[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании параллельной предварительной заявки на патент США № 62/732644, поданной 18 сентября 2018 года, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Изобретение в целом относится к способам лечения у субъекта неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), в частности неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), а также к соответствующим композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - проявление метаболического синдрома в печени - является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в США, которым страдают 75-100 миллионов американцев (Rinella ME. JAMA 2015; 313(22):2263-2273). За счет увеличения количества потребляемых калорий из-за избыточного питания и менее подвижного образа жизни все больше людей во многих частях света в настоящее время сталкиваются с НАЖБП, которая представляет собой серьезную угрозу для здоровья. НАЖБП тесно связана с ожирением, сахарным диабетом II типа и метаболическим синдромом и оказывает значительное влияние на здоровье населения из-за связанных с ней заболеваемости и смертности.

[0004] НАЖБП как развивающаяся глобальная эпидемия стала наиболее частой причиной отклоняющихся от нормы результатов исследования функции печени в клинической практике. НАЖБП определяют тогда, когда > 5% клеток печени содержат чрезмерное количество жира в печени людей, которые употребляют небольшое количество алкоголя или не употребляют его совсем (<20 г/сутки для женщин и <30 г/сутки для мужчин). НАЖБП традиционно рассматривается как спектр заболеваний, которые начинаются с клинически доброкачественного стеатоза (неалкогольная жировая ткань печени или НАЖП) и могут прогрессировать в более серьезные состояния, такие как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Пациенты с НАСГ подвержены высокому риску развития фиброза, цирроза и других осложнений, включая гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (Sanyal AJ. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2(1):46-53). Считается, что цирроз печени развивается у 15-25% пациентов с НАСГ (Matteoni CA et al. Gastroenterology 1999; 116(6):1413-1419. Bacon BR et al. Gastroenterology 1994; 107(4):1103-1109. Powell EE et al. Hepatology 1990; 11(1):74-80. Lee RG. Hum Pathol 1989; 20(6):594-598) и 30-40% пациентов с циррозом умирают по причинам, связанным с поражением печени (Rinella ME. JAMA 2015; 313 (22): 2263-2273). В настоящее время НАСГ считается прогрессирующим подтипом НАЖБП, поскольку у стеатоза печени с сопутствующим воспалением и гепатоцеллюлярным повреждением естественный ход заболевания более прогрессирующий, чем у изолированного стеатоза.

[0005] В настоящее время не существует лекарственных средств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения НАЖБП или НАСГ, хотя в настоящее время проводятся клинические испытания множества фармакологических агентов (например, обетихолевая кислота, элафибранор, ценикривирок, селонсертиб). Краеугольным камнем всех терапевтических усилий остается вмешательство в образ жизни, направленное на снижение веса. Существует множество исследований, демонстрирующих, что степень гистологического улучшения печени прямо пропорциональна степени снижения веса (Harrison SA et al. Hepatology 2009; 49(1):80-86. Wong VW et al. J Hepatol 2013; 59(3):536-542). Современные фармакологические агенты, эффективность которых продемонстрирована в рандомизированных клинических испытаниях, включают витамин Е, пиоглитазон и пентоксифиллин. Витамин Е - наиболее часто используемый препарат в клинической практике; в действующих руководствах AASLD и EASL рекомендуется применение витамина E у пациентов с НАСГ, не страдающих диабетом и циррозом, основываясь на данных, полученных в исследовании PIVENS (Chalasani N et al. Hepatology 2017; 67(1):328-357. European Association for the Study of the L et al. J Hepatol 2016; 64(6):1388-1402. Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-1685). Тем не менее, высказывались опасения по поводу безопасности применения витамина Е, поскольку имеются данные о его связи с повышенным риском смертности, рака предстательной железы и геморрагического инсульта (Bjelakovic G et al. JAMA 2007; 297(8):842-857. Klein EA et al. JAMA 2011; 306(14):1549-1556. Miller ER et al. Ann Intern Med 2005; 142(1):37-46). Пиоглитазон, сенсибилизатор инсулина, также назначается пациентам с НАСГ с диабетом или без него и позволяет добиться воспроизводимого улучшения различных характеристик НАСГ. Тем не менее, основным недостатком применения этого лекарственного средства является увеличение веса на 3-5 кг, наблюдаемое у 60-70% пациентов (Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-1685. Musso G et al. Hepatology 2010; 52(1):79-104). Пиоглитазон также не следует назначать пациентам с клинически выраженной сердечной недостаточностью (Nesto RW et al. Diabetes Care 2004; 27(1):256-263). Кроме того, с этим агентом связана потеря костной массы в постменопаузе (Lecka-Czernik B. Curr Osteoporos Rep 2010; 8(4):178-184). Пентоксифиллин изучали в двух рандомизированных клинических испытаниях (Van Wagner LB et al. Ann Hepatol 2011; 10(3):277-286. Zein CO et al. Hepatology 2011; 54(5):1610-1619), и они указывают на улучшение при НАСГ с точки зрения гистологии (включая уменьшение фиброза печени); однако эти испытания были небольшими, и заключения, сделанные на их основе, требуют дальнейшего подтверждения в более крупных исследованиях. Несмотря на отсутствие полного понимания причин НАСГ, считается, что ключевую роль в его развитии играют инсулинорезистентность и накопление токсичных липидных метаболитов (Filozof et al. Drugs 2015; 75:1373-1392).

