ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ИБАНДРОНАТ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/36 A61K31/663 A61P3/14 

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам ибандроната или к его физиологически приемлемым солям для орального применения и способу их получения.

Активнодействующее вещество ибандроновая кислота (1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентил)аминопропил-1,1-дифосфоновая кислота) соответственно ее соли (ибандронаты) принадлежат к классу дифосфоновых кислот, которые представляют интерес прежде всего при лечении заболеваний костей и определенных нарушений баланса кальция, как например, гиперкальцемия, остеопороз, остеолиз опухоли или болезнь Педжета. Так как для лечения упомянутых заболеваний эти активные вещества следует давать часто и в течение длительного времени, наряду с внутривенным применением стремятся прежде всего к оральному применению, с которым многие пациенты соглашаются быстрее.

Однако оральный метод лечения, в общем, осложнен известными, в принципе, проблемами оральной переносимости дифосфоновых кислот. Известно, что дифосфоновые кислоты или их физиологически не вызывавшие спасений соли, и особенно аминодифосфоновые кислоты, приводят к раздражению верхней части желудочно-кишечного тракта (Fleisch H, Bisphosphonates in Вone Disease, Herbert Fleisch, Берн 1993, стр. 126 - 131). Это относится также к дифосфонатам, которые принимают также в сравнительно небольших дозировках, например, менее 50 мг на одну форму введения.

В WO 93/09785 указывают на то, что, например, активное вещество Ризедронат ([1-гидрокси-2-(3-пиридинил)-этилиден] бис-фосфонат) может приводить к эрозиям и изъязвлениям в верхних частях пищеварительного тракта. Различные литературные источники указывают затем на желудочно-кишечные непереносимости активного вещества Памидроната (Dodwell D и др., Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer, Br. J. Cancer 62, 496 (1990)) и Tiludronat (Reginster. J.Y, Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget's Disease of Bone, J. Bone Miner. Bes. 9, 615 - 619 (1994). Известно также, что, кроме того, могут появляться нарушения моторики при глотании таблеток или принимаемые таблетки из-за анатомических случайностей застревают в пищеводе. При этом могут возникать одинофагия и эзофагеальные сужения. Часто это имеет место в случае у более старых пациентов или у пациентов, которые вследствие своего заболевания могут принимать необходимые таблетки предпочтительно в лежачем состоянии.

В соответствии с этим для решения этих проблем перед специалистами было поставлено требование, покрывать предписываемые для орального назначения формы приема резистентной к желудочному соку пленкой, так чтобы активное вещество высвобождалось лишь после прохождения через желудок, и, следовательно, избегать раздражения желудка и пищевода. Например, в WO 95/08331 описывают формы введения, с которыми можно снизить потенциал раздражения алендронатом и другими дифосфонатами при оральном применении.

На основании описанных оральных непереносимостей дифосфонатов для ряда этих активнодействующих веществ искали наиболее переносимые формы введения. При этом были разработаны, в частности, такие оральные формы введения, которые покрыты резистентными к желудочному соку оболочками. Подобные оболочки представляют собой выбираемые средства для того, чтобы защитить верхние части желудочно-кишечного тракта, особенно пищевод или желудок, от непереносимых активных веществ. Эти резистентные к желудочному соку покрытия на твердых оральных формах введения растворяются лишь при более высокой рН-величине приблизительно от 5,5, так что в кислой среде желудка, при рН-величине значительно ниже 5,5, никакое активное вещество не высвобождается из формы введения, и, следовательно, желудок защищен от раздражения таким активным веществом. Так как активнодействующее вещество не высвобождается в желудке, одновременно может быть предотвращено то, что из-за рефлюкса, содержащего активное вещество желудочного содержимого, могут появляться воспаления или другие раздражения пищеварительного тракта. Далее, в патенте ФРГ 59005517 (Европейский патент ЕР 0421921) описана резистентная к желудочному соку оральная форма введения, которая пригодна, чтобы снизить риск язвы желудка. Международная заявка WO 93/09785 описывает такую форму введения для Ризедроната, WO 95/08331 для Алендроната и других дифосфонатов.

Возможным преимуществом резистентных к желудочному соку форм введения противостоит ряд недостатков. Так, при таких лекарственных формах может быть снижена ресорбция по сравнению с рН-независимыми быстро высвобождающимися формами, или ресорбция по сравнению с обычными формами имеет значительно большую изменчивость и, следовательно, ухудшает или ставит под вопрос надежность терапии. Поэтому существует потребность в альтернативной форме введения для подобных активных веществ, чтобы избежать недостатков резистентных к желудочному соку форм, но тем не менее предложить достаточную защиту от этих агрессивно действующих на слизистую оболочку желудка аминобисфосфонатов.

