Способ изготовления комплексного инфузионного препарата и его применение для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью Российский патент 2020 года по МПК A61K9/08 A61K31/47 A61K31/164 A61K31/191 A61K33/06 A61K33/14 A61P13/12 A61P43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу изготовления и применению предназначенного для инфузионной терапии комплексного препарата для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью.

Препараты для инфузионной терапии применяются в медицине при кровопотерях, причиной которых могут быть ранения, травмы и хирургические операции, а также в случае необходимости применения методов лечения, связанных с регулированием объема крови, состава крови и других характеристик крови. Препараты для инфузионной терапии имеют такую препаративную форму, как инфузионные растворы.

Гиперфосфатемия является одними из самых значимых осложнений хронической болезни почек.

Нарушения в экскреции фосфора начинают возникать у пациентов с хронической болезнью почек ещё на ранних доклинических этапах почечного континуума, что первоначально приводит к компенсированной гиперфосфатемии. Затем при неизбежном усугублении почечной дисфункции этот процесс становится декомпенсированным.

Длительное поддержание почками уровня фосфора в организме в пределах нормы (компенсированная гиперфосфатемия) возможно благодаря повышению выработки и усилению рецепторных взаимодействий таких фосфатурических гормонов, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), тиреокальцитонин (кальцитонин) и паратиреоидный гормон (ПТГ).

Хроническая гиперфосфатемия совместно с гипокальциемией и дефицитом активных форм витамина D (кальцитриол) приводит у больных с почечной недостаточностью к развитию вторичного и третичного гиперпаратиреоза, в результате чего гиперпродукция ПТГ становится неконтролируемой.

FGF-23, и особенно ПТГ, являются значимыми, а в некоторых случаях и ведущими факторами уремической интоксикации у больных с почечной недостаточностью и прямо коррелируют с тяжестью клинических проявлений и летальностью от этой патологии.

Даже полное прекращение поступления фосфора в организм на клиническом этапе не способно значимо повлиять на тяжесть вторичного/третичного гиперпаратиреоза. Поэтому контроль над балансом фосфора в организме необходимо начинать ещё на ранних этапах заболевания.

Для этой цели используются следующие терапевтические тактики: снижение потребления фосфора с пищей (специальные «почечные» диеты и фосфат-байндеры) и увеличение его элиминации почками (нефропротективная терапия, использование некоторых петлевых диуретиков).

Для контроля тяжести гиперпаратиреоза и его последствий у больных возможно применение антагониста ПТГ - кальцитонина и антипаратиреоидных лекарственных средств.

В настоящее время учёными и практикующими нефрологами ведётся поиск новых фармацевтических препаратов для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью, а также продолжаются активные исследования различных механизмов патологического влияния на организм ранее открытых токсичных веществ и соединений, накопление которых происходит в организме пациентов как на клиническом, так и, что особенно важно, доклиническом этапах почечной недостаточности.

Особый интерес представляют механизмы развития и возможности коррекции у больных с почечной недостаточностью минерально-костного синдрома (МКС) (ХБП-МКС) и неразрывно связанных с ним явлений компенсированной и декомпенсированной гиперфосфатемии и вторичного/третичного гиперпаратиреоза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Из патента РФ RU 2262340 С1, опубл. 20.10.2005, известен препарат для инфузионной терапии, который получают способом, включающим такие действия, как получение раствора препарата путем растворения в нагретой до температуры 40-70 °С апирогенной дистиллированной воде твердых компонентовпрепарата для инфузионной терапии - соли натрия и коллоидного вещества полимерной природы, перемешивание полученного раствора препарата в течение 30-60 мин, температурная обработка растворапрепарата путем нагревания полученного раствора до температуры 90-100°С и выдерживания при этой температуре в течение 15-30 мин, охлаждение раствора препарата, фильтрование раствора препарата последовательно через микрофильтры с диаметром пор 0,8 и/или 0,45 мкм и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,22 мкм, фасование раствора препарата в ёмкости и стерилизация ёмкостей с раствором препарата.

Наиболее близким по заявленному составу является инфузионный препарат, полученный способом, раскрытым в евразийском патенте №EA 026248 B1, опубл. 31.03.2017 г.

Способ получения препарата для инфузионной терапии включает такие действия, как получение раствора препарата путем растворения в нагретой до температуры 30-50°С апирогенной дистиллированной воде твердых компонентов препарата для инфузионной терапии, где в качестве твердых компонентов препарата для инфузионной терапии используют хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, лактат натрия и многоатомный спирт, перемешивание полученного раствора в течение 20-30 мин, охлаждение раствора препарата, фильтрование раствора препарата через фильтр, фасование раствора препарата в ёмкости и стерилизация ёмкостей с раствором препарата. Препарат для инфузионной терапии, который получают по описанному выше способу имеет следующий качественный и количественный состав в мас.%:

многоатомный спирт – 5,0-7,0;

лактат натрия – 1,6-2,2;

хлорид натрия – 0,5-0,7;

хлорид калия – 0,025-0,035;

хлорид кальция – 0,007-0,013;

хлорид магния – 0,017-0,023;

апирогенная дистиллированная вода – остальное.