[0006] Очевидно, что существуют постоянные неудовлетворенные потребности в эффективном лечении и/или предотвращении НАСГ и других состояний, связанных с НАЖБП.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Настоящее изобретение направлено на решение указанных задач. Настоящее изобретение относится к новому способу применения соединения согласно изобретению (варианты реализации подробно описаны ниже). В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у субъекта-млекопитающего, включая человека, включающим введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, или энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство указанного соединения, которое эффективно при лечении или предотвращении НАЖБП у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0008] В одном варианте указанная НАЖБП представляет собой неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В другом варианте указанная НАЖБП представляет собой обычный стеатоз или жировую дистрофию печени.

[0009] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу снижения, улучшения или устранения смертности или заболеваемости, включая по меньшей мере симптом или проявление, про которые известно, что они связаны с НАЖБП (например, НАСГ) у млекопитающего, включая человека, включающему введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом: терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, или его энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство указанного соединения, которое эффективно снижает, облегчает или устраняет указанные по меньшей мере симптом или проявление НАЖБП у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0010] В различных вариантах реализации настоящего изобретения указанные симптом или проявление, про которые известно, что они связаны с НАЖБП или НАСГ, выбраны из группы, состоящей из: накопления жира в печени, повышенного уровня триглицеридов в печени, фиброза печени, лобулярного воспаления, раздувания гепатоцитов, повышенных уровней ферментов печени аспартатаминотрансферазы (AST) и/или аланинаминотрансферазы (ALT) и оценки НАЖБП (NAS) выше 3, и указанные симптом или проявления уменьшаются, улучшаются или устраняются.

[0011] В одном варианте способы согласно настоящему изобретению дополнительно включают дополнительную стадию введения дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из: витамина, гиполипидемического лекарственного средства, лекарственного средства, повышающего чувствительность к инсулину, противовоспалительного лекарственного средства, лекарственного средства для снижения уровня холестерина, лекарственного средства от диабета, экспериментального агента против НАСГ и лекарственного средства для снижения веса. Указанное противовоспалительное лекарственное средство может представлять собой антиоксидантное лекарственное средство, антиапоптотическое лекарственное средство или антицитокиновое лекарственное средство. Указанный витамин может представлять собой, например, витамин D или витамин E. Указанный экспериментальный агент против НАСГ может представлять собой, например: агонисты фарнезоидного Х-рецептора, агонисты PPAR, ацетил-CoA карбоксилазу (ACC), антагонисты CC-хемокиновых лигандов типа 2 и типа 5, ингибиторы киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1), лизилоксидазоподобное антитело 2, антигепатофибротический агент или ингибиторы галектина-3.

[0012] В различных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение одной из формул I - X, как описано ниже в подробном описании изобретения.

[0013] В различных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой одно из следующих восьми соединений, как более подробно описано далее в настоящем изобретении: соединение 5, соединение 7-1, соединение 18-5, соединение 18-2, соединение 13-3, соединение 9, соединение 12 и соединение 10-1.

[0014] В дополнительных вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению представляет собой одно из следующих пятнадцати соединений, как более подробно описано в настоящем изобретении: соединение 13-3-1, соединение 13-3-2, соединение 13-3-3, соединение 13-3-5, соединение 13-3-6, соединение 13-3-7, соединение 13-3-10, соединение 13-3-11, соединение 001, соединение 004, соединение 006, соединение 013, соединение 132, соединение 133 и соединение 134.

[0015] В еще одном аспекте настоящее изобретение в целом относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель, а также к применению указанной композиции.

