ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительных патентных заявок серийные №№ 61/468502, поданная 28 марта 2011 года; 61/530859, поданная 2 сентября 2011 года; и 61/560699, поданная 16 ноября 2011 года; описание каждой из которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к (альфа-замещенным аралкиламино- или гетероарилалкиламино)пиримидинил- и 1,3,5-триазинилбензимидазолам и их фармацевтическим композициям, получению и применению в качестве агентов или лекарственных средств для лечения пролиферативных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой группу липидных киназ, которые фосфорилируют 3-гидроксил фосфоинозитидов. Их разделяют по меньшей мере на три класса (классы I, II и III), и они играют важную роль в клеточной сигнализации (Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357). Ферменты I класса дополнительно разделяют на классы Ia и Ib на основании механизма их активации. PI3K класса Ia представляют собой гетеродимерные структуры, состоящие из каталитической субъединицы (p110α, p110β или p110δ) в комплексе с регуляторной субъединицей p85, тогда как PI3K класса Ib (p110γ) являются структурно аналогичными, но не содержат регуляторную субъединицу p85, и вместо этого активируются субъединицами βγ гетеродимерных G-белков (Walker et al., Mol. Cell. 2000, 6, 909).

PI3K выполняют ряд функций в физиологии нормальных тканей (Foukas & Shepherd, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 330; Shepherd, Acta Physiol. Scand. 2005, 183, 3), причем QUOTE "" ADDIN REFMAN ÿ\11\05‘\19\01\00\00\00\00\01\00\00"X:\5CREFMAN\5CDATABASE\5CAcsrcReferences\03\00\0518399 Foukas & Shepherd 2004 18399 /id\00 \00 QUOTE "" ADDIN REFMAN ÿ\11\05‘\19\01\00\00\00\00\01\00\00"X:\5CREFMAN\5CDATABASE\5CAcsrcReferences\03\00\0518396\17Shepherd 2005 18396 /id\00\17\00 p110α обладает специфической ролью при раковом росте, p110β - в образовании тромбов, опосредованном интегрином α_IIβ₃ (Jackson et al., Nat. Med. 2005, 11, 507), и p110γ - при воспалении, ревматоидном артрите и других хронических воспалительных заболеваниях (Barber et al., Nat. Med. 2005, 11, 933; Camps et al., Nat. Med. 2005, 11, 936; Rommel et al., Nat. Rev. 2007, 7, 191; и Ito, et al., J. Pharm. Exp. Therap. 2007, 321, 1). Следовательно, существует необходимость в PI3K ингибиторах для лечения рака и/или воспалительных заболеваний.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИ Я

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопному варианту; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству; где:

каждый X, Y и Z независимо представляет собой N или CR^X, при условии, что по меньшей мере два из X, Y и Z представляют собой атомы азота; где R^X представляет собой водород или C_1-6 алкил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; где каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^1b и R^1c вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил;

каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или C_1-6 алкил; или R³ и R⁴ соединены вместе, образуя связь, C_1-6 алкилен, C_1-6 гетероалкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 гетероалкенилен;

R^5a представляет собой (a) водород или галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R^5b представляет собой (a) галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R^5c представляет собой -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 арил) или -(CR^5fR^5g)_n-гетероарил;

каждый R^5d и R^5e независимо представляет собой (a) водород или галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

каждый R^5f и R^5g независимо представляет собой (a) водород или галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; или (d) когда один экземпляр R^5f и один экземпляр R^5g соединены с одним и тем же атомом углерода, R^5f и R^5g вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C_3-10 циклоалкил или гетероциклил;

R⁶ представляет собой водород, C_1-6 алкил, -S-C_1-6 алкил, -S(O)-C_1-6 алкил или -SO₂-C_1-6 алкил;

m равно 0 или 1; и

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

где каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил в R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f и R^5g необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый заместитель Q независимо выбран из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a; и (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил, который дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a;

где каждый Q^a независимо выбран из группы, состоящей из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил.

