СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИЗКООБМЕННОГО ВАРИАНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ СКЕЛЕТА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/66 A61K31/675 A61P19/00 

Средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью.

Изобретение относится к области экспериментальной и клинической медицины.

Хроническая почечная недостаточность сопровождается системными осложнениями, среди которых особое внимание уделяется нарушениям минерального обмена, являющимся причиной не только костной, но и сердечно-сосудистой патологии, определяющей в 100 раз более высокую летальность этих больных по сравнению с лицами одинаковой возрастной группы в общей популяции.

Задержка фосфатов с одной стороны и снижение гидроксилирования витамина Д в ткани почек с другой стороны являются пусковыми механизмами развития гипокальциемии, активации паращитовидных желез и фосфатурического гормона FGF-23. Это, в свою очередь, приводит к минерально-костным нарушениям при хронической болезни почек (МКН-ХБП), включающим нарушение обмена кальция, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и витамина Д, нарушение минерализации, объема и линейного роста кости и кальцификацию сосудов и мягких тканей (KDIGO, 2009). Поражение скелета наблюдается у 75-100% больных ХПН уже на додиализном этапе (Elder G. Pathophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy. J. Bone Miner. Res. 2002, 17: 2094-2105).

По данным гистоморфометрии выделяют 3 варианта нарушения структуры кости.

Первый вариант - высокообменное заболевание скелета (ВОЗС), при котором резко повышен как процесс резорбции кости, так и костеобразования. Образующаяся при этом новая костная ткань имеет измененную архитектонику и не способна выдержать привычную для здоровой кости нагрузку. Этот вариант характеризуется развитием вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) или фиброзного остеита.

Второй вариант - низкообменное заболевание скелета (НОЗС), при котором снижены и резорбция и образование кости. Этот вариант характеризуется развитием остеомаляции (ОМ) и адинамической болезни скелета (АБС).

Третий вариант - смешанная форма нарушения обмена, при которой резорбция преобладает над скоростью образования патологической кости. Примером может служить сочетание умеренно выраженного ВГПТ и постменопаузального остеопороза.

Наиболее сложной задачей является лечение низкообменного заболевания скелета. Число больных, страдающих НОЗС, согласно данным исследований (Lobao R., Carvalho А.В., Cuppari L. et al. High prevalance of low bone mineral density in pre-dialysis chronic kidney disease patients: bone hystomorphometric analysis. Clinical Nephrol. 2004, Vol.62, №6, 432-439) имеет отчетливую тенденцию к нарастанию. Это связано с увеличением распространенности факторов риска в популяции больных ХБП: чрезмерного применения активных метаболитов витамина D и алюминийсодержащих антацидов в рутинной практике ведения больных, возрастающей заболеваемостью сахарным диабетом, старением населения и гиподинамией, нарушениями питания, хроническим воспалением, внедрением перитонеального диализа. Низкообменное заболевание скелета сопровождается гиперкальциемией и гиперфосфатемией вследствие того, что абсорбированный кальций и фосфор не усваиваются костью, в которой снижены процессы ремоделирования. Это приводит к ускорению сосудистой кальцификации и возникновению кальцифилаксии, повышающих сердечно-сосудистую и общую смертность (London G.M. et al., Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol, 2004, №15, 1943-1951).

Таким образом, переход высокообменного варианта МКН-ХБП в низкообменный является прогностически неблагоприятным с точки зрения возрастания риска смерти и трудностей лечения.

Эффективность и адекватность лечения НОЗС зависит от информативности и объективности диагностических мероприятий, в первую очередь от полноты полученной информации, необходимой для оценки степени и характера минеральных и костных нарушений.

Золотым стандартом диагностики НОЗС является биопсия кости, которая практически недоступна в рутинной клинической практике. Другим методом диагностики является исследование лабораторных показателей, отражающих состояние фосфорно-кальциевого метаболизма и процессов ремоделирования кости, а также исследование минеральной плотности кости методом денситометрии (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии - DXA). Признаками низкообменного варианта МКН-ХБП считаются уровень ПТГ<70 пг/мл, уровень кальция ≥2,5 ммоль/л, нормальный или низкий уровень ЩФ в сочетании со снижением минеральной плотности кости (МПК) по данным DXA (KDIGO, 2009).