Задачами заявленного изобретения являются усовершенствование способа получения инфузионного препарата и разработка нового препарата путем изменения его состава с возможностью его применения по новому назначению, а именно для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одно из преимуществ заявленного изобретения состоит в присутствии кальция глюконата в растворе. Кальция глюконат устраняет дефицит ионов кальция. Ионы кальция необходимы для осуществления процессов передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Снижает проницаемость клеток и сосудистой стенки, предотвращает развитие воспалительных реакций, повышает стойкость организма к инфекциям и может значительно усиливать фагоцитоз. В отличие от кальция хлорида не увеличивает количество вводимого хлора и не вызывает раздражение тканей при попадании в подкожную клетчатку.

В известных ранее подобных инфузионных препаратах в составе присутствует кальций хлорид, который допустимо вводить исключительно внутривенно, т.к. при попадании в подкожную клетчатку и мышцы он может приводит к некрозу тканей. Тогда как кальций глюконат допустимо вводить не только внутривенно, но также внутримышечно и подкожно. Поэтому исключение кальция хлорида из состава и введение в состав кальция глюконата позволит сделать инфузии безопасней для пациента. Снижается вероятность возникновения болей по ходу вен в момент быстрого введения препарата.

Кроме того, замена кальция хлорида на кальций глюконат уменьшит количество вводимого хлора. Избыточное количество хлора при массивных вливаниях часто провоцирует гиперхлоремический ацидоз, который опасен для пациента увеличением кислотности организма. Поэтому замена кальция хлорида на кальций глюконат позволит уменьшить вероятность такого осложнения для здоровья пациента, как гиперхлоремический ацидоз. Заявленное изобретение безопасно для гипертоников и пациентов с почечной патологией.

Таким образом, заявленный фармацевтический препарат существенно безопаснее для пациента, а так же медицинского персонала. Кальция глюконат действует подобно кальция хлориду, но в отличие от него обладает более слабым местным раздражающим действием, лучше переносится, в 2-4 раза менее токсичен. Внедрение препарата на основе замены вышеуказанных компонентов соответствует основному принципу клинической фармакологии – максимальной эффективности при максимальной безопасности употребления препарата.

Как показывают приведенные ниже исследования, заявленный фармацевтический препарат в указанном соотношении компонентов способствует улучшению функции почек, приводит к коррекции гиперфосфатемии и уменьшению сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью, а также уменьшает частоту таких осложнений, как головные боли, слабость, утомляемость, снижение работоспособности, снижение памяти и внимания, апатия которые значительно влияют на качество жизни данной категории больных.

Разработчиками заявленного в настоящем изобретении препарата найдено новое показание к применению – коррекция гиперфосфатемии и уменьшение сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью.

Техническим результатом изобретения является усовершенствование способа изготовления и адаптация состава инфузионного препарата с целью получения нового комплексного фармацевтического препарата, применяемого по новому назначению – для коррекции гиперфосфатемии и уменьшению сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью.

Указанный технический результат достигается за счет разработанного состава и способа изготовления комплексного инфузионного препарата, применяемого не только для улучшения капиллярного кровотока с целью профилактики и лечения травматического, операционного, гемолитического, токсического и ожогового шока, при острой кровопотере, ожоговой болезни, инфекционных заболеваниях, которые сопровождаются интоксикацией, при обострении хронического гепатита, сепсисе, для предоперационной подготовки и в послеоперационный период, для улучшения артериального и венозного кровообращения с целью профилактики тромбозов, тромбофлебитов, эндартериитов, болезни Рейно, но и для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью, который включает в себя получение раствора препарата путем растворения в предварительно приготовленной и очищенной воде для инъекций следующих компонентов препарата: сорбитол, натрия лактат, натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, кальция глюконат, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сорбитол – 5,0-7,0;

натрия лактат в пересчете на сухое вещество – 1,6-2,2;

натрия хлорид – 0,5-0,7;

калия хлорид – 0,025-0,035;

магния хлорид или магния хлорид гексагидрат

в пересчете на сухое вещество – 0,006-0,016;

кальция глюконат – 0,015-0,025;

вода для инъекций – остальное,

при этом способ включает следующие этапы:

а) в реактор набирают воду для инъекций с температурой 80-95°С в объеме не более 70% от рассчитанного количества;

б) загружают в реактор кальция глюконат, перемешивают, охлаждают раствор до 40-45ºС;

в) загружают в реактор натрия хлорид, перемешивают;

г) загружают в реактор магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, перемешивают;

д) загружают в реактор калия хлорид, перемешивают;

е) загружают в реактор сорбитол, перемешивают;

ж) загружают в реактор натрия лактат, перемешивают;

з) доводят объем раствора водой для инъекций до 100%, охлаждают раствор до 20-25°С, перемешивают;

и) циркулируют раствор не менее 30 минут;

к) выдерживают раствор при перемешивании не менее 1 часа для стабилизации;

л) фильтруют раствор в три ступени;

м) фасуют раствор препарата во флаконы;

н) стерилизуют флаконы с раствором препарата.

При этом способ на этапе л) первую ступень фильтрации осуществляют через полипропиленовый глубинный предварительный фильтр Sartopure® PP3 с размером пор 1,2 мкм.

При этом способ на этапе л) вторую ступень фильтрации осуществляют через фильтр Sartobran® P с размером пор 0,45 мкм.

При этом способ на этапе л) третью ступень фильтрации осуществляют через фильтр Sartobran® P с размером пор 0,2 мкм.

