МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ СЕРИНПРОТЕАЗЫ Российский патент 2013 года по МПК C07D487/08 C07K5/06 A61K31/407 A61P31/14 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение описывает макроциклические соединения формулы (I), где значения радикалов указаны в формуле изобретения. Данные соединения являются ингибиторами серинпротеазы, где серинпротеазой является протеаза вируса гепатита С (ВГС) NS3. Данное изобретение также описывает фармацевтические композиции, обладающие противовирусной активностью в отношении ВГС, содержащие заявленные соединения и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, а также способ получения этих композиций. Предлагаются также способ лечения или предотвращения инфекции ВГС и способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания печени или нарушения, связанного с инфекцией ВГС у субъекта. В настоящем изобретении описывается способ ингибирования репликации вируса гепатита С у хозяина и способ ингибирования активности серинпротеазы вируса гепатита С. 7 н. и 62 з.п. ф-лы, 39 пр., 8 табл., 4 сх.

1. Соединение формулы I:
,
или его отдельный энантиомер, рацемическая смесь или смесь диастереомеров, или его фармацевтически приемлемая соль;
где R⁵ представляет собой -ОН или -NHS(O)₂R⁸;
где R⁸ представляет собой С_1-6 алкил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил или С_1-6 алкил-С_3-7 циклоалкилен;
R⁶ представляет собой гетероарил;
L представляет собой -O-;
Q¹ представляет собой -N(R¹⁷)-,
где R¹⁷ представляет собой C_1-6 алкил; и
Q² представляет собой С_3-9 алкенилен,
где каждый алкил, алкенилен, алкинил, циклоалкил, циклоалкилен и гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, где каждая независимо выбрана из циано, галогена или нитро; C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, С_6-14 арила, гетероарила или гетероциклила, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a или -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; С_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q;
где каждый Q независимо выбирают из группы, состоящей из циано, галогена или нитро; C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, С_6-14 арила, гетероарила или гетероциклила; или -C(O)R^e -C(O)OR^e, -С(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^fR^g, NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e или -S(O)₂R^e, где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, или R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил;
где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую группу или полициклическую ароматическую группу, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N; и
где гетероциклил представляет собой моноциклическую или полициклическую неароматическую систему, содержащую по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S или N.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II:
,
где R³⁰ представляет собой C_1-6 алкил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил или С_1-6 алкил-С_3-7 циклоалкилен.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы III:
,
где Z представляет собой CR^3' или N; и
R^2', R^3', R^5', R^6', R^7' и R⁸ каждый независимо представляет собой
водород, галоген, циано, трифторметил или нитро;
С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или
-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a или -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-5 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

4. Соединение по п.2, имеющее структуру формулы IV:
,
где Z представляет собой CR^3' или N; и
R^2', R^3', R^5', R^6', R^7' и R^8' каждый независимо представляет собой
водород, галоген, циано, трифторметил или нитро;
C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или
-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a или -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

5. Соединение по п.1, где Q² представляет собой
.

6. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы V:
,
где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

7. Соединение по п.2, имеющее структуру формулы VI:
,
где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

8. Соединение по п.3, имеющее структуру формулы VII:
,
где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

9. Соединение по п.1, где R⁶ выбирают из группы, состоящей из
, , ,
, , ,
, и ;
где каждый R^1', R^2', R^3', R^5', R^6', R^7' и R^8' независимо представляет собой
водород, галоген, циано, трифторметил или нитро;
С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или
-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a или -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород или C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

10. Соединение по п.4, имеющее структуру формулы IX:

где n равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

11. Соединение по п.1, где R¹⁷ представляет собой метил.

12. Соединение по п.3, где R^2' представляет собой С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероциклил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

13. Соединение по п.3, где R^2' представляет собой С_6-14 арил, гетероциклил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

14. Соединение по п.3, где R^2' выбирают из группы, состоящей из:
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, и ;
где каждый А независимо представляет собой водород, галоген, циано или нитро; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q;
или -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a или -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; и
каждый Е независимо представляет собой водород; С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(О)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a или -S(O)₂R^a; где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

15. Соединение по п.14, где А представляет собой водород, галоген, циано или нитро; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

16. Соединение по п.14, где А представляет собой водород или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

17. Соединение по п.14, где А представляет собой водород, метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклобутил, этенил или этинил.

18. Соединение по п.14, где А представляет собой изопропил.

19. Соединение по п.14, где А представляет собой трифторметил.

20. Соединение по п.14, где А представляет собой -NR^bR^c.