[0016] В одном из вариантов настоящее изобретение в целом относится к способу лечения пациента с НАСГ с применением одной или более композиций, описанных в настоящем изобретении, таким образом, что наступает улучшение по меньшей мере одного из симптомов, связанных с НАСГ. Лечение может включать дополнительный этап, на котором осуществляется оценка успеха лечения путем оценки субъекта/пациента до и во время лечения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0017] На Фиг. 1А-1С представлены данные тестов, разработанных для проверки того, оказывают ли соединения согласно настоящему изобретению какое-либо влияние на накопление триглицеридов в культуре клеток печени человека. На Фиг. 1A-1C приведены количественные данные по накоплению внутриклеточного триглицерида при использовании на определенном образце каждого из различных вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению: Соединение 13-3 (*: ДМСО по сравнению с Соединением 13-3 в соответствующей культуральной среде; #: среда с контролем (две левые колонки) по сравнению со средой с пальмитолеиновой кислотой (РОА) (две правые колонки); p <0,05) (фиг. 1A); действие девяти других вариантов реализации в среде POA по сравнению с действием соединения 13-3 (фиг. 1B); действие семи различных вариантов реализации в среде POA по сравнению с действием соединения 13-3 (фиг. 1C).

[0018] На Фиг. 2A-2E представлены данные, полученные на животных in vivo: (2A) изменение массы тела во время лечения соединением 13-3; (2B) масса тела на время умерщвления; и данные о том, что потеря веса, вызванная соединением 13-3, у мышей, получавших рацион HFD (рацион с высоким содержанием жиров, англ. «High Fat Diet»), не была связана со снижением потребления пищи (2C) или потребления воды (2D); и (2E) макроскопические снимки печени на время умерщвления с лечением Соединением 13-3 или без него.

[0019] На Фиг. 3A-3C представлены данные, полученные на животных in vivo: (3A) макроскопические снимки печени, (3B) уменьшение массы печени и (3C) сравнение соотношения массы печени/тела на время умерщвления, показывающее заметные улучшения патологии НАЖБП/НАСГ посредством лечения соединением 13-3.

[0020] На Фиг. 4 представлены микроскопические снимки отобранных образцов печени мышей с: (верхний ряд) окрашиванием гематоксилин-эозином; (средний ряд) окрашиванием трихромом Массона; (нижний ряд) окрашиванием иодной кислотой и реактивом Шиффа. В левом столбце показаны образцы отрицательного контроля; в среднем столбце представлены образцы от HFD-мышей, получавших носитель; а в правом столбце представлены образцы от HFD-мышей, получавших соединение 13-3.

[0021] На Фиг. 5A-5D представлены данные, полученные in vivo на животных: (5A) стеатоз и лобулярное воспаление, индуцированные рационом HFD, подавляются соединением согласно настоящему изобретению, соединением 13-3; (5B) раздувание гепатоцитов, индуцированное рационом HFD, устраняется соединением 13-3; (5C) оценка NAS снижается благодаря соединению 13-3; и (5D) экспрессия гена альфа-1 цепи коллагена 1-го типа ингибируется в печени соединением 13-3.

[0022] На Фиг. 6A-6D представлены данные, полученные in vivo на животных: (6A) соединение 13-3 снижает содержание триглицеридов в печени; (6B) соединение 13-3 подавляет повышение ALT как показатель повреждения печени; (6C) AST не зависит от рациона HFD или лечения соединением 13-3; и (6D) снижение отношения AST:ALT предотвращается лечением соединением 13-3.

[0023] На Фиг. 7A-7E представлены данные, полученные in vivo на животных: уровни экспрессии генов CPT1a (7A), ACOX1 (7B) и FGF21 (7C); уровень FGF21 в сыворотке (7D) и уровень лептина в сыворотке (7E).

[0024] На Фиг. 8A-8D представлены данные, полученные in vivo на животных: уровни экспрессии генов PPAR-γ (8A), экспрессии белка PPAR-γ в печени (8B), уровнях экспрессии генов FABP4 (8C) и CD36 (8D).

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0025] Используемое в настоящем описании и в формуле изобретения существительное в единственном числе также относится и к существительному во множественном числе, если в контексте ясно не указано иначе. Например, термин «клетка» включает множество клеток, включая их смеси.

[0026] Используемый в настоящем изобретении термин «примерно» или «приблизительно» при использовании в сочетании с числом относится к любому числу в пределах 5, 10 или 15% от указанного числа.

[0027] Используемый в настоящем изобретении термин «субъект» относится к любому животному (например, млекопитающему), включая, но не ограничиваясь ими, людей, нечеловеческих приматов, грызунов, собак и т.п., которое должно быть реципиентом определенного лечения. Обычно термины «субъект» и «пациент» используются в настоящем изобретении взаимозаменяемо по отношению к человеку.

[0028] Используемые в настоящем изобретении термины «неалкогольная жировая печень», «жирная печень», «стеатоз» или «НАЖП» относятся к наличию стеатоза печени без признаков гепатоцеллюлярного повреждения в виде раздувания гепатоцитов.