В одном варианте осуществления m равно 0; и каждый R^5a и R^5b независимо представляет собой (a) галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, описанное в настоящем изобретении, например, соединение формулы I или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант; или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство; и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов PI3K-опосредованного расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы I или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов PI3Kδ-опосредованного расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы I или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов пролиферативного заболевания у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы I или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к способу регулирования PI3K активности, включающему контакт PI3K с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы I или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к способу регулирования PI3Kδ активности, включающему контакт PI3Kδ с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы I или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к способу селективного регулирования PI3Kδ активности, включающему контакт PI3Kδ с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы I или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Для того чтобы облегчить понимание описания, излагаемого в настоящем изобретении, ряд терминов определяют ниже.

В общем, номенклатура, применяемая в настоящем изобретении, и лабораторные методики органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в настоящем изобретении, являются хорошо известными, и их обычно применяют в данной области техники. Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, обычно имеют те же значения, которые обычно известны специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Термин “субъект” относится к животному, включая, но не ограничиваясь, примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины “субъект” и “пациент” применяют взаимозаменяемо в настоящем изобретении при ссылке, например, на субъекта, являющегося млекопитающим, такого как субъект, являющийся человеком, в одном варианте осуществления, человека.

Предполагается, что термины “лечить” и “лечение” включают облегчение или прекращение расстройства, заболевания или состояния, или одного или более из симптомов, связанных с расстройством, заболеванием или состоянием; или частичное снятие или устранение причины (причин) самого расстройства, заболевания или состояния.

Предполагается, что термины “предотвращать” и “предотвращение” включают способ задерживания и/или предотвращения возникновения расстройства, заболевания или состояния и/или сопровождающих их симптомов; предотвращения приобретения субъектом расстройства, заболевания или состояния; или снижения риска приобретения субъектом расстройства, заболевания или состояния.

Предполагается, что термин “терапевтически эффективное количество” включает количество соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения до некоторой степени одного или более из симптомов расстройства, заболевания или состояния, которые лечат. Термин “терапевтически эффективное количество” также относится к количеству соединения, которое является достаточным для того, чтобы вызвать биологический или медицинский ответ биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, медицинский доктор или клиницист.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель”, “фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество”, “физиологически приемлемый носитель” или “физиологически приемлемое вспомогательное вещество” относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или материал для инкапсулирования. В одном варианте осуществления каждый компонент является “фармацевтически приемлемым” в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и является подходящим для применения в контакте с тканью или органом людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, с соразмерным соотношением риск/польза. Смотрите Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; и Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

Термин “приблизительно” обозначает приемлемую ошибку для конкретной величины, как определено специалистом в данной области техники, которая зависит отчасти от того, как измеряют или определяют данную величину. В определенных вариантах осуществления термин “приблизительно” обозначает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин “приблизительно” обозначает в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% указанной величины или диапазона.

Термины “активный ингредиент” и “активное вещество” относятся к соединению, которое вводят, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами субъекту для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов расстройства, заболевания или состояния. Как применяют в настоящем изобретении, “активный ингредиент” и “активное вещество” может представлять собой оптически чистый изомер соединения, описанного в настоящем изобретении.

Термины “лекарственное средство”, “терапевтический агент” и “химиотерапевтический агент” относятся к соединению или его фармацевтической композиции, которое вводят субъекту для лечения, предотвращения или облегчения одного или более симптомов расстройства, заболевания или состояния.

Термин “встречающийся в природе” или “нативный” при применении в связи с биологическими материалами, такими как молекулы нуклеиновых кислот, полипептиды, клетки-хозяина и подобными, относится к материалам, которые обнаруживают в природе и которые не подвергались модификации человеком. Аналогично, “не встречающийся в природе” или “ненативный” относится к материалу, который не обнаруживают в природе или который модифицирован структурно или получен человеком.

