточности. Изменить результаты лечения можно, лишь предупреждая и устраняя гипоксическое воздействие на органы и системы, в том числе на органы детоксикации.

Создание и использование искусственных систем поддержки функции печени является основной идеей современной интенсивной терапии пациентов с печеночной недостаточностью, позволившей снизить летальность с 85 до 60%.

Известен способ сорбционной детоксикации, основанный на перфузии крови через угольные или синтетические сорбенты (Сборник статей, 2009. - Вып.13. - Т.1. - С.308-311). При сорбционной детоксикации крови или плазмы сорбент эффективно выводит метаболиты средней и крупной молекулярной массы, гидрофобные, жирорастворимые и протеинсвязанные токсические комплексы. Недостатками способа являются отсутствие селективности выведения метаболитов - внутрь сорбента через его транспортные поры проникают и фиксируются на его поверхности самые различные вещества: ферменты, витамины, гормоны - поэтому детоксикация обычно сопровождается нарушением гомеостаза. В процессе сорбции травмируются и форменные элементы крови, главным образом лейкоциты и тромбоциты, в меньшей степени эритроциты и лимфоциты, количество которых соответственно снижается на выходе из колонки с сорбентом на 40-70% и 18-25%. У пациентов после операций в условиях искусственного кровообращения и явления цитопении, в том числе тромбоцитопении, анемии и вынужденной медикаментозной гипокоагуляции, применение сорбции чрезвычайно опасно и не всегда эффективно.

Известны способы плазмафереза, заключающиеся в гравитационном или фильтрационном удалении (аферезе) из кровотока определенного количества плазмы после предварительного разделения крови на жидкую часть и форменные элементы, с возвращением в сосудистое русло последних (МОНИКИ. Дискретный обменный плазмаферез. http://monikiweb.ru/SPNec/diskretn.htm. - С.1-6). Условием проведения плазмафереза является коррекция волемических нарушений, связанных с плазмопотерей, восполнением объема циркулирующей крови. Недостатком способа является высокая частота побочных реакций (5% случаев), обусловленных гипокальциемией вследствие введения в кровь цитратного раствора, охлаждением крови и вводимых растворов в экстракорпоральной системе, изменением баланса жидкости (гипо- и гиперволемия) и содержания электролитов. Передозировка антикоагулянтов может вызвать геморрагии, а недостаточная доза - тромбозы. Одним из противопоказаний к плазмаферезу считают декомпенсированное состояние сердечно-сосудистой системы, острое нарушение мозгового кровообращения, гипертонический криз, нервно-психические расстройства - как раз базовые компоненты постоперативной полиорганной недостаточности в кардиохирургии.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ альбуминового диализа или молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система - метод экстракорпоральной детоксикации, сочетающей в себе эффективность сорбента, в качестве которого выступает альбумин, и биосовместимость современных диализных мембран (Третьяков Б.В. Система возвратной молекулярной адсорбции «MARS» - альбумин опосредствованный метод гемодиафильтрации / Б.В.Третьяков, С.Н.Петров // http://www/mks.ru/library/conf/biomedpribor/2008/sec.08-13.html, c.1-6)

В отличие от гемодиализа и гемосорбции в этой системе реализован принцип опосредованной детоксикации через специальную высокопроницаемую мембрану. Перфузия крови осуществляется внутри капилляров диализатора, при этом снаружи роль диализата выполняет донорский альбумин. По градиенту концентраций происходит диффузия токсических субстанций через полупроницаемую мембрану из крови в наружный альбуминовый контур, принимающий на себя токсины. В связи с ограниченной проницаемостью (до 50 кДа) через мембрану проходят только вещества с малой и средней молекулярной массой, что позволяет избежать потери эндогенных функциональных молекул. В последующем за счет рециркуляции через обычный диализатор, сорбент и анионно-обменную смолу осуществляется регенерация связывающей способности насыщенного токсинами донорского альбумина. Ключевым моментом технологии MARS является перенос через модифицированную высокопроницаемую диализную мембрану токсинов, имеющих сродство с альбумином из крови, на акцептор. Акцептором выступает донорский человеческий альбумин, циркулирующий в замкнутом контуре. Водорастворимые низкомолекулярные вещества удаляются по градиенту концентрации, как при диализе.

В отличие от гемодиализа, который имеет только два контура - кровь пациента и диализная жидкость, при процедуре по технологии MARS имеются три контура: кровь пациента, диализная жидкость и альбуминовый контур. Через промежуточный альбуминовый контур и происходит опосредованное, т.е. вне прямого контакта с кровью, выведение как водорастворимых, так и белково-связанных токсинов. Основным недостатком способа является высокая стоимость как аппаратуры, так и расходного материала и, как следствие, незначительная рентабельность такого рода процедур в неспециализированных центрах, не занимающихся трансплантацией печени.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности малопоточной вено-венозной гемодиафильтрации при печеночной недостаточности за счет исключения необходимости использования дополнительной аппаратуры и расходного материала.