[0029] В контексте настоящего описания термин «неалкогольный стеатогепатит» или «НАСГ» определяется как наличие стеатоза и воспаления печени (стеатогепатит) с повреждением гепатоцитов (раздувание) с фиброзом или без него. Неалкогольный стеатогепатит может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности и даже рака печени. В настоящее время НАСГ диагностируется после визуализационных исследований (таких как УЗИ, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография [МРТ]), которые выявляют накопление жира в печени, а также тестов крови или функции печени, показывающих повышенные уровни двух ферментов печени (аспартатаминотрансферазы [AST] и аланинаминотрансферазы [ALT]). Множественные биомаркеры были оценены для неинвазивной диагностики НАСГ. Однако чрескожная биопсия печени по-прежнему является золотым стандартом для подтверждения диагноза; минимальные диагностические критерии включают: наличие > 5% макровезикулярного стеатоза, воспаления и раздувания клеток печени. В некоторых случаях Фиброскан используется в качестве неинвазивной альтернативы биопсии печени для диагностики НАСГ. Для Фиброскана используется ультразвук, который позволяет определить, насколько «жесткой» является печень и, следовательно, сколько рубцов образовалось в печени и развился ли цирроз.

[0030] Составная оценка NAS часто используется для описания степени тяжести или характеристики патологических изменений, наблюдаемых при НАЖБП (Kleiner DE et al. Hepatology. 2005 41(6):1313-21). Оценка NAS включает оценку стеатоза, лобулярного воспаления и раздувания/повреждения гепатоцеллюлярных клеток. В основном считается, что оценка NAS в 5-8 баллов позволяет диагностировать НАСГ, тогда как оценка в 3-4 баллов часто считается пограничной, а оценка 0-2 считается отрицательной для НАСГ.

[0031] Используемые в настоящем изобретении термины «лечить» и «лечение» имеют свои обычные и общепринятые значения и включают одно или более из следующего: блокирование, улучшение или уменьшение тяжести, частоты и/или прогрессирования симптома заболевания или состояния (например, НАЖБП) или индуцирование регрессии или остановки прогрессирования расстройства или заболевания у субъекта. Лечение означает блокирование, улучшение, уменьшение или ингибирование от примерно 1% до примерно 100% по сравнению с субъектом, к которому не применяли способы согласно настоящему изобретению. Предпочтительно указанные блокирование, улучшение, уменьшение или ингибирование составляет примерно 100%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% или 5% по сравнению с субъектом, к которому не применялись способы согласно настоящему изобретению. Лечение может относиться к существующему состоянию или представлять собой предотвращение будущих состояний.

[0032] Используемые в настоящем изобретении термины «ингибировать», «ингибирование» и их грамматические эквиваленты при использовании в контексте биоактивности относятся к понижающей регуляции биоактивности, которая может снижать или устранять целевую функцию, такую как производство белка или фосфорилирование молекулы. В определенных вариантах реализации настоящего изобретения указанное ингибирование может относиться к снижению примерно на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% целевой активности. При использовании в контексте расстройства или заболевания эти термины относятся к успешному предотвращению или значительной отсрочке появления симптомов, облегчению симптомов или устранению заболевания, состояния или расстройства.

[0033] Используемые в настоящем изобретении термины «введение», «вводить» и т.п., когда они используются в контексте предоставления фармацевтической композиции субъекту, обычно относятся к предоставлению субъекту одной или более фармацевтических композиций, содержащих соединение согласно настоящему изобретению в комбинации с подходящим носителем для доставки любым способом, таким образом, чтобы вводимое соединение обеспечивало один или более предполагаемых биологических эффектов, для достижения которых вводили указанное соединение. В качестве неограничивающего примера, композицию можно вводить парентеральным, подкожным, внутривенным, внутрикоронарным, ректальным, внутримышечным, внутрибрюшинным, трансдермальным или трансбуккальным путями доставки.

[0034] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно приведены ниже. Общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в “Organic Chemistry”, by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.

[0035] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (d)-изомеры, (l)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, подпадающие под объем настоящего изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. В объем настоящего изобретения включены все указанные изомеры, а также их смеси.

[0036] Изомерные смеси, содержащие изомеры в любом из множества соотношений изомеров, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Например, если объединены только два изомера, настоящим изобретением рассматриваются смеси с соотношениями изомеров 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0. Специалисты в данной области легко поймут, что аналогичные соотношения предусмотрены для более сложных смесей изомеров.

[0037] Если, например, требуется определенный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, его можно получить асимметричным синтезом или путем деривации с помощью хирального вспомогательного вещества, где полученную диастереомерную смесь отделяют, а вспомогательную группу отщепляют с получением чистых желаемых энантиомеров. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа или кислотная функциональная группа, такая как карбоксил, диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением полученных таких образом диастереомеров фракционной кристаллизацией или хроматографическими методами, хорошо известными в данной области техники, и с последующим получением чистых энантиомеров.