Термин “PI3K” относится к фосфоинозитид 3-киназе или ее варианту, которая способна фосфорилировать инозитольное кольцо PI в положении D-3. Предполагается, что термин “PI3K вариант” включает белки, по существу гомологичные нативной PI3K, т.е. белки, содержащие одну или более делеций, вставок или замещений встречающейся или не встречающейся в природе аминокислотой (например, PI3K производные, гомологи и фрагменты) относительно аминокислотной последовательности нативной PI3K. Аминокислотная последовательность PI3K варианта является по меньшей мере на приблизительно 80% идентичной, по меньшей мере на приблизительно 90% идентичной или по меньшей мере на приблизительно 95% идентичной нативной PI3K. Примеры PI3K включают, но не ограничиваются, p110α, p110β, p110δ, p110γ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, mTOR, ATM, ATR и DNA-PK. Смотрите Fry, Biochem. Biophys. Acta 1994, 1226, 237-268; Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp. Cell. Res. 1999, 253, 239-254; и Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312. PI3K разделяют по меньшей мере на четыре класса. Класс I включает p110α, p110β, p110δ и p110γ. Класс II включает PI3K-C2α, PI3K-C2β и PI3K-C2γ. Класс III включает Vps34. Класс IV включает mTOR, ATM, ATR и DNA-PK. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой киназу I класса. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой p110α, p110β, p110δ или p110γ. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой вариант киназы I класса. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой p110α мутант. Примеры p110α мутантов включают, но не ограничиваются, R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M1043I, M1043V, H1047L, H1047R и H1047Y (Ikenoue et al., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 5569-5574). В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой киназу II класса. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой PI3K-C2α, PI3K-C2β или PI3K-C2γ. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой киназу III класса. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой Vps34. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой киназу IV класса. В определенных вариантах осуществления PI3K представляет собой mTOR, ATM, ATR или DNA-PK.

Термины “PI3K-опосредованное расстройство, заболевание или состояние” и “расстройство, заболевание или состояние, опосредованное PI3K” относятся к расстройству, заболеванию или состоянию, характеризующемуся нарушенной или разрегулируемой, например, меньшей или большей, чем нормальная, PI3K активности. Нарушенная PI3K функциональная активность может возникать как результат PI3K сверхэкспрессии в клетках, экспрессии PI3K в клетках, которые обычно не экспрессируют PI3K, или нарушенной регуляции в результате нерегулируемой активации, вызванной, например, мутацией в PI3K. PI3K-опосредованное расстройство, заболевание или состояние может быть полностью или частично опосредованно нарушенной PI3K активностью. В частности, PI3K-опосредованное расстройство, заболевание или состояние представляет собой расстройство, заболевание или состояние, при котором регулирование PI3K активности приводит в результате к некоторому влиянию на лежащее в основе расстройство, заболевание или состояние, например, PI3K ингибитор приводит в результате к некоторому улучшению по меньшей мере для некоторых из пациентов, подвергаемых лечению.

Термины “p110δ-опосредованное расстройство, заболевание или состояние”, “расстройство, заболевание или состояние, опосредованное p110δ”, “PI3Kδ-опосредованное расстройство, заболевание или состояние” и “расстройство, заболевание или состояние, опосредованное PI3Kδ” относятся к расстройству, заболеванию или состоянию, характеризующемуся нарушенной или разрегулируемой, например, меньшей или большей, чем нормальная, p110δ активностью. Нарушенная p110δ функциональная активность может возникать в результате p110δ сверхэкспрессии в клетках, экспрессии p110δ в клетках, которые обычно не экспрессируют p110δ, или нарушенной регуляции в результате нерегулируемой активации, вызванной, например, мутацией в p110δ. p110δ-опосредованное расстройство, заболевание или состояние может быть полностью или частично опосредованно нарушенной p110δ активностью. В частности, p110δ-опосредованное расстройство, заболевание или состояние представляет собой расстройство, заболевание или состояние, при котором регулирование p110δ активности приводит в результате к некоторому влиянию на лежащее в основе расстройство, заболевание или состояние, например, p110δ ингибитор приводит в результате к некоторому улучшению по меньшей мере для некоторых из пациентов, подвергаемых лечению.