Неожиданно было найдено, что в случае активнодействующего вещества ибандроната достигают улучшенной оральной переносимости уже тогда, если пероральные формы введения покрывают слоем вспомогательного вещества или пленкой таким образом, что активнодействующее вещество растворяется за короткое время и соответственно достигают высоких локальные концентраций активного вещества в желудке. Растворяющаяся при контакте с пищеварительными соками пленка представляет предпочтительно покрытие, которое растворяется независимо от величины-рН. Нанесение этого слоя вспомогательного вещества можно осуществлять с помощью обычных фармацевтически-технологических способов. Хотя этот слой не препятствует растворению ибандроната в желудке, в клинических исследованиях неожиданно даже с высокими дозами ибандроната не наблюдали никаких характерных побочных действий. Несмотря на то, что формы введения покрыты быстро высвобождающей активнодействующее вещество пленкой, при глотании таблеток не возникает никаких раздражений в пищеводе и никаких воспалений. Это является особенно преимуществом, так как формы введения согласно изобретению хорошо переносят лежащие в постели пациенты.

Согласно изобретению предоставлены в распоряжение твердые оральные лекарственные формы, которые состоят из содержащего активное вещество ядра, покрытого не содержащим активное вещество слоем вспомогательного вещества, последний растворяется при контакте с пищеварительными соками или независим от величины-рН или от твердой оральной лекарственной формы. Тем самым обеспечивается, что лекарственная форма распадается относительно быстро, и активнодействующее вещество высвобождается за короткое время, вследствие чего достигаются высокие локальные концентрации активнодействующего вещества. Покрытие можно наносить такими способами, как покрытие пленкой, покрытие под давлением, дражирование, капсюлирование или микрокапсюлирование. Высвобождение активнодействующего вещества из соответственно покрытых твердых форм введения для орального применения, как например, таблетки в пленке, драже, таблетки в оболочке, капсулы или микрокапсулы, происходит более быстро по сравнению с резистентными к желудочному соку формами введения. Согласно изобретению по меньшей мере 30% содержащей ибандронат дозы, а предпочтительно 75% и особенно по меньшей мере около 85% быстро высвобождаются в течение физиологического рН-объема пропускания независимо от рН-величины. Время, в течение которого достигают этих процентов высвобождения, составляет предпочтительно менее 2 ч, предпочтительно менее 1 ч, особенно предпочтительно около 1-30 мин. Высвобождение активнодействующего вещества целесообразно определять в рамках опыта в пробирке с помощью общеизвестного стандартного способа.

Быстрое высвобождение активнодействующего вещества, несмотря на образованную вследствие этого высокую местную концентрацию активного вещества (т. е. несмотря на высокий градиент активного вещества), неожиданно не приводит в желудке к обычно известным для дифосфоновой кислоты побочным действиям, как описано выше. Напротив, было найдено, что несмотря на быстрое высвобождение активного вещества неожиданно полностью избегают проблемы появления желудочно-кишечных расстройств. Кроме того, наблюдали, что у пациентов, которых лечили с помощью подобных быстро высвобождающихся форм введения, обнаруживали значительно меньше случаев тошноты, рвоты, болей или диореи, которые обычно наблюдали при назначении аминобисфосфонатов.

Быстро высвобождающие активнодействующее вещество в смысле настоящего изобретения покрытия можно наносить на все пригодные пероральные формы введения такие, как таблетки, капсулы, драже, шарики, гранулы или порошки. Эти формы введения состоят из смесей активнодействующих веществ с фармацевтическими вспомогательными веществами или из чистых активных веществ. Покрытие можно осуществлять с помощью различных обычных в фармацевтике способов. Подходящие способы используют, например, дражировочные установки, установки для покрытия пленкой, таблетировочные прессы для покрытия под давлением, машины для капсулирования или установки для микрокапсулирования, как например, устройства для получения застывании распылением и заделок препарата распылением, устройства для изготовления простых или сложных коацерватов.

В качестве пленкообразователей в смысле изобретения применяют фармацевтически обычные или физиологически не вызывающие опасений полимеры. Пленкообразователи в смысле изобретения происходят, например, из групп производных целлюлозы, декстрина, крахмалов и производных крахмалов, полимеров на основе других углеводов и их производных, природных резин таких, как гуммиарабик, ксантан альгинат, полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиметакрилат и их производных (Эудрагит^®), хитозан и его производные, шеллак и его производные. Наряду с этими пленкообразователями для получения покрытий согласно изобретению могут служить также вещества из класса восков и жиров.