[0038] Специалисту в данной области будет понятно, что для описанных в настоящем изобретении способов синтеза могут использоваться различные защитные группы. Под термином «защитная группа», используемым в настоящем изобретении, подразумевается, что конкретная функциональная группа, например, O, S или N, временно заблокирована, так что в многофункциональном соединении взаимодействие может быть проведено селективно на другом реакционноспособном участке. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения защитная группа избирательно реагирует, позволяя с хорошим выходом получить защищенный субстрат, устойчивый к предполагаемым взаимодействиям; защитная группа должна быть избирательно удаляемой с хорошим выходом предпочтительно при помощи легкодоступных нетоксичных реагентов, которые не воздействуют на другие функциональные группы; защитная группа образует легко отделяемое производное (более предпочтительно без образования новых стереогенных центров); и защитная группа имеет минимум дополнительных функций, чтобы избежать дальнейших реакционноспособных участков. Можно использовать защитные группы кислорода, серы, азота и углерода. Примеры различных защитных групп можно найти в “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed. Greene, T.W. и Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999.

[0039] Следует понимать, что описанные в настоящем изобретении соединения могут быть замещены любым числом заместителей или функциональных групп. Во всем настоящем описании группы и их заместители могут быть выбраны для получения стабильных фрагментов и соединений.

[0040] Используемый в настоящем изобретении термин «эффективное количество» активного агента относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать желаемый биологический ответ. Специалистам в данной области будет понятно, что эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, заболевание, которое лечат, способ введения, и пациент.

[0041] Используемый в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или к фармацевтически приемлемой соли присоединения основания раскрытого в настоящем изобретении соединения, которую можно вводить без какого-либо существенного нежелательного биологического эффекта (эффектов) или любого нежелательного взаимодействия (взаимодействий) с любым другим компонентом фармацевтической композиции, в которой она может содержаться.

[0042] Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение согласно настоящему изобретению в настоящем изобретении включает ссылку на его соли, если не указано иное. Термин «соль (соли)» в контексте настоящего описания обозначает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, когда соединение согласно настоящему изобретению содержит как основную группу, такую как, но не ограничиваясь ими, пиридин или имидазол, так и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь ими, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттерионы («внутренние соли»), которые включены в термин «соль (соли)» при использовании в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также применимы, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть задействованы во время получения. Соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения I, II или III с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, как та, в которой соль осаждается или в водной среде с последующей лиофилизацией.

[0043] Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие основную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, амин, пиридиновое или имидазольное кольцо, могут образовывать соли с множеством органических и неорганических кислот. Примеры солей присоединения кислот включают ацетаты (например, образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонат, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, гидроксиэтансульфонаты (например, 2-гидроксиэтансульфонаты), лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты (например, 2-нафталинсульфонаты), никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, фенилпропионаты (например, 3-фенилпропионаты), фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (например, образованные с серной кислотой), сульфонаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.

[0044] Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, могут образовывать соли с множеством органических и неорганических оснований. Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины (образованные с N,N-бис(дегидроабиетил)этилендиамином), N-метил-D-глюкамины, N-метил-D-гликамиды, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и пр.

[0045] Используемый в настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo, и включает те, которые легко разрушаются в организме человека, оставляя исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандионовой кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

[0046] Используемый в настоящем изобретении термин «пролекарство» относится к фармакологическому производному исходной молекулы лекарственного средства, которое требует биотрансформации, спонтанной или ферментативной, в организме для высвобождения активного лекарственного средства. Например, пролекарства представляют собой разновидности или производные соединений формулы I, содержащие группы, отщепляемые в определенных метаболических условиях, которые при таком отщеплении превращаются в соединения формулы I. Такие пролекарства затем являются фармацевтически активными in vivo, когда они подвергаются сольволизу в физиологических условиях или подвергаются ферментативной деградации. Соединения-пролекарства в настоящем изобретении могут называться одиночными, двойными, тройными и т.д., в зависимости от количества стадий биотрансформации, необходимых для высвобождения активного агента в организме, и количества функциональных групп, присутствующих в форме предшественников.