Для лечения минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек в настоящее время используется несколько групп препаратов, которые, однако, в большинстве своем непригодны для лечения НОЗС вследствие клинических и патогенетических особенностей этого состояния:

1. Метаболиты витамина Д: холекальциферол, кальцитриол, альфакальцидол, доксеркальциферол и парикальцитол (Gonzalez ЕА et al., Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease: a single center observational study. Am J Nephrol, 2004, №24, 503-510. Hamdy NAT et al, Effect of alfacalcidol on the natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ, 1995, №310: 358-363. Lindberg J et al., A longterm, multicenter study of the efficacy and safety of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin Nephrol, 2001, №56, 315-323).

Метаболиты витамина Д приводят к усилению адсорбции кальция в кишечнике и нарастанию гиперкальциемии, а так же подавляют и без того низкий уровень секреции ПТГ паращитовидными железами, окончательно прекращая процессы ремоделирования кости.

2. Фосфат-связывающие препараты: кальций-одержащие, такие как карбонат или ацетат кальция, и безкальциевые - севеламер и карбонат лантана (Friedman Е.А. An introduction to phosphate binders for the treatment of hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease. Kidney Int Suppl, 2005, S13-S20).

Кальцийсодержащие фосфатбиндеры также способствуют увеличению уровня кальция крови и опосредованному снижению секреции ПТГ. Эти препараты способствуют в условиях низкого обмена кости распространению сосудистой кальцификации и повышению риска смерти. Безкальциевые фосфатбиндеры хотя и способны снизить риск кальцификации сосудов и мягких тканей, но не улучшают обмен кости. К тому же применение этих препаратов затруднительно из-за их чрезвычайно высокой стоимости - 22-30 тыс. руб/мес, а продолжительность лечения составляет от нескольких месяцев до нескольких лет.

3. Кальцитонин (Chesnut С.et al., For the PROOF study group 2000. A randomized trial of nasal sprey salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: The prevent reccurence of osteoporotic fractures study. Am J Med, 2000, V 109, 267-276).

Кальцитонин является гормоном щитовидной железы, способствующим активации остеобластов и усилению костеобразования. В лечении нарушений минерального и костного метаболизма используется кальцитонин лосося, опыт применения которого насчитывает более 20 лет. Длительное наблюдение показало малую эффективность этого препарата и значительное число аллергических реакций при его применении, в связи с чем монотерапия кальцитонином не приветствуется.

4. Рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон - терипаратид (Elder G.J, Kumar K.S. Calciphylaxis associated with chronic kidney disease and low bone turnover: management with recombinante human PTH (1-34). NDT Plus, 2008, №1, 97-99).

Применение рекомбинантного паратиреоидного гормона, возможно, могло бы явиться действенным средством в борьбе с низкообменным заболеванием скелета, но опыт его применения у больных с хронической болезнью почек пока ограничен единичными исследованиями, не дающими твердого представления о его эффективности. Стоимость этого препарата, как и всех других, созданных с применением генно-инженерных технологий, делает его малодоступным даже в экономически преуспевающих странах Европы и Северной Америки (500-600 €/мес). В России препарат к настоящему времени не прошел процедуру одобрения Фармкомитетом и отсутствует на отечественном лекарственном рынке.

5. Кальцимиметики (цинакальцет) (Lindberg JS, Culleton В, Wong G, et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am Soc Nephrol, 2005; №16, 800-7).

Кальцимиметики эффективно снижают уровень кальция крови, однако одновременно с этим резко подавляют секрецию ПТГ. Кроме того, их применение одобрено только для больных, находящихся на постоянном гемо- или перитонеальном диализе, и запрещено для больных более ранних стадий хронической болезни почек.

6. Бисфосфонаты - этидронат, алендронат, ибандронат, ризендронат (N.T. Toussaint et al., Bisphosphonates in Chronic Kidney Disease; Balancing potential benefitsand adverse effects on bone and soft tissue. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, №4, 221-233).

Бисфосфонаты хорошо зарекомендовали себя в лечении различных вариантов первичного и вторичного остеопороза, в том числе у больных со сниженной почечной функцией. Антирезорбтивный эффект бисфосфонатов достаточно изучен и сопровождается снижением уровня кальция и фосфора. Однако в лечении МКН-ХБП до сих пор они применялись ограниченно, только при высоко обменном варианте и только в рамках комплексной терапии с аналогами витамина Д и препаратами кальция.

Таким образом, лечение низкообменного варианта минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек остается серьезной проблемой.

Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью, предотвращающего развитие инкурабельной адинамической болезни скелета и способствующего трансформации его в высокообменный вариант.

