СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПОМОЩЬЮ СОЕДИНЕНИЙ 2,4-ПИРИМИДИНДИАМИНА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/506 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 C07D407/12 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (1а), обладающим свойствами ингибитора Syk-киназы, их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, а также рассеянный склероз. В общей формуле (1а)

R⁴ представляет собой

R² выбран из группы, состоящей из фенила, который может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, (С1-С6) алкила, и пиридил может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸; R⁵ представляет собой фтор; каждая R⁶ представляет собой водород. Значения других радикалов указаны в формуле изобретения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 сxем, 16 ил., 11 табл.

1. Соединение структурной формулы (1а)

или его фармацевтически приемлемая соль,
где R⁵ представляет собой фтор;
каждый R⁶ представляет собой водород;
R⁸ выбран из группы, состоящей из R^a, R^a может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или R^b, R^b, -OR^a может быть замещена одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или R^b, -B(OR^a)₂,
-B(NR^сR^с)₂, -(CH₂)_m-R^b, - (CHR^a)_m-R^b, -О- (CH₂)_m-R^b, -S-(CH₂)_m-R^b, -O-CHR^aR^b, -O-CR^a(R^b)₂, -O-(CHR^a)_m-R^b,
-O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b, -S-(CHR^a)_m-R^b, -C(O)NH-(CH₂)_m-R^b,
-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -O- (CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b,
-S-(СН₂)_m-С(O)NH-(CH₂)_m-R^b, -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b,
-S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b, -NH-(CH₂)_m-R^b, -NH-(CHR^a)_m-R^b,
-NH[(CH₂)_mR^b], -N[(CH₂)_mR^b]₂, -NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R_b,
-NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b и -NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b;
каждая из групп R^a независимо выбрана из группы, содержащей водород, (С1-С6) алкил, (С3-С8) циклоалкил, циклогексил, фенил, бензил, 2-6-членный гетероалкил, 3-8-членный циклогетероалкил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, пиперидинил;
каждая из групп R^b представляет собой подходящую группу, которая выбрана из группы, содержащей =O, -OR^d, (С1-С3) алогенидалкилокси- группу, -OCF₃, =S, -SR^d, =NR^d, =NOR^d, -NR^cR^c, галоген, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^d, -S(O)₂R^d, -S(O)₂OR^d,-S(O)NR^cR^c; -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^d, -OS(O)₂R^d, -OS(O)₂OR^d, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^d, -C(O)OR^d, -C(O)NR^cR^c, -C(NH)NR^cR^c, -C(NR^a)NR^cR^c, -C(NOH)R^a, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^d, -OC(O)OR^d, -OC(O)NR^cR^c, -ОС(NH)NR^cR^c, -ОС(NR^a)NR^cR^c, -[NHC(O)]_nR^d, -[NR^aC(O)]_nR^d, -[NHC(O)]ⁿOR^d, -[NR^aC(O)]_nOR^d, -[NHC(O)]_nNR^cR^c, -[NR^aC(O)]_nNR^cR^c, -[NHC(NH)]_nNR^cR^c и -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c;
каждая из групп R^c независимо представляет собой R^a или, альтернативно, каждая из групп R^c берется совместно с атомом азота, к которому она присоединена, с целью формирования 5-8-членного циклогетероалкила, которые могут включать в себя один или несколько идентичных или различных дополнительных гетероатомов и которые могут замещаться одной или несколькими идентичными или различными группами R^a или подходящими группами R^b;
каждая R^d - группа независимо представляет собой R^a;
каждый параметр m независимо представляет собой целое число от 1 до 3 и
каждый параметр n независимо представляет собой целое число от 0 до 3;
R² выбран из группы, состоящей из фенила, которой может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸, (С1-С6) алкила, и пиридил может быть замещен одной или несколькими идентичными или различными группами R⁸;
R⁴ представляет собой

в которых
каждый Y¹ независимо выбран из группы, состоящей из О, NR³⁷S, SO, SO₂, SONR³⁶ и NH;
R³⁶ - водород или алкил;
R³⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и прогруппы, выбранной из группы, состоящей из -CH₂-PO(OR⁸)₂, арила, арилалкила, гетероарила, R^a, R^b -CR^aR^b-O-C(O)R⁸, -CR^aR^b-O-PO(OR⁸)₂, -CH₂-O-PO(OR⁸)₂, -C(O)-CR^aR^b-N(CH₃)₂, -CR^aR^b-O-C(O)-CR^aR^b-N(CH₃)₂, -C(O)R⁸, -C(O)CF₃ и -C(O)-NR⁸-C(O)R⁸;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, аминоалкила и гидроксиалкила или, в альтернативном случае, R⁹ и R¹⁰ и/или R¹¹ и R¹², взятые вместе, образуют кеталь;
каждый Z выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкоксигруппы, арилоксигруппы, сложного эфира, карбамата и сульфонила;
Q выбран из группы, состоящей из -ОН, OR⁸, -NRCR⁸, -NHR³⁹-C(O)R⁸, -NHR³⁹-C(O)OR⁸, -NR³⁹-CHR⁴⁰-R^b, -NR³⁹-(CH₂)_m-R^b и -NR³⁹-C(O)-CHR⁴⁰-NR^cR^c;
R³⁹ и R⁴⁰ каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, алкиларила; арилалкила и NHR⁸.

2. Соединение по п.1, в котором R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из R^d, -NR^cR^c, -(CH₂)_m-NR^cR^c, -C(O)NR^cR^c, -(CH₂)_m-C(O)NR^cR^c, -C(O)OR^d, -(CH₂)_m-C(O)OR^d и -(CH₂)_m-OR^d.

3. Соединение по п.1 со следующей формулой:

где R^x и R^y оба представляют собой Н или метил и
R^z представляет собой (а) пиперазин-1-ил, замещенный по N-атому в позиции 4 с помощью метоксикарбонильной, метилкарбонильной или метильной группы, или (b) морфолинил.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения ингибитора Syk-киназы по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

5. Соединение по любому из пп.1-3 для применения в способе лечения или профилактики аутоиммунного заболевания и/или одного или более симптомов, связанных с этой болезнью у субъекта, где способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-3 или композиции по п.4.

6. Соединение по п.5, где субъектом является человек.

7. Соединение по п.6, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, зачастую квалифицируемых как аутоиммунное расстройство независимого органа или независимого типа клеток, а также аутоиммунных заболеваний, зачастую квалифицируемых как включающих в себя системное аутоиммунное расстройство.

8. Соединение по п.6, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из тиреоидита Хасимото, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного атрофического гастрита пернициозной анемии, аутоиммунного энцефаломиелита, аутоиммунного орхита, синдрома Гудпасчера, аутоиммунной тромбоцитопении, симпатической офтальмии, бульбоспинального паралича, базедовой болезни, билиарного первичного цирроза печени, хронического агрессивного гепатита, язвенного колита и мембранной гломерулопатии.

9. Соединение по п.6, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, синдрома Рейтера, полимиозит-дерматомиозита, системного склероза, нодозного панартериита, рассеянного склероза и буллезного пемфигоида.

10. Соединение по п.6, где аутоиммунным заболеванием является системная красная волчанка.

11. Соединение по п.6, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит.

12. Соединение по п.6, где аутоиммунным заболеванием является рассеянный склероз.