[0047] Пролекарственные формы часто обладают преимуществами, заключающимися в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающих (см. Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985, Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Пролекарства, широко известные в данной области, включают хорошо известные производные кислот, такие как, например, сложные эфиры, полученные при взаимодействии исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, полученные при взаимодействии исходного кислотного соединения с амином, основные группы, прореагировавшие с образованием ацилированного основного производного и т. д. Конечно, для повышения биодоступности другие пролекарственные производные можно комбинировать с другими признаками, описанными в настоящем изобретении. Таким образом, специалисты в данной области поймут, что некоторые из описанных в настоящем изобретении соединений, содержащие свободные амино-, амидо-, гидрокси- или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают соединения, содержащие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, которые ковалентно связаны через пептидные связи со свободными амино-, гидрокси- или карбоксильными группами описанных в настоящем изобретении соединений. Аминокислотные остатки включают 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Пролекарства также включают соединения, содержащие фрагмент карбонатного, карбаматного, амидного или алкилового сложного эфира, ковалентно связанный с любым из вышеуказанных заместителей, описанных в настоящем изобретении.

[0048] Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель», используемый в настоящем изобретении, обозначает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспортировке целевого фармацевтического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безопасности для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Композиция также может содержать смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, стеарат магния и сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида, а также красители, агенты, регулирующие высвобождение, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

[0049] Используемый в настоящем изобретении термин «C_x-C_y» относится, как правило, к группам, содержащим от x до y (включительно) атомов углерода. Поэтому, например, «C₁-C₆» относится к группам, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, включая C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅, C₂-C₃, C₂-C₄, C₂-C₅, C₂-C₆ и все подобные комбинации. Аналогичным образом «C₁-C₂₀» и т.п. охватывают различные комбинации от 1 до 20 (включительно) атомов углерода, такие как C₁-C₆, C₁-C₁₂ и C₃-C₁₂.

[0050] Используемый в настоящем изобретении термин «алкил» относится к алкановому (углеводородному) радикалу с прямой или разветвленной цепью. Примеры «алкильных» групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутилпентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, одну или более из следующих групп: водород, галоген (например, один галогеновый заместитель или несколько галогенозаместителей, образующих, в последнем случае, группы, такие как CF₃ или алкильную группу, несущую Cl₃), циано, нитро, CF₃, OCF₃, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл, арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_d, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e, где R_a представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил; R_b, R_c и R_d независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил, или указанные R_b и R_c вместе с N, с которым они связаны, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; и R_e представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, гетероцикл или арил. В вышеупомянутых типичных заместителях группы, такие как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, гетероцикл и арил, могут сами быть необязательно замещенными. Используемый в настоящем изобретении термин «C_x-C_y алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному свободному радикалу, состоящему по существу из от x до y атомов углерода, где «x» представляет собой целое число от 1 до примерно 10, а «y» представляет собой целое число от примерно 2 примерно до 20. Типичные C_x-C_y алкильные группы включают «C₁-C₂₀ алкил», который относится к насыщенному линейному или разветвленному свободному радикалу, состоящему по существу из 1-20 атомов углерода и соответствующего числа атомов водорода. Примеры C₁-C₂₀ алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, додеканил и т.д. Конечно, другие C₁-C₂₀ алкильные группы будут очевидны для специалистов в данной области техники в свете настоящего изобретения. Термин «алкил» включает C₁-C₂₀, предпочтительно C₁-C₁₀, более предпочтительно C₁-C₆, еще более предпочтительно C₁-C₆.

[0051] Используемый в настоящем изобретении термин «алкенил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают этенил или аллил. Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Термин «алкенил» включает C₂-C₂₀, предпочтительно C₂-C₁₀, более предпочтительно C₂-C₆.

[0052] Используемый в настоящем изобретении термин «алкинил» относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры таких групп включают этинил. Термин «замещенный алкинил» относится к алкинильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Термин «алкинил» включает C₂-C₂₀, предпочтительно C₂-C₁₀, более предпочтительно C₂-C₆.

[0053] Используемый в настоящем изобретении термин «арил» относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 5 ароматических колец, особенно моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. Если они содержат два или более ароматических колец (бициклических и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил, фенантренил и т.п.). «Замещенный арил» или «замещенный фенил» относится к арильной или фенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, в любой точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, циано, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают конденсированные циклические группы, особенно конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где указанные выше циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещены.

[0054] Используемый в настоящем изобретении термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циано, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают спиросвязанные или конденсированные циклические заместители, особенно спиросвязанный циклоалкил, спиросвязанный циклоалкенил, спиросвязанный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где вышеуказанные циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными. Термин «циклоалкил» включает C₃-C₁₀, предпочтительно C₃-C₈, более предпочтительно C₃-C₆.