Вышеуказанные и другие задачи, особенности, преимущества, а также техническая значимость данного изобретения будут более понятны из нижеследующего подробного описания изобретения.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявленный комплексный препарат обладает реологическим, противошоковым, дезинтоксикационным, а также ощелачивающим действием и стимулирует перистальтику кишечника. Основными фармакологически активными веществами препарата являются сорбитол и натрия лактат. В печени сорбитол вначале преобразуется в фруктозу, которая в дальнейшем преобразуется в глюкозу, а потом в гликоген. Часть сорбитола используется для срочных энергетических потребностей, другая часть откладывается как запас в виде гликогена. Изотонический раствор сорбитола обладает дезагрегатным действием и таким образом улучшает микроциркуляцию и перфузию тканей. Дезагрегационное влияние данного препарата имеет большое значение при патогенетической терапии больных с хронической почечной недостаточностью.

В отличие от раствора бикарбоната, коррекция метаболического ацидоза с помощью натрия лактата происходит медленнее по мере его включения в обмен веществ, не возникает резких колебаний рН. Действие натрия лактата проявляется через 20-30 мин после введения.

Натрия хлорид имеет регидрирующее действие. Восполняет дефицит ионов натрия и хлора при различных патологических состояниях.

Калия хлорид восстанавливает водно-электролитный баланс. Обладает отрицательным хроно- и батмотропным действием, в высоких дозах – отрицательным ино-, дромотропным и умеренным диуретическим действием. Участвует в процессе проведения нервных импульсов. Повышает содержание ацетилхолина и вызывает возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы. Улучшает сокращение скелетных мышц при мышечной дистрофии, миастении.

Кальция глюконат устраняет дефицит ионов кальция. Ионы кальция необходимы для осуществления процессов передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Снижает проницаемость клеток и сосудистой стенки, предотвращает развитие воспалительных реакций, повышает стойкость организма к инфекциям и может значительно усиливать фагоцитоз. В отличие от кальция хлорида не увеличивает количество вводимого хлора и не вызывает раздражение тканей при попадании в подкожную клетчатку.

Количественный состав комплексного фармацевтического препарата представлен следующими диапазонами содержаний компонентов:

Сорбитол - 5,0-7,0 г/100мл,

Натрия лактат в пересчете на 100% вещество – 1,6-2,2 г/100мл,

Натрия хлорид – 0,5-0,7 г/100мл,

Калия хлорид – 0,025-0,035 г/100мл,

Магния хлорид или магния хлорид гексагидрат в пересчете на сухое вещество – 0,006-0,016 г/100 мл

Кальция глюконат – 0,015-0,025 г/100мл,

Вода для инъекций до 100 мл.

В таблице ниже приведены примеры составов комплексного фармацевтического препарата, заявленного в настоящем изобретении.

№ п/п Состав на 100 мл воды, в г Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 1 сорбитол 6,0 5 5,6 7,0 6,7 5,3 2 натрия лактат в пеерсчете на сухое вещество 1,9 2,2 2,0 1,7 2,1 1,6 3 натрия хлорид 0,6 0,55 0,63 0,5 0,65 0,7 4 калия хлорид 0,03 0,027 0,035 0,025 0,029 0,033 5 магния хлорид
в пересчете на сухое вещество 0,015 - 0,008 - 0,010 - магния хлорид гексагидрат
в пересчете на сухое вещество - 0,016 - 0,006 - 0,014 6 кальция глюконат 0,020 0,025 0,021 0,015 0,023 0,018 7 вода для инъекций остальное остальное остальное остальное остальное остальное

Вышеуказанный состав получают следующим способом.

Воду для инъекций получают из очищенной воды на установке – многоколонный дистиллятор. Воду для инъекций получают из воды очищенной путем дистиляции. Очищенная вода (полученная путем фильтрации водопроводной воды через несколько фильтров, а также прогнанная через обратный осмос) насосом подается в дистиллятор, где нагревается за счет теплоотдачи чистого пара. Подогретая вода поступает из конденсатора-теплообменника в трубное пространство теплообменника, последовательно перегоняясь через 6 теплообменников и постоянно нагреваясь за счет того, что противотоком через эти же теплообменники идет стерильный пар, который охлаждается от поступающей очищенной воды. Вода из трубного пространства теплообменника поступает вниз колонны дистилляции. Затем поднимается наверх колонны, где нагревается, закипает за счет тепла технического пара, поступающего в межтрубное пространство колонны, и за счет испарения воды. Очищенная вода, попадая в нижнюю часть колонны, начинает закипать, образующийся при этом пар частично превращается в пар для последующего превращения в инъекционную воду, а частично служит нагревателем в следующей колонне. Полученный очищенный пар поступает в межтрубное пространство теплообменника, конденсируется и отдает тепло питающей воде в трубном пространстве. Пар, полученный в колонне дистилляции, поступает в межтрубное пространство колонны дистилляции. Тепло получаемое в процессе конденсации пара передается питательной воде. Вода последовательно перегоняется через 6 колонн дистилляции. Исходная вода и образующийся пар в системе движутся противотоком. За счет разницы температур происходит вскипание нагретой воды с образованием пара. Вода поэтапно нагревается на каждой ступени дистилляции. Одновременно с этим охлаждается и конденсируется дистиллят. Пар, полученный в межтрубном пространстве последней колонны, направляется в межтрубное пространство конденсатора-теплообменника. Дистиллят (вода для инъекций), полученный в колонне, поступает в конденсатор теплообменник. Из конденсатора-теплообменника дистиллят поступает в межтрубное пространство холодильника, при температуре 80-95°С поступает в сборник (закрытый танкер) для охлаждения воды для инъекций. Хранение воды для инъекций происходит при постоянной циркуляции насосом при температуре 80-95°С, но не более 24 часов.