Термин “алкил” относится к линейному или разветвленному насыщенному моновалентному углеводородному радикалу, где алкилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. Термин “алкил” также включает и линейный и разветвленный алкил, если не указано иначе. В определенных вариантах осуществления алкил представляет собой линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, который содержит 1-20 (C_1-20), 1-15 (C_1-15), 1-10 (C_1-10) или 1-6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Как применяют в настоящем изобретении, линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также называют “низшим алкилом”. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, C_1-6 алкил относится к линейному насыщенному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит 1-6 атомов углерода, или разветвленному насыщенному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода.

Термин “алкилен” относится к линейному или разветвленному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, где алкилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. Термин “алкилен” включает и линейный и разветвленный алкилен, если не указано иначе. В определенных вариантах осуществления алкилен представляет собой линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 1-20 (C_1-20), 1-15 (C_1-15), 1-10 (C_1-10) или 1-6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Как применяют в настоящем изобретении, линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкиленовые группы также называют “низшим алкиленом”. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются, метилен, этилен, пропилен (включая все изомерные формы), н-пропилен, изопропилен, бутилен (включая все изомерные формы), н-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен (включая все изомерные формы) и гексилен (включая все изомерные формы). Например, C_1-6 алкилен относится к линейному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 1-6 атомов углерода, или разветвленному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода.

Термин “гетероалкилен” относится к линейному или разветвленному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит один или более гетероатомов, причем каждый независимо выбран из O, S и N в углеводородной цепи. Например, C_1-6 гетероалкилен относится к линейному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 1-6 атомов углерода, или разветвленному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления гетероалкилен представляет собой линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 1-20 (C_1-20), 1-15 (C_1-15), 1-10 (C_1-10) или 1-6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Как применяют в настоящем изобретении, линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 гетероалкиленовые группы также называют “низшим гетероалкиленом”. Примеры гетероалкиленовых групп включают, но не ограничиваются, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂S-, -CH₂SCH₂- и -CH₂CH₂S-. В определенных вариантах осуществления гетероалкилен может также быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении.

Термин “алкенил” относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит один или более, в одном варианте осуществления одну, две, три, четыре или пять, в другом варианте осуществления одну углерод-углерод двойную связь (связи). Алкенил может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. Термин “алкенил” также включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” конфигурации, или альтернативно, “Z” и “E” конфигурации, как ясно специалисту в данной области техники. Как применяют в настоящем изобретении, термин “алкенил” включает и линейный и разветвленный алкенил, если не указано иначе. Например, C_2-6 алкенил относится к линейному ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил представляет собой линейный моновалентный углеводородный радикал, который содержит 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

Термин “алкенилен” относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну, две, три, четыре или пять, в другом варианте осуществления одну углерод-углерод двойную связь (связи). Алкенилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. Аналогично, термин “алкенилен” также включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” конфигурации, или альтернативно, “E” и “Z” конфигурации. Как применяют в настоящем изобретении, термин “алкенилен” включает и линейный и разветвленный алкенилен, если не указано иначе. Например, C_2-6 алкенилен относится к линейному ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенилен представляет собой линейный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкениленовых групп включают, но не ограничиваются, этенилен, аллилен, пропенилен, бутенилен и 4-метилбутенилен.

Термин “гетероалкенилен” относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну, две, три, четыре или пять, в другом варианте осуществления одну углерод-углерод двойную связь (связи), и который содержит один или более гетероатомов, причем каждый независимо выбран из O, S и N, в углеводородной цепи. Гетероалкенилен может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. Термин “гетероалкенилен” включает радикалы, имеющие “цис” или “транс” конфигурацию или их смесь, или альтернативно, “Z” или “E” конфигурацию или их смесь, как ясно специалисту в данной области техники. Например, C_2-6 гетероалкенилен относится к линейному ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления гетероалкенилен представляет собой линейный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры гетероалкениленовых групп включают, но не ограничиваются, -CH=CHO-, -CH=CHOCH₂-, -CH=CHCH₂O-, -CH=CHS-, -CH=CHSCH₂-, -CH=CHCH₂S- или -CH=CHCH₂NH-.