Сущность изобретения состоит в применении ибандроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Применение ибандроната в качестве средства для лечения НОЗС у больных с ХБП впервые позволило предотвратить развитие инкурабельной адинамической болезни скелета и трансформировать НОЗС в высокообменный вариант. При этом снижаются риски переломов и сердечно-сосудистой патологии, увеличивается выживаемость больных с ХПН.

Высокая эффективность ибандроната по сравнению с бисфосфонатами первого поколения (эффективность в 1000 раз выше, чем у клодроната и этидроната) позволяет улучшить результаты, используя более низкие дозы и увеличив интервал между приемом до 1 мес, а пероральная форма позволяет избежать таких побочных эффектов, как гриппоподобные и аллергические реакции, возможные при внутривенном введении.

Хорошая переносимость и высокая эффективность позволяют применять этот препарат у широкого круга больных, в том числе пожилого и старческого возраста, как в додиализных стадиях ХПН, так и на заместительной почечной терапии.

Возможность применения ибандроната в качестве средства, позволяющего предотвратить развитие инкурабельной адиномической болезни скелета и способного трансформировать низкообменный вариант в высокообменный при лечении НОЗС у больных с хронической почечной недостаточностью, установлена авторами впервые.

Пероральный азотосодержащий бисфосфонат третьего поколения - ибандронат - является устойчивой к действию гидролитических ферментов органической солью ибандроновой кислоты (ибандронат натрия моногидрат), представляющей собой аналог неорганического пирофосфата, в котором центральный атом кислорода заменен на изостеричный атом углерода. Основным фармакологическим действием ибандроната является ингибирование резорбции кости за счет нарушения процессов метаболизма и стимуляции апоптоза остеокластов, а также вследствие прочного связывания с кальцием и стабилизации гидроксиапатита (основного минерального компонента кости). Ибандронат уменьшает разрушение первичных и вторичных трабекул губчатого вещества и увеличивает механическую прочность кости. Снижение резорбции повышает содержание кальция и в целом минеральных веществ в костях. Под действием ибандроната уменьшается кальцификация хрящей, сосудов, почек, кожи, клапанов сердца. В целом ибандронат хорошо переносится, но у некоторых больных может вызвать диспептические явления (тошноту, метеоризм) и обострение хронической язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, эзофагита. В отличие от бисфосфонатов первого поколения (этидронат и клодронат) при длительном применении не приводит к отсроченному снижению минерализации костей.

Препарат относится к группе средств для лечения постменопаузального и глюкокортикоидного остеопороза. Применение ибандроната для лечения НОЗС у больных ХБП предложено авторами впервые.

Эффективность ибандроната, как средства для лечения НОЗС у больных ХПН, достигается за счет впервые установленного авторами механизма его действия.

Подавление активности остеокластов приводит к уменьшению резорбции, при этом активность остеобластов и скорость костеобразования не снижаются. Результатом сдвига обмена кости в сторону остеогенеза является повышение минерализации кости и расходование избытка кальция в плазме. Снижение уровня кальция стимулирует секрецию паратиреоидного гормона, уровень которого начинает повышаться, что, с одной стороны, поддерживает высокий уровень костеобразования и повышает минеральную плотности кости, с другой - предотвращает чрезмерное снижение уровня резорбции. НОЗС трансформируется в ВЗОС. Утилизация кальция и фосфора костной системой обеспечивает торможение процесса кальцификации стенок сосудов и клапанов сердца. Действие ибандроната выгодно отличается от всех вышеперечисленных средств, применяемых для лечения МКН-ХБП: в отличие от метаболитов витамина Д и кальцийсодержащих фосфатбиндеров ибандронат не повышает, а снижает уровень кальция крови, стимулирует, а не подавляет секрецию ПТГ в сравнении с кальцимиметиками, эффективно снижает резорбцию. Таким образом, ибандронат действует комплексно, затрагивая все механизмы патогенеза низкообменного заболевания скелета при ХПН, при этом препарат значительно доступнее терипаратида и бескальциевых фосфатбиндеров.

Применение ибандроната для лечения НОЗС у больных ХБП осуществляют следующим образом.

Ибандронат принимают 1 раз в месяц в дозе 1500 мг в течение не менее 6 месяцев. Учитывая раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, остаются актуальными рекомендации по приему препарата натощак, за 2 часа до еды, запивая стаканом воды и пребывая в вертикальном положении не менее 30 мин после приема препарата.