[0055] Используемый в настоящем изобретении термин «циклоалкенил» относится к частично насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 колец и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры таких групп включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д. Термин «замещенный циклоалкенил» относится к циклоалкенильной группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно 1-4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циано, алкил или замещенный алкил, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают спиросвязанные или конденсированные циклические заместители, особенно спиросвязанный циклоалкил, спиросвязанный циклоалкенил, спиросвязанный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где вышеуказанные циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными. Термин «циклоалкенил» включает C₃-C₁₀, предпочтительно C₃-C₈, более предпочтительно C₃-C₆.

[0056] В контексте настоящего описания термины «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к полностью насыщенным, частично или полностью ненасыщенным, включая ароматические (т.е. «гетероарил») циклические группы (например, 4-7-членные моноциклические, 7-11-членные бициклические или 8-16-членные трициклические кольцевые системы), содержащие по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо указанной гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. (Термин «гетероарилий» относится к гетероарильной группе, несущей четвертичный атом азота и, следовательно, положительный заряд.) Гетероциклическая группа может быть присоединена к остальной части молекулы у любого гетероатома или атома углерода кольца или кольцевой системы. Примеры моноциклических гетероциклических группы включают азетидинил, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, гексагидродиазепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразолил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Примеры бициклических гетероциклических групп включают индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиенил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуразанил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), триазинилазепинил, тетрагидрохинолинил и тому подобное. Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобное.

[0057] Используемые в настоящем изобретении термины «замещенный гетероцикл» и «замещенный гетероциклический» (такой как «замещенный гетероарил») относятся к гетероциклам или гетероциклическим группам, замещенным одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, нитро, оксо (т.е. = O), циано, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, а также те группы, которые указаны выше в качестве типичных алкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры заместителей также включают спиросвязанные или конденсированные циклические заместители в любой доступной точке или точках присоединения, особенно спиросвязанный циклоалкил, спиросвязанный циклоалкенил, спиросвязанный гетероцикл (за исключением гетероарила), конденсированный циклоалкил, конденсированный циклоалкенил, конденсированный гетероцикл или конденсированный арил, где вышеуказанные циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклические и арильные заместители сами могут быть необязательно замещенными.

[0058] Используемый в настоящем изобретении термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

[0059] Термин «карбоцикл» относится к ароматическим или неароматическим 3-7-членным моноциклическим и 7-11-членным бициклическим группам, в которых все атомы кольца или колец представляют собой атомы углерода. Термин «замещенный карбоцикл» относится к карбоциклической группе, замещенной одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 4 заместителями, в любой доступной точке присоединения. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, циано, OR_a, где R_a имеет значения, указанные выше, а также группы, перечисленные выше в качестве типичных циклоалкильных заместителей. Типичные заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными.

[0060] Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями имеет атомы водорода, достаточные для насыщения валентностей.

[0061] Изотопно-меченые соединения также входят в объем настоящего изобретения. Используемый в настоящем изобретении термин «изотопно-меченое соединение» относится к описанному в настоящем изобретении соединению, включая его фармацевтические соли и пролекарства, каждое из которых описано в настоящем изобретении, в котором один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от той атомной массы или массового числа, которое обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, описанные в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

[0062] Благодаря изотопным меткам описанные в настоящем изобретении соединения могут быть полезны для проведения анализов распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Соединения, меченые тритием (³H) и углеродом-14 (¹⁴C), особенно предпочтительны из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (²H), может дать определенные терапевтические преимущества, связанные с большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или пониженные требования к дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения, описанные в настоящем изобретении, включая их фармацевтические соли, сложные эфиры и пролекарства, могут быть получены любыми способами, известными в данной области.

[0063] Кроме того, замещение обычного распространенного в природе водорода (¹H) более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может дать определенные терапевтические преимущества, например, возникающие благодаря улучшенным свойствам абсорбции, распределения, метаболизма и/или выведения (ADME), что позволяет создать лекарственные средства с повышенной эффективностью, безопасностью, и/или переносимостью. Также можно обеспечить преимущества за счет замены обычного распространенного в природе ¹²C на ¹³C. См. WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 и WO 2007/016431.

[0064] Термин «водород» относится ко всем изотопам водорода, включая протий и дейтерий. В определенном составе молекулы водорода могут быть полностью протием, полностью дейтерием или их смесью, если не указано иное.

[0065] Стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединения, описанного в настоящем изобретении (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров также входят в объем настоящего изобретения.

[0066] Описанные в настоящем изобретении соединения, соли, сложные эфиры, пролекарства, гидраты и сольваты могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную формы, кетонную и енаминную формы, а также геометрические изомеры и их смеси. Таутомеры существуют в виде смесей таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Несмотря на то, что может быть описан один таутомер, в объем настоящего изобретения включены все таутомеры.