Далее вода для инъекций по трубопроводам переходит на стадию «приготовление раствора».

В реактор набирают воду для инъекций в объеме не более 70% от рассчитанного количества. Загружают в реактор кальция глюконат, включают мешалку и перемешивают порядка 20 мин. Затем охлаждают раствор до 40-45ºС и загружают в реактор натрия хлорид, перемешивают порядка 10 минут. Далее загружают в реактор магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, перемешивают порядка минут. Далее загружают в реактор калия хлорид, перемешивают порядка 10 минут. Загружают в реактор сорбитол, перемешивают порядка 15-20 минут. Загружают в реактор натрия лактат, перемешивают порядка 15 минут. Доводят объем раствора водой для инъекций до требуемого значения, охлаждают раствор до 20-25°С. Выключают мешалку и циркуляцию раствора. Перемешивают и циркулируют раствор порядка 30 минут. Оставляют раствор при перемешивании на выдержку порядка 1 часа для стабилизации. По истечении выдержки включают мешалку и циркуляцию реактора.

Далее происходит фильтрация раствора в три ступени на установках с фильтрами Sartorius®с размерами пор 1,2 мкм, 0,45 мкм, затем 0,2 мкм. Перед началом фильтрации открывают вентили подачи раствора на фильтрационные установки, на розлив в накопительный бак, включив насос. Давление на фильтрационной установке необходимо отрегулировать. Давление на манометре должно быть не более 3 кгс/см². Включают насос. Начинают процесс фильтрации.

Предварительная фильтрация осуществляется через полипропиленовый глубинный предфильтр Sartopure® PP3 – это новейшая разработка компании Sartorius Stedim Biotech для удаления частиц из жидкостей. Фильтр Sartopure® PP3 с размером пор 1,2 мкм характеризуется высокой химической стойкостью и чрезвычайно низким количеством вымываемых компонентов. Более того, фильтр показывает эффективное задерживание частиц и высокую общую пропускную способностью без снижения скорости потока.

Затем раствор проходит через фильтр Sartobran® P с размером пор 0,45 мкм. Это стерилизующий фармацевтический фильтр с мембраной из ацетата целлюлозы.

Последняя стадия фильтрации осуществляется непосредственно перед розливом во флаконы, раствор проходит через фильтр Sartobran® P с размером пор 0,2 мкм.

Данная система фильтрации обеспечивает максимальную защиту препарата от возможности возникновения бактериальных эндотоксинов в растворе препарата при прохождении его по линии трубопроводов от реактора до флакона.

После того как раствор отфильтрован, он поступает на линию розлива и укупорки. Далее флаконы с раствором стерилизуются в водяном автоклаве при температуре 120ºС ± 1ºС в течении 30 минут (стеклянные флаконы) или 105ºС ± 1ºС в течение 40 минут (пластиковые флаконы).

Изготовление усовершенствованного состава инфузионного раствора осуществляется путем замены компонентов для снижения возможных побочных эффектов и улучшения способа получения препарата для инфузионной терапии путем изменения действий, приводящих к экономии времени и энергоресурсов, а также обеспечивает новое показание к применению – для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью.

В соответствии с международными правилами GMP и требованиями национальной и международных статей «Вода для инъекций» в разделе «Хранение» указано, что вода для инъекций используется свежеприготовленной или хранится при температуре от 80ºС до 95ºС. Свежеприготовленная вода для инъекций имеет температуру около 80ºС. Первым компонентом, который растворяют при приготовлении раствора является кальция глюконат. Кальция глюконат медленно растворим в воде (1:50 в холодной и 1:5 в кипящей). Растворение его первым в горячей воде позволяет сократить время растворения, в процессе растворения и перемешивания кальция глюконата вода для инъекций частично охлаждается естественным образом. Соответственно следующий этап охлаждения раствора до добавления последующих компонентов занимает меньше времени и требует меньше затрат воды холодной для охлаждения раствора. Что позволяет сэкономить расход энергоресурсов при постоянном промышленном производстве.

Внедрение данного препарата соответствует основному принципу клинической фармакологии – максимальной эффективности при максимальной безопасности употребления препарата, а также позволяет вести данный цикл производства с обеспечением энергоэффективности и энергосбережения в соответствии с проводимой повсеместно экономической и социальной реформы в сфере энергосбережений.

Далее приведем результаты клинических испытаний заявленного препарата с целью оценки его эффективности по указанному новому назначению.

Раствор для инфузий 200 мл с составом по настоящему изобретению исследовался в рамках комплексной терапии у пациентов с интоксикационным синдромом при хронической почечной недостаточности в додиализном периоде, нуждающиеся в понижении уровня мочевины, креатинина, остаточного азота и фосфора в крови.

В группе, получавший исследуемый препарат было 50 больных, а также в группе сравнения, получающие базисную терапию было 50 больных. Группы сопоставимы по полу, возрасту и диагнозу. В исследовании принимали участие больные, находящиеся на стационарном или амбулаторном лечении, обоего пола, в возрасте старше 18 лет, давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании, с подтверждённым диагнозом хронической почечной недостаточности (ХПН) в додиализном периоде, нуждающиеся в понижении уровня мочевины, креатинина, остаточного азота и фосфора в крови.

Больным основной группы (30 человек) назначен заявленный по настоящему изобретению раствор для инфузий 200 мл по 200 мл 1 раз в день внутривенно, капельно, в течение 10 дней на фоне базисной терапии (малобелковая диета, гипотензивные препараты, корректоры ренальной анемии).