В случае производных целлюлозы применяют предпочтительно растворимые производные алкил- или гидроксиалкилцеллюлозы, как например, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза или натрийкарбоксиметилцеллюлоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют метилгидроксипропилцеллюлозу. В качестве подходящих пленкообразователей на основе целлюлозы можно применять обычные пригодные для фармацевтических целей производные целлюлозы с различной степенью замещения и/или с различным молекулярным весом, соответственно с различной степенью вязкости водного раствора. Можно применять также нерастворимые производные целлюлозы, как например, этилцеллюлозу.

В случае полиметакрилатов принимают во внимание катионоактивные сополимеры диметиламиноэтилметакрилата с нейтральными эфирами метакриловой кислоты Эудрагит^®E, сополимеры из эфиров акриловой и метакриловой кислоты с небольшим содержанием групп четвертичного аммония (описанных в "Ammonio Methacrylate Copolymer Type А или Type В" USP/NF, Эудрагит^®RL или RS) и сополимеры этилакрилата и метилметакрилата с нейтральным характером (в форме водной дисперсии, описанные в "Дисперсия полиакрилата 30%" Ph. Eur., Эвдрагит^®NE 30 D).

Применение пленкообраэователей, которые обычно используют для получения резистентных к желудочному соку пленок, возможно также до тех пор, пока, например, из-за небольшой толщины слоя нанесения или благодаря другим мероприятиям таким, кик крайне высокое количество вышеприведенных порообразователей обеспечивает быстрое высвобождение активного вещества из соответственно покрытой формы введения, как описано выше, независимо от рН. В качестве таких пленок можно применять: анионоактивные сополимеры из метакриловой кислоты и метилметакрилата (описаны в "Methacrylic Acid Copolymer, тип С" USP/NF, Эвдрагит^®L или S или в форме водной дисперсии Эудрагита^®L 30 D), кислые производные целлюлозы, как целлюлозаацетатфталат, целлюлозаацетаттримеллитат и метилгидроксипропилцеллюлозафталат, поливинилацетатфталат и другие.

Все пленкообразователи, в принципе, можно применять как отдельно, так и в смесях двух или нескольких пленкообразователей.

Пленки в случае необходимости могут содержать дополнительные вспомогательные вещества такие, как пластификаторы, порообразователи, наполнители, красящие вещества, пигменты, антивспениватели, средства против склеивания и другие.

Для покрытия прессованием применяют полимеры согласно изобретению и, в случае необходимости, дополнительно необходимые вспомогательные вещества, которые были описаны в предыдущей разделе, поскольку их можно обрабатывать с помощью технологии покрытия прессованием. Дополнительно в смысле изобретения можно применять все фармацевтически обычные или физиологически приемлимые вспомогательные вещества, пригодные для образования при покрытии прессованием закрытой оболочки на покрываемой лекарственной форме. К ним принадлежат, в частности, вспомогательные вещества, которые являются обычными для традиционного таблетирования, в частности, наполнители из группы углеводов таких, как лактоза, сахароза, глюкоза и другие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы и производные крахмалов, сахарные спирты, как например, маннит, сорбит, ксилит, неорганические наполнители, как например, фосфаты, карбонаты. Наряду с наполнителями могут содержаться другие вспомогательные вещества согласно изобретению, необходимые для получения обычных таблеток таких, как связующие вещества, средства взрывания, текучие средства, смазки, средства для отделения изделия из формы вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, пигменты и красители.

Для дражирования, в принципе, применяют все вспомогательные вещества согласно изобретению, которые уже были описаны раньше. Дополнительно можно использовать для дражирования специальные вспомогательные вещества согласно изобретению такие, как палатинит, бентонит, сульфат кальция, в качестве наполнителя, полиэтиленгликоль или эфир полиэтиленгликолевой жирной кислоты, в качестве средства для отделения из формы, коллоидная кремневая кислота, в качестве осушителя и структурообразователя, окись магния, в качестве присыпки, фармацевтически обычные или физиологически не вызывающие опасений жиры и воск, в качестве средства для придания блеска.

В качестве капсул в смысле изобретения речь идет о всех фармацевтически обычных капсулах, как например, капсулы из твердой желатины, капсулы из мягкой желатины, капсулы с крахмалом. Капсулы могут быть заполнены порошками, гранулами, шариками или таблетками. В общем, возможна расфасовка всех фармацевтически обычных, твердых, жидких и полутвердых лекарственных форм в капсулы согласно изобретению.