[0067] Атропоизомеры также входят в объем настоящего изобретения. Термин «атропоизомеры» относятся к соединениям, которые можно разделить на изомеры с ограничением вращения.

[0068] После получения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно выделяют и очищают с получением композиции, содержащей количество равное или превышающее 95% по массе («по существу чистые»), которое затем применяют или приготавливают в виде состава, как описано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению имеют чистоту более 99%.

[0069] Сольваты соединений согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения. Сольваты соединений согласно настоящему изобретению включают, например, гидраты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0070] Настоящее изобретение относится к соединениям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их применению для лечения и предотвращения заболеваний и расстройств, возникающих в результате чрезмерного накопления жира в печени, например НАЖБП, включая обычный стеатоз и НАСГ, у млекопитающего.

[0071] В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любое соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0072] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), например, НАСГ или стеатоза, у субъекта-млекопитающего, включая человека, включающим введение субъекту-млекопитающему, нуждающемуся в этом: терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, описанных в настоящем изобретении, или энантиомер, диастереомер, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство указанного соединения, которое эффективно при лечении или предотвращении НАЖБП у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0073] В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу, который обеспечивает одно или более преимуществ в отношении здоровья, наступающее после успешного лечения или предотвращения НАЖБП или НАСГ и, возможно, сопутствующих заболеваний: снижение массы тела и ИМТ; улучшение функции печени; и снижение по меньшей мере одного из следующих показателей: содержание триглицеридов в печени, стеатоз печени, воспаление, фиброз и повреждение печени.

[0074] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы I,

(I)

или энантиомера, диастереомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для терапевтического или профилактического лечения НАЖБП, включая НАСГ и обычный стеатоз,

при этом обозначения имеют следующие значения и для каждого случая выбраны независимо:

R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a или C(=O)NR_bR_c;

R₂ представляет собой гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R₃ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

каждый из R₄, R₇ и R₈ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e;

R₅ представляет собой алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, амино или замещенный амино;

R₆ представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или OR_a;

R_a представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R_b, R_c и R_d независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; и

R_e представляет собой алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил.

[0075] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы II,

(II)

или энантиомера, диастереомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для терапевтического или профилактического лечения НАЖБП, включая НАСГ и обычный стеатоз,

при этом обозначения имеют следующие значения и для каждого случая выбраны независимо:

Het представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S;

R1 представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a или C(=O)NR_bR_c;

каждый из R₃ и R₁₀ независимо представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

каждый из R₄, R₇ и R₈ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e;

R₅ представляет собой алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, амино или замещенный амино;

каждый из R₆ и R₉ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил или ORa;

R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R₁₄ и R₁₅ совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;

Ra представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R_b, R_c и R_d независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; и

R_e представляет собой алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил.

[0076] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы III,

(III)

или энантиомера, диастереомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для терапевтического или профилактического лечения НАЖБП, включая НАСГ и обычный стеатоз,

при этом обозначения имеют следующие значения и для каждого случая выбраны независимо:

Het представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S;

R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, C(=O)OR_d, C(=O)R_a или C(=O)NR_bR_c;

каждый из R₃ и R₁₀ независимо представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

каждый из R₄, R₇ и R₈ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, OR_a, SR_a, S(=O)R_e, S(=O)₂R_e, P(=O)₂R_e, S(=O)₂OR_e, P(=O)₂OR_e, NR_bR_c, NR_bS(=O)₂R_e, NR_bP(=O)₂R_e, S(=O)₂NR_bR_c, P(=O)₂NR_bR_c, C(=O)OR_e, C(=O)R_a, C(=O)NR_bR_c, OC(=O)R_a, OC(=O)NR_bR_c, NR_bC(=O)OR_e, NR_dC(=O)NR_bR_c, NR_dS(=O)₂NR_bR_c, NR_dP(=O)₂NR_bR_c, NR_bC(=O)R_a или NR_bP(=O)₂R_e;

R₅ представляет собой алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, амино или замещенный амино;

каждый из R₆ и R₉ независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, CF₃, OCF₃, алкил или замещенный алкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил или OR_a;

R₁₁ представляет собой водород или С_1-4 алкил;

R₁₂ и R₁₃ независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R₁₂ и R₁₃ совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл;

n представляет собой целое число, выбранное из 2, 3, 4, 5 и 6;

R_a представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил;

R_b, R_c и R_d независимо представляют собой водород, алкил или замещенный алкил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил, или указанные R_b и R_c совместно с N, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; и

R_e представляет собой алкил или замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, алкинил или замещенный алкинил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, циклоалкенил или замещенный циклоалкенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, арил или замещенный арил.

[0077] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение в целом относится к применению соединения формулы IV,

(IV)