Больные 30 человек, которые составили группу сравнения, получали только базисную терапию в течение 10 дней (малобелковая диета, гипотензивные препараты, корректоры ренальной анемии).

При этом исключались другие препараты с аналогичным гипоазотемическим действием. Применяли необходимые для лечения препараты основного заболевания и иные лекарственные средства, совместимые с препаратом, а также необходимые физиотерапевтические методы лечения.

Пациенты находились на стационарном лечении на базе клиники ТМА в отделении нефрологии. У всех пациентов диагноз был клинически верифицирован и лабораторно подтвержден.

Под наблюдением находились 60 больных хронической почечной недостаточностью разной этиологии, из них 31 (52 %) мужчин и 29 (48 %) женщин.

Опытную группу составили пациенты от 18 и более лет в возрасте от 19 лет до 73 лет. Средний возраст больных составил 50,8±3,3 лет. Из них женщин - 13 (43,3%) и мужчин 17 (56,7%).

В группе сравнения с такими диагнозами и соответствующим возрастом в возрасте от 20 лет до 74 лет. Средний возраст больных составил 47,7±2,9 лет. Из них женщин - 16 (53,3%) и мужчин 14 (46,7%).

У 38 больных причиной ХПН явился хронический пиелонефрит, у 22 - хронический гломерулонефрит. ХПН I ст. констатирована у 31 больных, II ст. - у 23-ти, III ст. – у 6-х. В стационар больные поступали в связи с прогрессированием почечной недостаточности. Оценка эффективности и безопасности лечения основывалась на мониторинге общего состояния больных, клинического течения болезни, лабораторных показателей.

До начала исследования все пациенты проходили предварительное обследование, включающее физикальный осмотр, объективный осмотр, регистрацию субъективных жалоб пациента; клинические анализы: общий анализ крови, общий анализ мочи; биохимические анализы: общий белок, мочевина, креатинин, К+ , Na+ фосфор крови, СКФ, АЛТ, АСТ, билирубин; инструментальные исследования: УЗИ почек.

Таблица 1

Описание пациентов, включенных в исследование:

Показатель Опытная группа Контрольная группа Всего Количество пациентов 30 30 60 Средний возраст, годы (M±m) 50,8±3,3 47,7±2,9 Женщины 13 (43,3%) 16 (53,3%) 29 (48 %) Мужчины 17 (56,7%). 14 (46,7%). 31 (52 %)

Кроме того, больные всех групп получали гипотензивные препараты (энап в дозе 5–10 мг/сут.), энтеросорбенты (энтеросгель), препараты железа. Объем терапии в обследованных группах существенно не отличался. Все больные жаловались на головную боль, слабость, утомляемость, снижение аппетита, жажду, у 2 больных с ХПН III ст. периодически отмечалась рвота, зуд кожных покровов, 8 больных жаловались на тошноту. При объективном исследовании отмечена бледность кожных покровов у 18 больных, сухость кожи - у 4-х, периферические отеки - у 3-х. Оценка субъективного состояния осуществлялась пациентами по 3-балльной шкале: симптомы значительно выражены (3 балла), умеренно выражены (2 балла), незначительно выражены (1 балл), отсутствуют (0 баллов). Дневник заполнялся каждый день утром, оценивалось состояние за прошедшие сутки. Общее состояние оценивалось как неудовлетворительное (3 балла), средней тяжести (2 балла), удовлетворительное (1 балл), хорошее (0 баллов).

Анализ полученных данных (табл. 2) свидетельствует о положительной оценке динамики своего состояния пациентами во всех группах. Наиболее выражены симптомы уменьшения интоксикации в группе больных, получавших заявленный фармацевтический препарат по настоящему изобретению, по сравнению с показателями пациентов II группы, получавших инфузии глюкозы.

Таблица 2

Субъективные симптомы I группа II группа До лечения
М±m После лечения
М±m До лечения
М±m После лечения
М±m Головная боль 2,2±0,07 1,6±0,06 2,1±0,09 1,8±0,07 Тошнота 1,6±0,06 0,8±0,03 1,5±0,03 1,2±0,03 Зуд кожи 1,3±0,05 0,4±0,02 1,2±0,06 0,6±0,04 Снижение аппетита 2,5±0,08 1,4±0,06 2,4±0,08 1,5±0,07 Жажда 1,9±0,09 0,9±0,07 2,0±0,09 1,1±0,06 Общее состояние 2,6±0,08 1,2±0,08 2,5±0,06 1,6±0,03

У 45 больных зафиксирована артериальная гипертензия (АГ): I степени (мягкая) - у 14 обследованных; II степени (умеренная) - у 18 пациентов; III степени (высокая) - у 13 больных.

Проведённые исследование показали, что в опытной группе до лечения значение систолического артериального давления (САД) был равен 153,3±4,2 мм рт.ст. а значение диастолического артериального давления (ДАД) был равен 90±1,9 мм рт.ст, соответственно. Как видно из данных представленных в таблице 3, приходя на 10 день лечения, в I группе значение САД составило 136,7±2,9 мм рт.ст. и ДАД 83,7±1,3 мм рт.ст. соответственно.

В контрольной группе среднее значение САД был также равен до лечения 145,3±4,0 мм рт.ст, а ДАД 88,0±2,3 мм рт.ст., соответственно. Как видно из таблицы 3, в II группе получавших базисную терапию, после лечения среднее показатель САД составил 138,3±4,0 мм рт.ст и ДАД 84,2±1,9 мм рт.ст., соответственно.