Термин “алкинил” относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или более, в одном варианте осуществления одну, две, три, четыре или пять, в другом варианте осуществления одну углерод-углерод тройную связь (связи). Алкинил может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. Термин “алкинил” также включает и линейный и разветвленный алкинил, если не указано иначе. В определенных вариантах осуществления алкинил представляет собой линейный моновалентный углеводородный радикал, который содержит 2-20 (C_2-20), 2-15 (C_2-15), 2-10 (C_2-10) или 2-6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (C_3-20), 3-15 (C_3-15), 3-10 (C_3-10) или 3-6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются, этинил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). Например, C_2-6 алкинил относится к линейному ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит 3-6 атомов углерода.

Термин “циклоалкил” относится к циклическому насыщенному мостиковому и/или немостиковому моновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. В определенных вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2,1,1]гексил, бицикло[2,2,1]гептил, декалинил и адамантил.

Термин “циклоалкенил” относится к циклическому ненасыщенному, неароматическому мостиковому и/или немостиковому моновалентному углеводородному радикалу, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении. В определенных вариантах осуществления циклоалкенил содержит от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 7 (C_3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил.

Термин “арил” относится к моноциклической ароматической группе и/или мультициклической моновалентной ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. В определенных вариантах осуществления арил содержит от 6 до 20 (C_6-20), от 6 до 15 (C_6-15) или от 6 до 10 (C_6-10) кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим и другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). В определенных вариантах осуществления арил может быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении.

Термин “аралкил” или “арилалкил” относится к моновалентной алкильной группе, замещенной одной или более арильными группами. В определенных вариантах осуществления аралкил содержит от 7 до 30 (C_7-30), от 7 до 20 (C_7-20) или от 7 до 16 (C_7-16) атомов углерода. Примеры аралкильных групп включают, но не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил. В определенных вариантах осуществления аралкил необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении.

Термин “гетероарил” относится к моновалентной моноциклической ароматической группе или моновалентной полициклической ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P, в кольце. Гетероарильная группа соединена с остатком молекулы через ее ароматическое кольцо. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома O, один или два атома S, 1-4 атома N и/или один или два атома P, при условии, что суммарное количество гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В определенных вариантах осуществления гетероарил содержит от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В определенных вариантах осуществления гетероарил может также быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении.

Термин “гетероциклил” или “гетероциклический” относится к моновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе или моновалентной полициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где один или более из неароматических кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S, N и P; и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. В определенных вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклическая группа содержит от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. Гетероциклильная группа соединена с остатком молекулы через ее неароматическое кольцо. В определенных вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть спиро, конденсированной или мостиковой и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окисленными, атомы азота могут быть необязательно кватернизироваными и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть соединен с основной структурой по любому гетероатому или атому углерода, который приводит в результате к образованию стабильного соединения. Примеры данных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются, азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В определенных вариантах осуществления гетероциклил может также быть необязательно замещен одним или более заместителями Q, как описано в настоящем изобретении.

Термин “галоген” или “галогенид” относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.

Предполагается, что термин “необязательно замещенный” обозначает то, что группа или заместитель, такой как алкильная, алкиленовая, гетероалкиленовая, алкенильная, алкениленовая, гетероалкениленовая, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарил-C_1-6 алкильная и гетероциклильная группа, могут быть замещены одним или более заместителями Q, каждый из которых независимо выбран из, например, (a) оксо (=O), галогена, циано (-CN) и нитро (-NO₂); (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, заместителями Q^a; и (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -P(O)R^aR^d, -P(O)(OR^a)R^d, -P(O)(OR^a)(OR^d), -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a. Как применяют в настоящем изобретении, все группы, которые можно заместить, являются “необязательно замещенными”, если не указано иначе.