Учитывая раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, прием препарата осуществляется натощак, за 2 часа до еды, запивая стаканом воды и пребывая в вертикальном положении не менее 30 мин после приема препарата.

Контроль уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы и паратиреоидного гормона (ПТГ) осуществляется не реже 1 раза в 3 месяца. Контроль минеральной плотности кости (МПК) методом DXA определяется 1 раз в полгода. По мере снижения уровней кальция и фосфора, повышения ПТГ и МПК прием ибандроната может быть дополнен низкими дозами активных метаболитов витамина Д и препаратами кальция.

Общая продолжительность терапии может составлять от 0,5 до 2 лет в зависимости от скорости перехода низкообменного заболевания скелета в высокообменное и степени снижения резорбции кости.

Пример 1: Больной С., 52 л, поступил с жалобами на боли в костях конечностей, умеренную мышечную слабость. Из анамнеза: страдает хроническим гломерулонефритом в течение 15 лет. В дебюте заболевания развился нефротический синдром, по поводу которого 1,5 года получал глюкокортикоиды в высоких дозах. В дальнейшем заболевание протекало по нефритическому неактивному типу. Последние 5 лет стойкое повышение уровня креатинина до 220-260 мкмоль/л (хроническая почечная недостаточность).

При осмотре: рост 164 см, вес 62 кг (ИМТ 23,6). Кожные покровы бледные, отеков нет. В легких дыхание проводится над всеми отделами, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичны, ЧСС 74 уд/мин, АД 140/80 мм рт.ст. (на фоне гипотензивных препаратов). Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, почки не пальпируются, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное. Полиурия. Никтурия.

Диагноз: Хронический гломерулонефрит, неактивный нефритический тип. Артериальная гипертензия. Хроническая почечная недостаточность, консервативно-курабельная стадия.

Клинические и лабораторные обследования (до лечения ибандронатом):

Клинический анализ крови без патологии.

Клинический анализ мочи: удельный вес 1010, белок 0,5 г/л, эритроциты 8-10 в п/зрения, лейкоциты 6-8 в п/зрения.

Биохимический анализ крови: креатинин 244 мкмоль/л, мочевина 14 ммоль/л, кальций 2,65 ммоль/л, фосфор 1,3 ммоль/л, ЩФ 93 ед/л (норма от 120 до 260 ед/л), ПТГ 28 пг/мл (норма от 7 до 69 пг/мл), сахар 5 ммоль/л, триглицериды 1,3 мкмоль/л, холестерин 6 ммоль/л.

Скорость клубочковой фильтрации по формуле Cockcroft & Gault 27,6 мл/мин, что соответствует ХБП 4 стадии.

Данные денситометрии: Критерий Т поясничного отдела позвоночника - 2,0 SD

Критерий Т правого бедра - 2,6 SD

Критерий Т левого бедра -2,5 SD

Критерий Т предплечья - 0,9 SD

Рентгенография кистей, стоп и поясничного отдела позвоночника - умеренно выраженный диффузный остеопороз.

ЭХО-КГ: стенка аорты уплотнена, створки митрального и аортального клапанов уплотнены, единичные кальцинаты у основания митрального клапана. Умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. ФВ 60%.

Учитывая высокий уровень кальция, уровень ПТГ ниже безопасного по критериям KDIGO 2009, отсутствие повышения ЩФ в сочетании с выраженной потерей МПК до степени остеопороза, признаки внекостной кальцификации и наличие факторов риска (длительная терапия глюкокортикоидами в анамнезе), у больного диагностировано НОЗС.

Назначена монотерапия ибандронатом по 1500 мг 1 р/мес.

Контрольное обследование проведено через 6 мес.Больной отметил уменьшение болей в костях конечностей, улучшение самочувствия. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не отмечено.

Рост и вес стабильные. Общий анализ крови и мочи - без отрицательной динамики. Б/х анализ крови: креатинин 230 мкмоль/л, мочевина 14,2 ммоль/л, кальций 2,38 ммоль/л, фосфор 1,1 ммоль/л, ЩФ 120 ед/л, ПТГ 68 пг/мл, глюкоза 6,0 ммоль/л, триглицериды 1,2 мкмоль/л, холестерин 6,1 ммоль/л.

Скорость клубочковой фильтрации 29,2 мл/мин.