Предложен способ лечения больных с печеночной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств, включающий проведение вено-венозной гемодиафильтрации с использованием стандартного бикарбонатного диализного раствора.

Отличием является то, что при нарастании клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности последующую гемофильтрацию проводят в течение 5-8 часов с использованием диализного раствора на основе стандартного бикарбонатного раствора с 2%-ным содержащим альбумина.

Отличием является также то, что после проведения каждого сеанса диализа раствором с 2%-ным содержанием альбумина проводят лабораторный контроль основных функциональных печеночных показателей и при необходимости проводят повторные использования диализного раствора с 2%-ным альбумином.

Проведение гемодиафильтрации диализным раствором, содержащим 2%-ный альбумин, существенно повышает клиренс эндотоксинов, связанных с белками плазмы крови и позволяет абортировать или клинически уменьшить степень проявления печеночной недостаточности у пациентов с полиорганной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств.

Сущность предложенного способа заключается в том, что у пациентов с полиорганной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств малопоточная вено-венозная гемодиафильтрация является методом выбора базовой интенсивной терапии. Специфика вмешательств и патологии препятствует эффективному использованию сорбционных или афферентных методик детоксикации. При нарастании клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности в течение гемодиафильтрации проводится 5-8-часовой сеанс на диализном растворе с 2%-ным альбумином. Для этого в стандартный бикарбонатный диализный раствор добавляется 20%-ный альбумин до создания 2%-ного раствора. Гемодиафильтрация проводится с прежней скоростью кровотока 150-200 мл/мин при расчетной гепаринизации (ед/кг) в режиме 50% постдилюции при потоке субституата и диализного раствора не менее 35-45 мл/кг/ч, при необходимой для каждого конкретного пациента скорости ультрафильтрации. По окончании сеанса диализа с 2%-ным раствором альбумина в течение 12-24 ч проводится лабораторный контроль основных функциональных печеночных показателей и при продолжающейся гемофильтрации возможно повторное использование альбуминового диализного раствора.

Пример 1.

Больной Т., 66 лет, № истории болезни 902, поступил в отделение реанимации 13.02.2009 с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия 4-й функциональный класс, постинфарктный коронарокардиосклероз, недостаточность митрального клапана, 2-й функциональный класс, НК2Б, постоянная форма фибрилляции предсердий. Операция в условиях искусственного кровообращения: аортокоронарное шунтирование, пластика митрального клапана, радиочастотная абляция, интраоперационный инфаркт миокарда, кардиогенный шок, внутриаортальная баллонная контрпульсация. Послеоперационный период осложнился кровотечением, потребовавшим рестернотомии с дополнительным гемостазом и массивной, до 8 доз эритроцитарной массы, гемотрансфузии. К 24 ч послеоперационного периода у пациента развернутая картина полиорганной недостаточности с преобладанием сердечной слабости (синдром малого выброса), синдрома острого повреждения легких (РДСВ), ОПН (олигоанурия менее 0,5 мл/кг/ч при стимуляции 10 мг/кг лазикса), по поводу чего начата гемодиафильтрация на аппарате «Prismaflex» (Gambro, Швеция) в режиме 50% постдилюции раствором «Prismasol-2» при скорости кровотока 180 мл/мин, ультрафильтрации 100 мл/ч, потоке диализата и субституата 40 мл/кг/ч. При постепенной стабилизации основных функций к третьим суткам послеоперационного периода у пациента превалировала клиника развивающейся печеночной недостаточности - нарастала иктеричность склер и кожных покровов, значение билирубина повысилось до 200 г/л преимущественно за счет прямой фракции; при высоких показателях трансаминаз - ACT 176 ME, ACT 142 ME; у-глутамилтранспептидаза (ГГТП) до 90,7 ME, щелочная фосфатаза 5,1 мккат/л и снижении коагуляционных показателей. Проведен восьмичасовой сеанс с включением в контур гемодиафильтрации 2%-ного альбуминового диализного раствора с диализным потоком 1 л/ч. По окончании альбуминового диализа билирубин снизился на 30% - до 147 г/л при сохраняющихся высоких значениях трансаминаз - ACT 132, АЛТ 118, ГГТП 74,5 ME; ЩФ 3,9 мккат/л, поэтому через 20 ч проведен повторный сеанс с 2%-ным альбумином в течение 6 ч. По окончании сеанса показатели билирубина незначительно превышали нормальные - 50,6 г/л (непрямая фракция 35,5 г/л), а значения транаминаз находились на верхней границе нормы - ACT 45,8, АЛТ 39,1 ME. Через 19 сут пациент переведен в отделение кардиохирургии при отсутствии признаков печеночной недостаточности, требовавших консервативной терапии.

Пример 2.

Больной А., 53 лет, № истории болезни 1136, поступил в отделение реанимации 13.02.2009 с диагнозом: Дисфункция биопротеза в митральной позиции, недостаточность трикуспидального клапана, 2-й функциональный класс, НК2Б-3, отек легких, двухсторонний гидроторакс, мочекаменная болезнь, ХПН 0-1. Операция по экстренным показаниям: репротезирование митрального клапана, аннуллопластика трикуспидального клапана. В связи с проблемами повторного доступа длительность искусственного кровообращения превысила 210 мин. В послеоперационном периоде к 12 ч на фоне выраженного системного воспалительного ответа анурия, РДСВ, дисгидрия, по поводу чего начата гемодиафильтрация на аппарате «Prismaflex» в режиме 50% постдилюции с фиксированным расходом субституата «Prismasol-2» 40 мл/кг, диализата 1 л/ч при стартовой ультрафильтрации 50 мл/ч, скорости кровотока 185 мл/мин (min 150, max 200) при дозированной болюсной гепариназации на уровне ACT 180±20 с. В течение первых послеоперационных суток у пациента нарастали клинико-биохимические показатели печеночной недостаточности - появление иктеричности склер и кожных покровов; общий билирубин с 74,4±12,9 до 232,5±28,2 г/л (при преобладании непрямой фракции); ACT с 86,5±20 до 181,5±35,5 ME; АЛТ с 51,3+15,5 до 155±45 ME; щелочная фосфотаза (ЩФ) с 2,7+1,9 мккат/л до 3,65+1,1; у-глутамилтранспептидаза (ГГТП) с 57,2±16,4 до 61,8+15,8 ME при снижении общего белка с 56,5±9,9 до 42±10,5 г/л (альбумины менее 50%), что послужило показанием к началу диализа с 2%-ным раствором альбумина. Продолжительность процедуры 10 ч при потоке диализата 1 л/ч. По окончании процедуры (при продолжающейся гемодиафильтрации) получено снижение общего билирубина до исходных показателей - 82±12 г/л с практически нормализацией трансаминаз - ACT 46,5+10,5 ME; АЛТ 37±12,5 ME; ЩФ 2,55±1,15; ГГТП 53,3±10,9 (общий белок 61±9,3 г/л, альбумины 62±8%). При дальнейшем наблюдении на 2-3 сут после окончания гемодиафильтрации возросли показатели билирубина (96,7±16,3 г/л) и трансаминаз (ACT 58,9±9,1 ME, АЛТ 48,4+11,5), но их увеличение не носило стойкого характера, и при стандартной консервативной терапии пациент на 20-е сутки переведен в отделение кардиохирургии.

Изобретение относится к медицине, а именно к эфферентной терапии, и может быть использовано при лечении пациентов с печеночной недостаточностью после проведенного кардиохирургического вмешательства. Для этого осуществляют вено-венозную гемофильтрацию с использованием стандартного бикарбонатного раствора. При нарастании клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности последующие сеансы гемофильтрации проводят в течение 5-8 часов с использованием диализного раствора на основе стандартного бикарбонатного раствора с 2%-ным содержанием альбумина. После сеанса гемофильтрации таким раствором проводят лабораторный контроль основных функциональных печеночных показателей. При необходимости проводят повторные сеансы с использованием диализного раствора, содержащего 2%-ный альбумин. Способ позволяет повысить эффективность малопоточной вено-венозной гемодиафильтрации за счет повышения клиренса эндотоксинов, связанных с белками плазмы крови. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения печеночной недостаточности после кардиохирургических вмешательств, включающий проведение сеансов вено-венозной гемофильтрации с использованием стандартного бикарбонатного раствора, отличающийся тем, что при нарастании клинических и лабораторных признаков печеночной недостаточности последующую гемофильтрацию проводят в течение 5-8 ч с использованием диализного раствора на основе стандартного бикарбонатного раствора с 2%-ным содержанием альбумина.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после сеанса гемофильтрации диализным раствором, содержащим 2%-ный альбумин, осуществляют лабораторный контроль основных функциональных печеночных показателей и при необходимости проводят повторные сеансы с использованием диализного раствора, содержащего 2%-ный альбумин.