В одном варианте осуществления каждый заместитель Q^a независимо выбран из группы, состоящей из (a) оксо, циано, галогена и нитро; и (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -P(O)R^eR^h, -P(O)(OR^e)R^h, -P(O)(OR^e)(OR^h), -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо представляет собой (i) водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (ii) R^f и R^g вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероарил или гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления “оптически активный” и “энантиомерно активный” относятся к группе молекул, которые имеют энантиомерный избыток не менее, чем приблизительно 50%, не менее, чем приблизительно 70%, не менее, чем приблизительно 80%, не менее, чем приблизительно 90%, не менее, чем приблизительно 91%, не менее, чем приблизительно 92%, не менее, чем приблизительно 93%, не менее, чем приблизительно 94%, не менее, чем приблизительно 95%, не менее, чем приблизительно 96%, не менее, чем приблизительно 97%, не менее, чем приблизительно 98%, не менее, чем приблизительно 99%, не менее, чем приблизительно 99,5%, или не менее, чем приблизительно 99,8%. В определенных вариантах осуществления соединение содержит приблизительно 95% или более требуемого энантиомера и приблизительно 5% или менее менее предпочтительного энантиомера относительно суммарного веса указанного рацемата.

При описании оптически активного соединения приставки R и S применяют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы при ее хиральном центре (центрах). (+) и (-) применяют для обозначения оптического вращения соединения, то есть направления, в котором плоскость поляризованного света вращается оптически активным соединением. Приставка (-) показывает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света влево или против часовой стрелки. Приставка (+) показывает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света вправо или по часовой стрелке. Однако знак оптического вращения, (+) и (-), не связан с абсолютной конфигурацией молекулы, R и S.

Термин “изотопный вариант” относится к соединению, которое содержит неприродную долю изотопа при одном или более атомов, которые образуют данное соединение. В определенных вариантах осуществления “изотопный вариант” соединения содержит неприродные доли одного или более изотопов, включая, но не ограничиваясь, водород (¹H), дейтерий (²H), тритий (³H), углерод-11 (¹¹C), углерод-12 (¹²C), углерод-13 (¹³C), углерод-14 (¹⁴C), азот-13 (¹³N), азот-14 (¹⁴N), азот-15 (¹⁵N), кислород-14 (¹⁴O), кислород-15 (¹⁵O), кислород-16 (¹⁶O), кислород-17 (¹⁷O), кислород-18 (¹⁸O), фтор-17 (¹⁷F), фтор-18 (¹⁸F), фосфор-31 (³¹P), фосфор-32 (³²P), фосфор-33 (³³P), серу-32 (³²S), серу-33 (³³S), серу-34 (³⁴S), серу-35 (³⁵S), серу-36 (³⁶S), хлор-35 (³⁵Cl), хлор-36 (³⁶Cl), хлор-37 (³⁷Cl), бром-79 (⁷⁹Br), бром-81 (⁸¹Br), йод-123 (¹²³I), йод-125 (¹²⁵I), йод-127 (¹²⁷I), йод-129 (¹²⁹I) и йод-131 (¹³¹I). В определенных вариантах осуществления “изотопный вариант” соединения находится в стабильной форме, то есть является нерадиоактивным. В определенных вариантах осуществления “изотопный вариант” соединения содержит неприродные доли одного или более изотопов, включая, но не ограничиваясь, водород (¹H), дейтерий (²H), углерод-12 (¹²C), углерод-13 (¹³C), азот-14 (¹⁴N), азот-15 (¹⁵N), кислород-16 (¹⁶O), кислород-17 (¹⁷O), кислород-18 (¹⁸O), фтор-17 (¹⁷F), фосфор-31 (³¹P), серу-32 (³²S), серу-33 (³³S), серу-34 (³⁴S), серу-36 (³⁶S), хлор-35 (³⁵Cl), хлор-37 (³⁷Cl), бром-79 (⁷⁹Br), бром-81 (⁸¹Br) и йод-127 (¹²⁷I). В определенных вариантах осуществления “изотопный вариант” соединения находится в нестабильной форме, то есть является радиоактивным. В определенных вариантах осуществления “изотопный вариант” соединения содержит неприродные доли одного или более изотопов, включая, но не ограничиваясь, тритий (³H), углерод-11 (¹¹C), углерод-14 (¹⁴C), азот-13 (¹³N), кислород-14 (¹⁴O), кислород-15 (¹⁵O), фтор-18 (¹⁸F), фосфор-32 (³²P), фосфор-33 (³³P), серу-35 (³⁵S), хлор-36 (³⁶Cl), йод-123 (¹²³I), йод-125 (¹²⁵I), йод-129 (¹²⁹I) и йод-131 (¹³¹I). Ясно, что в соединении, как приведено в настоящем изобретении, любой водород может представлять собой, например, ²H, или любой углерод может представлять собой, например, ¹³C, или любой азот может представлять собой, например, ¹⁵N, или любой кислород может представлять собой, например, ¹⁸O, при наличии возможности согласно решению специалиста. В определенных вариантах осуществления “изотопный вариант” соединения содержит неприродные доли дейтерия (D).