Таким образом, наиболее выраженная тенденция к нормализации артериального давления зафиксирована в группе больных, получавших заявленный фармацевтический препарат по настоящему изобретению. Во всех группах пациентов отмечено увеличение суточного диуреза, также наиболее выраженное в I группе: в I группе диурез до лечения составлял соответственно 1,1±0,3 л/сут. и 1,7±0,2 л/сут.; в II группе - 1,2 ± 0,3 л/сут. и 1,4 л/сут.

Динамика пульса на фоне лечения обследуемых больных существенно (статистически значимо) не отличаются. Если в опытной группе среднее значение пульса было равно до лечения 81,8±1,7, а после лечения было равно 76,8±1,0.

Динамика пульса в контрольной группе: пульс был равен 81,0±1,2, а после лечения был равен 79,0±0,9 соответственно.

Таблица 3

Основные показатели I группа II группа До лечения
М±m После лечения
М±m До лечения
М±m После лечения
М±m Артериальное давление, мм рт.ст.
Систолическое
Диастолическое 153,3±4,2
90±1,9 136,7±2,9
83,7±1,3 145,3±4,0
88,0±2,3 138,3±4,0
84,2±1,9 Пульс /ЧСС 81,8±1,7 76,8±1,0 81,0±1,2 79,0±0,9

Наряду с показателями АД, пульса, обследуемых нами больных было проанализирован результаты некоторых лабораторных исследований в частности клинические анализы: общий анализ крови, общий анализ мочи; биохимические анализы: общий белок, мочевина, креатинин, К+ , Na+, фосфор крови, СКФ, АЛТ, АСТ, билирубин; инструментальные исследования: УЗИ почек.

Как видно из представленных данных (таблица 4), в группе принимавший фармацевтический препарат по настоящему изобретению, так и в группе больных получавшие базисную терапию существенного влияния на уровень гемоглобина, лейкоцитов и содержания эритроцитов в крови не оказывает. В обеих группах в динамике лечения отмечается почти одинаковое значений СОЭ крови, которое варьировало в пределах физиологических колебаний.

Отсутствуют также достоверные колебания билирубина, аминотрансфераз в крови, что свидетельствует о безопасности препаратов, отсутствии отрицательных гепатотропных эффектов.

Таблица 4

Основные показатели I группа II группа До лечения После лечения До лечения После лечения Общий анализ крови Гемоглабин 94,5±2,9 99,2±2,8 98,5±2,7 100,1±2,2 Эритроциты 3,4±0,1 3,7±0,1 3,5±0,1 3,8±0,1 Лейкроциты 8,3±0,6 7,4±0,4 6,9±0,4 6,4±0,3 СОЭ 22,8±2,8 15,2±1,7 22,2±2,5 17,0±2,2 ВСК, сек
начало
конец 213,4±2,5
242,4±2,1 223,1±2,5
252,1±1,4 211,5±2,0
243,1±1,8 217,8±1,5
249,7±1,5 Биохимический анализ крови АЛТ 23,7±1,7 24,5±1,5 28,8±2,8 33,8±2,1 АСТ 18,7±1,5 20,6±1,4 22,6±2,3 25,6±2,1 Билирубин 15,8±0,7 17,2±0,4 15,2±0,7 16,2±0,5

Исходное содержание белка сыворотки крови у больных с ХПН в додиализном периоде достоверно не различались. На фоне терапии фармацевтическим препаратом по настоящему изобретению отмечалось увеличение содержания общего белка сыворотки крови на 4%, в группе сравнения на 0,5% (таблица 5).

На фоне приема фармацевтического препарата по настоящему изобретению у больных с ХПН отмечено достоверное снижение креатинина и мочевины в сыворотке крови на 21,8% и 15%, в группе сравнения на 2,58% и 2,4% соответственно.

В условиях терапии у пациентов отмечено достоверное снижение уровня суточной потери белка: в группе больных ХПН на фоне приема Нефроцизина – на 44,4%, в группе пациентов с ХПН получавших базисную терапию – на 33,3%.

У пациентов группы сравнения исследуемые показатели (уровень общего белка сыворотки крови, содержание креатинина и мочевины в крови, суточная протеинурия) за 20 дней наблюдения достоверно не изменились.

На фоне терапии фармацевтическим препаратом по настоящему изобретению у больных с ХПН в додиализном периоде отмечено существенное улучшение показателей азотистого и белкового обмена. Таким образом, лечебный эффект препарата, по-видимому, максимально реализуется в условиях нарушенного азотистого обмена на фоне преобладания процессов катаболизма, что свойственно ХПН.

Впервые получены результаты, свидетельствующие о достоверном снижении протеинурии у больных с ХПН на фоне приема фармацевтического препарата по настоящему изобретению возможно это связано с клеточно-протективными механизмами клинической активности данного препарата, обусловленными нормализацией окислительно-восстановительного состояния антиоксидантной системы.

Скорость клубочковой фильтрации – один из наиболее важных показателей, определяющих функционирование почечного аппарата. Если скорость клубочковой фильтрации значительно ниже нормы, это указывает на нарушение работы почек, ведущее к накоплению в организме токсичных продуктов обмена веществ.

- если СКФ составляет 90 мл/мин/1,73 м² или выше, это свидетельствует о том, что почки здоровы.