21. Соединение по п.14, где А представляет собой изопропиламино.

22. Соединение по п.14, где Е представляет собой водород или циано, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероциклил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

23. Соединение по п.14, где Е представляет собой водород или метил.

24. Соединение по п.14, где Е представляет собой водород.

25. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой водород, циано или галоген; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -OR^a, где R^a представляет собой водород, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

26. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой водород, галоген или -OR^a.

27. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой -OR^a.

28. Соединение по п.27, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил или С_6-14 арил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

29. Соединение по п.27, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

30. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой метокси, дифторметокси или трифторметокси.

31. Соединение по п.3, где R^7' представляет собой метансульфонамидо.

32. Соединение по п.3, где R^8' представляет собой водород, гидроксил, циано или галоген; C_1-6 алкил, С_2-6алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q; или -OR^a, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

33. Соединение по п.3, где R^8' представляет собой водород, галоген или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

34. Соединение по п.3, где R^8' представляет собой метил.

35. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой водород, циано или галоген; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q;
или -OR^a, где R^a представляет собой водород; C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, С_6-14 арил, гетероарил или гетероциклил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

36. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой водород, галоген или -OR^a.

37. Соединение по п.36, где R^a представляет собой C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил или С_6-14 арил.

38. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой метокси.

39. Соединение по п.3, где R^6' представляет собой хлор.

40. Соединение по п.3, где R^5' представляет собой водород или -OR^a.

41. Соединение по п.3, где R^5' представляет собой метокси.

42. Соединение по п.3, где R^3' представляет собой водород.

43. Соединение по п.3, где R^2' выбирают из группы, состоящей из:
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , и .

44. Соединение по п.6, где n равно 1, 2 или 3.

45. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой -ОН.

46. Соединение по п.2, где R³⁰ представляет собой C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

47. Соединение по п.2, где R³⁰ представляет собой С_3-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями Q.

48. Соединение по п.2, где R³⁰ представляет собой циклопропил, 1-метилциклопропил, 1-этинилциклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

49. Соединение по п.3, где Z представляет собой СН.

50. Соединение по п.3, где Z представляет собой N.

51. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемые соли.

52. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемые соли.

53. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемые соли.

54. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

и его фармацевтически приемлемые соли;
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 62а 62b

Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 62с 62d 62e 62f 62g 62h 69а 69b 69с 69d
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 69е 69f 69g 69h 91е 91f 91g G₁ G₃ O₁
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ О₃ T₁ AC₁ AC₂ AN  
где символ * указывает точку присоединения.

55. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
,
и его фармацевтически приемлемые соли;
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 56а 56b 56с 56d 56е 56f 56g 56h 68а 68b

Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 68с 68d 68е 68f 68g 68h 91а 91b 91с 91d
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 96а 96b 96с 96d 96е 96f 96g 96h 101а 101b
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 101с 101d 101е 101f 101g 101h 110a 110b 110с 110d
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 110e 110f 110g 110h 121 122 123 124 125 126
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ 127 128 129 130 131 132 133 134 135 G₂
Соед. № R⁶ Соед. № R⁶ G4 O₂ O₄ T₂ АС₃ АН
где символ * указывает место присоединения.

56. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (ВГС), содержащая соединение по любому из пп.1-55 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

57. Фармацевтическая композиция по п.56, дополнительно содержащая второй противовирусный агент.

58. Фармацевтическая композиция по п.56, где композиция составлена для введения единичной дозы.

59. Фармацевтическая композиция по п.56, где композиция составлена в виде оральной, парентеральной или внутривенной дозированной формы.

60. Фармацевтическая композиция по п.59, где оральная дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.

61. Фармацевтическая композиция по п.56, где соединение вводится в дозе от 0,5 мг до 1000 мг соединения в день.

62. Способ лечения или предотвращения инфекции ВГС, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-55.

63. Способ лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания печени или нарушения, связанного с инфекцией ВГС у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-55.

64. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С у хозяина, который включает контактирование хозяина с соединением по любому из пп.1-55.

65. Способ по п.64, где хозяином является человек.

66. Способ по п.64, где хозяином является клетка.

67. Способ ингибирования репликации вируса гепатита С, который включает контактирование вируса с соединением по любому из пп.1-55.

68. Способ ингибирования активности серинпротеазы вируса гепатита С, который включает контактирование протеазы с соединением по любому из пп.1-55.

69. Способ по п.68, где серинпротеазой является протеаза ВГС NS3.