Термин “сольват” относится к комплексу или агрегату, образованному одной или более молекулами растворенного компонента, например, соединения, относящегося к настоящему изобретению, и одной или более молекулами растворителя, которые присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются, воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и уксусную кислоту. В определенных вариантах осуществления растворитель является фармацевтически приемлемым. В одном варианте осуществления комплекс или агрегат находится в кристаллической форме. В другом варианте осуществления комплекс или агрегат находится в некристаллической форме. Когда растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат. Примеры гидратов включают, но не ограничиваются, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и пентагидрат.

Фраза “энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант; или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство” имеет то же значение, что и фраза “энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант соединения, приводимого в настоящем изобретении; или фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство соединения, приводимого в настоящем изобретении; или фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство энантиомера, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант соединения, приводимого в настоящем изобретении”.

Соединения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его энантиомеру, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопному варианту; или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату или пролекарству; где:

каждый X, Y и Z независимо представляет собой N или CR^X, при условии, что по меньшей мере два из X, Y и Z представляют собой атомы азота; где R^X представляет собой водород или C_1-6 алкил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой (a) водород, циано, галоген или нитро; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; где каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^1b и R^1c вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил;

каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или C_1-6 алкил; или R³ и R⁴ соединены вместе, образуя связь, C_1-6 алкилен, C_1-6 гетероалкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 гетероалкенилен;

R^5a представляет собой (a) водород или галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R^5b представляет собой (a) галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R^5c представляет собой -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 арил) или -(CR^5fR^5g)_n-гетероарил;

каждый R^5d и R^5e независимо представляет собой (a) водород или галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

каждый R^5f и R^5g независимо представляет собой (a) водород или галоген; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; или (d) когда один экземпляр R^5f и один экземпляр R^5g соединены с одним и тем же атомом углерода, R^5f и R^5g вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют C_3-10 циклоалкил или гетероциклил;

R⁶ представляет собой водород, C_1-6 алкил, -S-C_1-6 алкил, -S(O)-C_1-6 алкил или -SO₂-C_1-6 алкил;

m равно 0 или 1; и

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

где каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил в R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f и R^5g необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q, где каждый заместитель Q независимо выбран из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a; и (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c, и R^d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил, который дополнительно необязательно замещен одним или более, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями Q^a;

где каждый Q^a независимо выбран из группы, состоящей из (a) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_6-14 арила, C_7-15 аралкила, гетероарила и гетероциклила; и (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, с которым они соединены, образуют гетероциклил.

В одном варианте осуществления в формуле I