- СКФ в пределах между 60 и 89 мл/мин/1,73 м² характерна для второй стадии хронической болезни почек (ХБП). Если значение этого показателя варьируется в пределах от 30 до 59 мл/мин/1,73 м², это указывает на третью стадию ХБП, снижение СКФ до 15–29 мл/мин/1,73 м² свидетельствует о четвертой стадии ХБП.

- Если же скорость клубочковой фильтрации меньше 15 мл/мин/1,73 м², речь идет о терминальной хронической болезни почек, то есть почки не в состоянии выполнять свои функции.

Как видно из представленных данных (таблица 5), до лечения средний показатель СКФ был у больных 1-ой группы 28,9±3,2 мл/мин/1,73 м², а у второй группы средний показатель СКФ составил 40,7±4,7 мл/мин/1,73 м². В первой группе на фоне применения заявленного фармацевтического препарата по настоящему изобретению в течении 10 дней СКФ повысился на 42,46% (41,2±4,7 мл/мин/1,73 м²), а во второй группе у больных получавшие только базисную терапию СКФ снизился на 2,95% (39,5±3,7 мл/мин/1,73 м².

Таблица 5

Показатели протеинурии, белкового и азотистого обмена у больных в течение 10 дней на фоне применения фармацевтического препарата по настоящему изобретению - раствор для инфузий 200 мл, (M±m)

Основные показатели I группа II группа До лечения После лечения До лечения После лечения Общий анализ мочи Плотность 1008,3±0,7 1012,1±3,3 1010,0±0,8 1008,0±0,7 Белок 0,9±0,2 0,5±0,2 0,9±0,3 0,6±0,1 Лейкроциты 14,1±2,7 8,0±1,4 11,8±2,2 6,7±1,4 Эритроциты 6,0±2,0 5,2±1,5 6,7±1,9 4,7±1,5 Цилиндры 1,1±0,3 1,1±0,3 2,3±0,6 1,6±0,5 Биохимический анализ крови Мочевина 15,3±1,3 13,0±1,0 12,6±1,2 12,9±0,9 Креатинин 331,9±32,8 259,5±27,2 236,3±23,6 230,2±21,8 Общий белок 57,6±3,4 59,9±3,4 59,8±1,7 60,1±1,6 К⁺ крови ммоль/л 4,1±0,1 4,1±0,1 4,1±0,1 4,2±0,1 Na⁺крови ммоль/л 141,3±0,9 144,6±1,0 139,7±0,9 143,2±1,4 Кальций, ммоль/л 3,19±0,10 2,69±0,05 3,17±0,10 3,04±0,08 Фосфор, ммоль/л 2,15±0,09 1,84±0,07 2,10±0,09 2,01±0,09 Кальций*фосфор, ммоль²/л² 7,10±0,50 4,84±0,24 7,22±0,50 6,53±0,43 СФК 38,9±3,2 49,2±4,7 38,7±4,7 39,5±3,7

Полученные результаты показывают, что больные первой группы по показателю СКФ до применения заявленного фармацевтического препарата по настоящему изобретению входили в третью стадию ХБП, а после лечения по СКФ перешли на вторую стадию ХБП.

Как видно из выше указанных данных, отмечено достоверное влияние терапии на показатели содержания мочевины, креатинина, фосфора, скорость клубочковой фильтрации в I группе. Улучшение показателей азотовыделительной функции почек, СКФ в условиях лечения фармацевтическим препаратом по настоящему изобретению можно связать, прежде всего, с дезинтоксикационным, диуретическим эффектом этого препарата, снижением степени артериальной гипертензии, что сопровождается повышением функции остаточных функционирующих нефронов. В II группе также наблюдалась положительная, но недостоверная динамика. В I группе отмечено достоверное уменьшение суточной протеинурии.

Анализ проведенных данных свидетельствует об определенном нефропротекторном действии фармацевтического препарата по настоящему изобретению, введение которого сопровождалось достоверным снижением суточной протеинурии, содержания креатинина, мочевины, фосфора в крови, увеличением СКФ, суточного диуреза. Тенденция к нормализации артериального давления при назначении заявленного фармацевтического препарата по настоящему изобретению при ХПН объясняется их диуретическим и нефропротекторным действием, дезинтоксикационным и ощелачивающим эффектами, а также потенцированием влияния петлевых диуретиков.

Показано, что фармацевтический препарат по настоящему изобретению, включенный в схему стандартной терапии ХБП, способствует снижению сывороточной концентрации маркеров остеопороза и в составе стандартной терапии ХБП достоверно улучшает фосфорно-кальциевый обмен, нарушенный у больных с ХБП вследствие вторичного гиперпаратиреоза.

К концу периода наблюдения у пациентов, получавших стандартную терапию, отмечалось снижение концентрации некоторых маркеров, сопоставимое в обеих группах, в результате сывороточные концентрации маркеров в обеих группах также оставались сопоставимыми. В I группе у больных, получавших фармацевтический препарат по настоящему изобретению, достоверно снизилась концентрация маркеров остеопороза: кальция, фосфора и произведение концентрации кальция и фосфора. В II группе достоверные изменения концентраций кальция и фосфора не наблюдалось, хотя изолированно кальций и фосфор в этой группе по концентрации также не изменились.

Проявлений побочного действия заявленного фармацевтического препарата по настоящему изобретению в применявшихся дозах не наблюдалось.

