МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНДОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА С Российский патент 2013 года по МПК C07D487/08 C07D513/08 A61K31/407 A61P31/12 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R¹, R³ и R⁴ указаны в п.1 формулы. Соединения ингибируют репликацию HCV, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства, пригодных для лечения инфекции HCV. 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 10 схем, 30 пр.

1. Соединение, имеющее формулу (I)

в которой R¹ обозначает двухвалентную цепочку, выбранную из
или
в которой атом углерода, несущий заместители R^5a и R^5b, присоединен к остатку молекулы через атом азота амидной группы, и атом углерода ацетамидной группы присоединен к остатку молекулы через азот индольного кольца соединения формулы (I);
или
R¹ обозначает двухвалентную цепочку, выбранную из

в которой сульфонильная группа присоединена к остатку молекулы через атом азота амидной группы, и атом углерода ацетамидной группы присоединен к остатку молекулы через азот индольного кольца соединения формулы (I);
Х обозначает -CR^5aR^5b- или -NR^5a-;
каждый из а, b, с, d, e, f, q и h независимо означает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что макроцикл, образованный двухвалентной цепочкой R¹, группой C(=O)-NH-, к которой R¹ присоединен, и атомами азота и углерода N1, С6, С7 и С7' индольного кольца, имеет от 14 до 17 атомов;
каждая двойная линия (обозначенная как ) обозначает возможную двойную связь;
R² обозначает водород или C_1-6алкил;
R³ обозначает С_3-7циклоалкил;
R⁴ обозначает группу, выбранную из

R^5a и R^5b каждый независимо обозначает водород или С_1-6алкил;
n=0, 1 или 2;
R⁶ обозначает водород или галоген;
R^6a обозначает водород или галоген;
R⁷ обозначает фенил или тиазолил, причем каждый фенил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем каждый тиазолил может быть замещен одним или двумя заместителями;
причем заместители как на фениле, так и на тиазолиле, каждый независимо обозначают галоген; C_1-6алкил; фенил, в случае необходимости замещенный галогеном; или -OR¹²;
R⁸ обозначает водород, фенил, причем каждый фенил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, причем заместители каждый независимо выбраны из галогена; нитро; С_1-6алкила; -OR¹²; -NR^9aR^9b; -NR^9aC(=O)R¹³; фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя галогенами; и Het, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными каждый независимо из оксо, C_1-6алкилсульфонила и C_1-6алкила;
R^9a и R^9b каждый независимо обозначает водород или С_1-6алкил;
R¹² обозначает водород или С_1-6алкил;
R¹³ обозначает С_1-6алкил;
Het обозначает пирролидинил, морфолинил или пиперазинил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором
R¹ обозначает двухвалентную цепочку, выбранную из

в которой атом углерода, несущий заместители R^5a и R^5b (левая сторона изображенных цепей R¹), присоединен к остатку молекулы через атом азота амидной группы, и атом углерода ацетамидной группы (правая сторона изображенных цепей R¹) присоединен к остатку от молекулы через азот индольного кольца соединения формулы (I);
каждая двойная линия (обозначенная как ) обозначает возможную двойную связь;
R⁴ обозначает группу, выбранную из

3. Соединение по п.1, имеющее одну из структурных формул

в которых двойная линия, a, b, q, h, R³, R⁶, R⁷, X, n и R⁸ имеют то же самое значение, как определено по п.1.

4. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает

5. Соединение по п.1, в котором R⁴ обозначает

6. Соединение по п.1, в котором R¹ обозначает

7. Соединение по п.1, в котором каждый из а, b, с, d, e, f, q и n независимо означает 0, 1, 2 или 3, при условии, что макроцикл, образованный двухвалентной цепочкой R¹, группой C(=O)-NH-, к которой R¹ присоединен, и атомами азота и углерода N1, С6, С7 и С7' индольного кольца, имеет от 14 до 16 атомов.

8. Соединение по п.1, в котором R² обозначает водород или С_1-4алкил.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая репликацию HCV, включающая соединение по любому из пп.1-4 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая другое соединение анти-HCV.

11. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего репликацию HCV.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9 или 10 для применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего репликацию HCV.

13. Соединение по любому из пп.1-8 для ингибирования репликации HCV.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9 или 10 для ингибирования репликации HCV.

15. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для ингибирования репликации HCV.

16. Комбинация для лечения инфекции HCV (i) соединения по любому из пп.1-8 и (ii) другого соединения, пригодного для лечения инфекции HCV.