Для микрокапсулирования активнодействующего вещества или лекарственных форм с активным веществом можно согласно изобретению использовать все полимерные пленкообразователи, которые были названы раньше. При этом полимеры можно использовать как отдельно, так и в смесях из нескольких полимеров, если необходимо, а также вместе с другими вспомогательными веществами.

Изобретение поясняют примерами выполнения, которые не ограничивают его (см. табл. 1-6).

Активнодействующее вещество ибандронат применяют, например, в количествах 0,1-100 мг на разовую дозировочную единицу. Предпочтительно дозировка составляет по меньшей мере около 1 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг как нижний предел для количества активнодействующего вещества в отдельной форме введения. Верхний предел составляет около 250 мг, особенно 100 мг или 50 мг.

Покрытие пленкой осуществляют в обычных аппаратах. Условия покрытия: слой таблеток: 140 кг; температура приточного воздуха 60^oС.

Покрытие пленкой в обычном дражировочном котле объемом 250 л. Условия покрытия: слой таблеток 144 кг.

Покрытие пленкой в обычном дражировочном котле объемом 5 л. Условия покрытия: слой таблеток: 0,25 кг.

Дражирование в обычном дражировочном котле объемом 15 л с погружной требкой.

Пример 6.

Содержание ибандронат ядро:
Доза ибандроната [мг] в 400 мг-гранулята: 20 мг и 50 мг.

Не содержащая ибандроната оболочка [мг]: капсула в оболочке из твердой желатины, размер 0, белая опаловая.

Капсулирование массы лекарственного средства осуществляют на машине для капсулирования типа Харро-Хефлигер.

Прессование осуществляют с помощью ручного пресса обычными способами.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим препаратам ибандроната или его физиологически приемлемым солям для орального применения, и представляет собой лекарственное средство для лечения гиперкальциемии, остеопороза, остеолиза опухоли, болезни Педжета. Изобретение представляет собой нерезистентные к желудочному соку покрытые пленкой таблетки ибандроната, которые высвобождают по меньшей мере 30% содержащейся дозы активнодействующего вещества при контакте с водной средой при рН от 1 до 7,4 в течение 2 ч. Предлагаемое средство позволяет снизить побочные эффекты, в частности предотвратить эзофагит. 8 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Лекарственное средство для лечения гиперкальциемии, остеопороза, остеолиза опухоли, болезни Педжета, отличающееся тем, что оно представляет собой нерезистентные к желудочному соку покрытые пленкой таблетки ибандроната, которые высвобождают по меньшей мере 30% содержащейся дозы активнодействующего вещества при контакте с водной средой при рН от 1 до 7,4 в течение 2 ч. 2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что таблетки высвобождают по меньшей мере 75% содержащейся дозы активнодействующего вещества в течение 2 ч, предпочтительно в течение 1 ч, в частности предпочтительно в течение 30 мин. 3. Лекарственное средство по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что содержащая активнодействующее вещество внутренняя часть таблеток является таблеткой, гранулятом, шариком или порошком в смеси с вспомогательными веществами или без вспомогательных веществ. 4. Лекарственное средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что покрывающая таблетки пленка содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из одной из следующих групп веществ: целлюлоза, производные целлюлозы, декстрин, крахмал и производные крахмала, полимеры на основе других углеводов и их производные, природные резины, как гуммиарабик, ксантан, альгинат, полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиметакрилаты и их производные (Эудрагит), хитозан и его производные, шеллак и его производные, жиры, воск. 5. Лекарственное средство по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что покрывающая таблетки пленка содержит по меньшей мере одно из следующих производных целлюлозы: метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, предпочтительно метилгидроксипропилцеллюлоза. 6. Лекарственное средство по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что покрывающая таблетки пленка содержит по меньшей мере один полиметакрилат, который выбирают предпочтительно из катионоактивного сополимера диметиламиноэтилметакрилата с нейтральными эфирами метакриловой кислоты; сополимера из эфиров акриловой и метакриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата. 7. Лекарственное средство по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что покрывающая таблетки пленка содержит по меньшей мере один из следующих компонентов: анионоактивный сополимер из метакриловой кислоты и метилметакрилала, целлюлозаацетатфталат, целлюлозаацетаттримеллитат и метилгидроксипропилцеллюлозафтатат, поливинилацетатфталат. 8. Лекарственное средство по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что покрывающая таблетки пленка содержит по меньшей мере одну добавку, выбранную из пластификаторов, порообразователей, наполнителей, красящих веществ, пигментов, антивспенивателей, средств против склеивания. 9. Лекарственное средство по одному из пп. 1-8, отличающееся тем, что покрывающую таблетки пленку наносят методом покрытия, прессованием, пленочным покрытием или дражированием.