Таким образом, из результатов клинических исследований подтверждено, что:

- комплексный инфузионный препарат по заявленному изобретению обладает положительным влиянием на течение хронической почечной недостаточности за счет дезинтоксикационного, диуретического эффектов, уменьшения выраженности артериальной гипертензии;

- использование инфузионного препарата по настоящему изобретению в комплексной терапии хронической почечной недостаточности сопровождается снижением содержания мочевины и креатинина в крови, увеличением скорости клубочковой фильтрации;

-фармацевтический препарат по настоящему изобретению, включенный в схему стандартной терапии ХБП, способствует снижению сывороточной концентрации маркеров остеопороза в частности фосфор-кальциевого обмена и в составе стандартной терапии ХБП достоверно улучшает фосфорно-кальциевый обмен, нарушенный у больных с ХБП вследствие вторичного гиперпаратиреоза и вследствие чего уменьшается калцификация сосудов;

- комплексный инфузионный препарат по настоящему изобретению обладает положительным влиянием для сосудистой проницаемости и способствует уменьшению сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью;

- важным свойством препарата по настоящему изобретению является хорошая переносимость, за время наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая возникновения побочных эффектов и/или аллергических реакций при использовании препарата;

- комплексный инфузионный препарат по настоящему изобретению обладает определенным нефропротекторным действием.

Как следствие, комплексный фармацевтический препарат по настоящему изобретению можетбыть включен в комплексную терапию интоксикационного синдрома при хронической почечной недостаточности как эффективный, безопасный и доступный по стоимости лечения препарат.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к комплексному инфузионному препарату и способу его изготовления, включающему получение раствора препарата путем растворения в предварительно приготовленной и очищенной воде для инъекций следующих компонентов препарата: сорбитол, натрия лактат, натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, кальция глюконат, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сорбитол - 5,0-7,0; натрия лактат в пересчете на сухое вещество - 1,6-2,2; натрия хлорид - 0,5-0,7; калия хлорид - 0,025-0,035; магния хлорид или магния хлорид гексагидрат в пересчете на сухое вещество - 0,006-0,016; кальция глюконат - 0,015-0,025; вода для инъекций - остальное, при этом способ включает следующие этапы: а) в реактор набирают воду для инъекций с температурой 80-95°С в объеме не более 70% от рассчитанного количества; б) загружают в реактор кальция глюконат, перемешивают, охлаждают раствор до 40-45°С; в) загружают в реактор натрия хлорид, перемешивают; г) загружают в реактор магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, перемешивают; д) загружают в реактор калия хлорид, перемешивают; е) загружают в реактор сорбитол, перемешивают; ж) загружают в реактор натрия лактат, перемешивают; з) доводят объем раствора водой для инъекций до 100%, охлаждают раствор до 20-25°С, перемешивают и) циркулируют раствор не менее 30 минут; к) выдерживают раствор при перемешивании не менее 1 часа для стабилизации; л) фильтруют раствор в три ступени; м) фасуют раствор препарата во флаконы; н) стерилизуют флаконы с раствором препарата и также относится к применению инфузионного комплексного препарата для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью. Группа изобретений обеспечивает усовершенствование способа изготовления и адаптацию состава инфузионного препарата с целью получения нового комплексного фармацевтического препарата, применяемого по новому назначению - для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.

1. Способ изготовления комплексного инфузионного препарата, включающий получение раствора препарата путем растворения в предварительно приготовленной и очищенной воде для инъекций следующих компонентов препарата: сорбитол, натрия лактат, натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, кальция глюконат, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сорбитол 5,0-7,0 натрия лактат в пересчете на сухое вещество 1,6-2,2 натрия хлорид 0,5-0,7 калия хлорид 0,025-0,035

магния хлорид или магния хлорид гексагидрат

в пересчете на сухое вещество 0,006-0,016 кальция глюконат 0,015-0,025 вода для инъекций остальное,

при этом способ включает следующие этапы:

а) в реактор набирают воду для инъекций с температурой 80-95°С в объеме не более 70% от рассчитанного количества;

б) загружают в реактор кальция глюконат, перемешивают, охлаждают раствор до 40-45°С;

в) загружают в реактор натрия хлорид, перемешивают;

г) загружают в реактор магния хлорид или магния хлорид гексагидрат, перемешивают;

д) загружают в реактор калия хлорид, перемешивают;

е) загружают в реактор сорбитол, перемешивают;

ж) загружают в реактор натрия лактат, перемешивают;

з) доводят объем раствора водой для инъекций до 100%, охлаждают раствор до 20-25°С, перемешивают;

и) циркулируют раствор не менее 30 минут;

к) выдерживают раствор при перемешивании не менее 1 часа для стабилизации;

л) фильтруют раствор в три ступени;

м) фасуют раствор препарата во флаконы;

н) стерилизуют флаконы с раствором препарата.

2. Способ по п. 1, в котором на этапе л) первую ступень фильтрации осуществляют через полипропиленовый глубинный предварительный фильтр Sartopure® PP3 с размером пор 1,2 мкм.

3. Способ по пп. 1, 2, в котором на этапе л) вторую ступень фильтрации осуществляют через фильтр Sartobran® P с размером пор 0,45 мкм.

4. Способ по пп. 1-3, в котором на этапе л) третью ступень фильтрации осуществляют через фильтр Sartobran® P с размером пор 0,2 мкм.

5. Комплексный инфузионный препарат, полученный способом по п. 1.

6. Применение комплексного инфузионного препарата по п. 5 для коррекции гиперфосфатемии и уменьшения сосудистой непроницаемости у больных с почечной недостаточностью.