Данные денситометрии: Критерий Т поясничного отдела позвоночника - 1,8 SD

Критерий Т правого бедра - 2,2 SD

Критерий Т левого бедра - 2,0 SD

Критерий Т предплечья - 1,1 SD

Рентгенография поясничного отдела позвоночника и ЭХО-КГ без отрицательной динамики.

По данным проведенного контрольного обследования можно сделать заключение, что у больного наметился сдвиг к более активному остеогенезу, имеется тенденция к улучшению показателей фосфорно-кальциевого обмена и повышение МПК (за исключением костей предплечья, где минеральная плотность незначительно уменьшилась, возможно, за счет повышения секреции ПТГ). Лечение ибандронатом хорошо переносилось больным, показатели функции почек не ухудшились. Принято решение продолжить терапию ибандронатом в прежней дозе еще на 6 мес.

Контрольное обследование, проведенное через год от начала терапии:

Жалоб нет.

Рост и вес остаются стабильными. АД 120/80 (на фоне гипотензивных препаратов).

Клинический анализ крови и мочи - без отрицательной динамики.

Биохимический анализ крови: креатинин 248 мкмоль/л, мочевина 14 ммоль/л, кальций 2,3 ммоль/л, фосфор 1,4 ммоль/л, ЩФ 230 ед/л, ПТГ 122 пг/мл, глюкоза 4,6 ммоль/л, триглицериды 1,2 мкмоль/л, холестерин 5,6 ммоль/л.

Скорость клубочковй фильтрации 27,1 мл/мин.

Данные денситометрии: Критерий Т поясничного отдела позвоночника - 1,7 SD

Критерий Т правого бедра - 1,9 SD

Критерий Т левого бедра - 2,1 SD

Критерий Т предплечья - 1,1 SD

ЭХО-КГ - без отрицательной динамики.

Таким образом, через год постоянного приема ибандроната в дозе 1500 мг 1раз в месяц НОЗС перешло в ВОЗС, значимо улучшились показатели минеральной плотности костей всех сегментов скелета, исчезли боли в костях, улучшились показатели фосфорно-кальциевого обмена. Уровни кальция, фосфора и ПТГ соответствуют целевым значениям для больных ХБП 4 ст. Функция почек остается стабильной. Прием ибандроната рекомендовано прекратить, больному назначены альфакальцидол (активный метаболит витамина Д) в дозе 0,25 мкг/сут и остеогенон по 1 таб 3 р/сут.

Таблица 1 Показатели Исходные Через 0,5 года Через год ПТГ (пг/мл) 28 68 122 Са (ммоль/л) 2,65 2,38 2,3 Pi (ммоль/л) 1,3 1,1 1,4 ЩФ (ед/л) 93 120 230 Т позвонков (SD) -2,0 -1,8 -2,9 Т эпифиза левого бедра (SD) -2,6 -2,2 -1,7 Т эпифиза правого бедра (SD) -2,5 -2,0 -2,1 Т костей предплечья (SD) -0,9 -1,1 -1,1 СКФ (мл/мин) 27,6 29,2 27,1

Пример 2. Больная Ф., 74 г. Страдает мочекаменной болезнью в сочетании с хронической инфекцией мочевых путей в течение 45 лет. Стойкое повышение уровня креатинина на протяжении последних 6 лет. СКФ колеблется в пределах 38-40 мл/мин, что соответствует ХБП 3 ст. За 10 лет рост уменьшился на 5 см (с 156 до 151 см). В анамнезе перелом лучевой кости в типичном месте 4 года назад. Менопауза около 20 лет.

Жалобы на боли в позвоночнике, тазобедренных, коленных и голеностопных суставах, костях голеней, выраженную мышечную слабость, частое повышение АД до 170/90 мм рт.ст.

При осмотре: Рост 151 см, вес 86 кг. ИМТ=37 (ожирение II степени). Позвоночник искривлен с подчеркнутым кифозом в шейно-грудном отделе, болезнен при пальпации. В легких дыхание жесткое, небольшое количество свистящих сухих хрипов. Тоны сердца глухие, систолический шум на верхушке. АД 150/90 (на фоне гипотензивных препаратов). Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки, пальпировать печень и почки не удается. Симптом поколачивания положителен с обеих сторон. Полиурия. Никтурия.

В общем ан. крови уровень гемоглобина 109 г/л. Биохимический анализ крови: креатинин 152 ммоль/л, мочевина 12 ммоль/л, Са 2,7 ммоль/л, Pi 1,2 ммоль/л, ЩФ 32 ед/л, ПТГ 54 пг/мл, глюкоза 5,4 ммоль/л, холестерин 7,6 ммоль/л. Скорость клубочковой фильтрации 37 мл/мин. ЭХО-КГ: аорта кальцинирована, кальцинаты в фиброзном кольце митрального клапана, в створках аортального клапана. При УЗИ органов брюшной полости и почек - мелкие кальцинаты в паренхиме почек, мелкие конкременты в лоханках обеих почек. По данным денситометрии выявлен остеопороз позвоночника (-3,0 SD), бедренных костей: правого бедра - 3,2 SD, левого бедра -2,8 SD, остеопения предплечья (-1,9 SD).

Диагноз: Мочекаменная болезнь. Хронический пиелонефрит вне обострения. Артериальная гипертензия. ХПН, консервативно-курабельная стадия. ХБП 3 стадия. Ренальная анемия. Низкообменный вариант заболевания скелета.

Больной назначен ибандронат в дозе 1500 мг перорально 1р в месяц. Через 6 мес проведено контрольное обследование.

Больная отметила уменьшение болевого синдрома, утомляемости. В биохимических анализах крови: креатинин 148 мкмоль/л, мочевина 9,5 ммоль/л, ПТГ 66 пг/мл, Са - 2,45 ммоль/л, Pi 1,1 ммоль/л, СКФ=40 мл/мин, некоторое улучшение состояния костной ткани по данным DXA: критерий Т позвоночника - 2,9 SD, правого бедра - 2,8 SD, левого -2,6 SD, предплечья - 1,6. Однако уровень ЩФ оставался низким - 40 ед/л, а увеличение ПТГ - незначительным, что свидетельствовало о недостаточном терапевтическом эффекте и терапия ибандронатом была продолжена еще 6 месяцев.

При контрольном обследовании через 12 мес от начала терапии отмечена минимальная выраженность болевого синдрома. В биохимическом анализе крови креатинин 162 ммоль/л, мочевина 11 ммоль/л, ПТГ 112 пг/мл, ЩФ 96 ед/л, Са 2,4 ммоль/л, Pi 1,2 ммоль/л, СКФ=37 мл/мин.

По данным денситометрии существенных изменений МПК не отмечено. ЭХО-КГ и УЗИ почек не выявили нарастания внескелетной кальцификации. Полученные данные свидетельствуют об ускорении костеобразования, однако отсутствие дальнейшего улучшения показателей МПК вероятно отражает исчерпанность патогенетических возможностей ибандроната и дальнейшее его использование представляется нецелесообразным. Препарат был отменен, больной назначено лечение малыми дозами метаболитов витамина Д (альфакальцидол по 0,25 мкг ч/день).

Таблица 2 Показатели Исходные Через 6 мес Через 12 мес ПТГ (пг/мл) 54 66 112 Са (ммоль/л) 2,7 2,45 2,4 Pi (ммоль/л) 1,1 1,2 1,2 ЩФ (ед/л) 32 40 96 Т позвонков (SD) -3,0 -2,9 -2,85 Т эпифиза левого бедра (SD) -3,2 -2,8 -2,8 Т эпифиза правого бедра (SD) -2,8 -2,6 -2,7 Т костей предплечья (SD) -1,9 -1,6 -1,5 СКФ (мл/мин) 37 40 37

Клинические испытания проведены на кафедре нефрологии РМАПО на базе ГКБ им. С.П.Боткина на 8 пациентах (добровольцах), из них - 2 мужчин и 6 женщин в возрасте от 52 до 64 лет. У всех пациентов диагностирован низкообменный вариант заболевания скелета на фоне 3-4 стадии хронической болезни почек (СКФ=26,8±5,4 мл/мин). Всем пациентам назначен препарат ибандронат перорально в дозе 1500 мг 1 раз в месяц. Курс лечения составил 12 месяцев. У 5 пациентов низкообменный вариант заболевания скелета трансформировался в высокообменный, у 3-х пациентов достигнута стабилизация МПК и снижение гиперкальциемии, что позволило предотвратить развитие инкурабельной адинамической болезни скелета.

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для применения ибандроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета (НОЗС) у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Изобретение позволяет предотвратить развитие инкурабельной адинамической болезни скелета и трансформировать НОЗС в высокообменный вариант заболевания скелета (ВОЗС). При этом снижаются риски переломов и сердечно-сосудистой патологии, увеличивается выживаемость больных с ХПН. 2 табл., 2 пр.

Применение ибандроната в качестве средства для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью.