СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ДИСЛИПИДЕМИЕЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/175 A61K31/64 A61P5/50 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и диабетологии и может быть применено для прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии по результатам исследования исходных параметров углеводного и липидного обмена, выраженности полинейропатии и применения различных схем сахароснижающих и гиполипидемических препаратов.

Диабетическая полинейропатия (ДПН) - одно из частых и серьезных осложнений сахарного диабета (СД). При длительности СД 2 типа более 25 лет ДПН выявляется более чем у 50% больных (Кемплер П. Диабетическая нейропатия: клинические проблемы и возможные подходы к лечению. // Осложнения сахарного диабета: патофизиология и варианты патогенетического лечения. Под ред. П.Дж. Торнелли и П.Кемплера. Международная рабочая встреча экспертов. Рим (Италия), 2008 г. - С.36-45). Недавно полученные данные о том, что ДПН встречается в 13% случаев среди больных с нарушением толерантности к глюкозе и в 11,3% - при повышенном уровне глюкозы плазмы натощак (Ziegler D, Rathmann W, et al. Prevalence of Polyneuropathy in Prediabetes and Diabetes is Associated with Abdominal Obesity and Macroangiopathy. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3 // Diabetes Care. - 2008. - Vol.31. - P.464-469) свидетельствуют о том, что ДПН не только является одним из самых распространенных осложнений СД 2 типа, но и может развиваться гораздо раньше клинической манифестации этого заболевания. В связи с этим, только нарушения углеводного обмена не могут объяснить как развитие, так и прогрессирование ДПН. В 2009 году в исследовании Wiggin T.D. с соавт. была установлена связь повышенного уровня триглицеридов с прогрессированием диабетической полинейропатии (Wiggin T.D., Sullivan K.A, Pop-Busui R., Amato A., Sima A.A., Feldman E.L. Elevated Triglycerides Correlate with Progression of Diabetic Neuropathy. // Diabetes published online. May 1. - 2009. - as db08-1771). По мнению авторов, корреляция между триглицеридами и прогрессированием диабетической невропатии предполагает, что гипергликемия и нарушенный метаболизм глюкозы не являются единственными факторами, вносящими вклад в повреждение нерва, необходимо учитывать и характер нарушений липидного обмена.

Известен способ лечения диабетической полинейропатии (патент РФ №2191011, опубл. 20.10.2002), заключающийся в том, что после достижения компенсации сахарного диабета с помощью инсулинотерапии и/или сахароснижающих препаратов больным дополнительно назначают тиреоидные гормоны в дозе от 12,5 до 50 мкг. Применение тиреоидных гормонов в способе лечения ДПН приводит к увеличению скорости распространения возбуждения по n. tibialis, n. peroneus, n. suralis, определяемой с помощью электронейромиографии, а отсюда и к улучшению вибрационной, тактильной, температурной чувствительности как у больных сахарным диабетом с заболеваниями щитовидной железы, так и у пациентов с СД без заболеваний щитовидной железы. Предположительно, это достигается активацией антиоксидантной защиты, увеличением доставки кислорода на периферию, что способствует уменьшению тканевой гипоксии и улучшает утилизацию глюкозы, преодолевая инсулинорезистентность. Недостатком известного способа является то, что тиреоидные гормоны являются контринсулярными, проблематичными в использовании при отсутствии патологии щитовидной железы, и указанный положительный эффект могут вызывать за счет снижения массы тела и коррекции атерогенной дислипидемии. В связи с этим, патогенетически более обоснованным является применение гиполипидемических препаратов.

Известен также способ прогнозирования диабетической периферической нейропатии у детей и подростков (патент РФ № 2273028, опубл. 27.03.2006). Способ включает определение в периферической крови серологическим методом мозгового нейротрофического фактора. При величине исследуемого нейротрофина больше 9000 пг/мл диагностируют субклиническую стадию ДПН. Способ позволяет прогнозировать осложнение при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков и своевременно начать профилактическое лечение. Однако при реализации способа не учитываются характеристики основного заболевания, степень метаболических изменений у больного, что снижает объективность метода прогнозирования, учитывая многофакторность формирования ДПН.

Задачей заявляемого изобретения является создание способа прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии с помощью различных схем комбинации сахароснижающих и гиподипидемических препаратов с учетом исходных параметров углеводного и липидного обмена, выраженности нейропатии и анамнестических данных.

Указанная задача достигается тем, что у больных определяют длительность СД 2 типа (ДлСД) в годах, оценивают выраженность проявлений диабетической полинейропатии (ВырДПН) по баллам опросника нейропатического дисфункционального счета, определяют содержание триглицеридов (ТГ) и гликозилированного гемоглобина (HbAlc) в крови до лечения. Выбирают стратегию лечения (СтрЛ), ранжируя следующим образом: 1 балл - стандартная сахароснижающая терапия: метформин + диабетон MB; 2 балла - сахароснижающая терапия с комбинацией препаратов, снижающих инсулинорезистентность, и инкретиномиметика (метформин + экзенатид); 3 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия (метформин, экзенатид, статины); 4 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия, включая фибраты (метформин, экзенатид, статины, фибраты). Определяют вероятность успешной коррекции ДПН по формуле $$P=1-\frac{1}{1+e^{-(0,99-1,78\cdot Z)}},$$ где е - основание натурального логарифма, е=2,72; Z - коэффициент регрессии, вычисляемый по формуле Z=4,56-0,05·ДлСД-0,02·ВырДПН-0,05·ТГ-0,53·HbAlc+0,14·СтрЛ, при этом если значение Р равно 0,7 или более, то у пациентов прогнозируют успешную коррекцию ДПН, а если значение Р имеет величину менее 0,7, то необходимо поменять стратегию лечения.

Новизна изобретения состоит в том, что одновременная оценка анамнестических данных, параметров углеводного и липидного обмена, баллов по шкале НДС, применение множественного регрессионного анализа, являющегося основным в многомерной статистике, позволяют повысить чувствительность прогностического определения эффективности лечения еще на этапе планирования его использования.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-эндокринолога явным образом не следует из уровня медицины в данной области диабетологии.

В доступных источниках информации России и зарубежных не обнаружено аналогичного предлагаемому способа прогнозирования эффективности лечения ДПН.

Заявляемое изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно повторено и использовано при оценке эффективности лечения ДПН и воспроизведено в различных лечебно-профилактических и научных медицинских учреждениях, особенно эндокринологического и терапевтического профиля.

Способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией, осуществляется следующим образом.

У больного СД 2 типа уточняют, когда ему впервые поставили диагноз и определяют продолжительность заболевания в годах - ДлСД.

По шкале нейропатического дисфункционального счета (НДС) определяют в баллах выраженность периферической полинейропатиии - ВырДПН (Young M.J., Zhou Y.Q., Rodrigues E. et al. Variable relationship between peripheral somatic and autonomic neuropathy in patients with different syndromes of diabetic polyneuropathy // Diabetes. - 1986. - Vol.35. - P.192-197; Чернышева Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев Р.А. с соав. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение). - М.: ИД МЕДПРАКТИКА - М, 2006. - С.39-40) и ранжируют баллы по шкале НДС следующим способом: 1 балл - начальная ДПН (количество баллов по опроснику НДС начальная ДПН (количество баллов по опроснику НДС 0-4 баллов), 2 балла - умеренная ДПН (количество баллов по опроснику НДС 5-13 баллов), 3 балла - выраженная ДПН (количество баллов по шкале НДС 14 баллов и более).

В цельной крови пациента определяют уровень гликозилированного гемоглобина в %, например, при помощи быстрого ионообменного метода с использованием реагентов фирмы «HUMAN», Германия (Остапенко В.А., Фирстова Л.П., Елисеева И.П. с соав. Оптимизация определения стабильной фракции гликозилированного гемоглобина HbAlc методом индексации суммарной фракции гликозилированного гемоглобина HbAl // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 6 - С.116-117).

В сыворотке крови определяют уровень триглицеридов в ммоль/л, например, с помощью набора реагентов «КлиниТест-Холестерин», производства НПЦ «Эко-Сервис» (Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - С.204).

Анализируя нарушения углеводного и липидного обмена, определяют схему лечения из четырех ниже представленных, ранжируя ее соответствующим баллом: 1 балл - стандартная сахароснижающая терапия: метформин + диабетон MB; 2 балла - сахароснижающая терапия с комбинацией препаратов, снижающих инсулинорезистентность, и инкретиномиметика (метформин + экзенатид); 3 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия (метформин, экзенатид, статины); 4 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия, включая фибраты (метформин, экзенатид, статины, фибраты).

Далее вычисляют коэффициент регрессии Z по формуле:

Z=4,56-0,05·ДлСД-0,02·ВырДПН-0,05·ТГ-0,53·HbAlc+0,14·СтрЛ,

где ДлСД - длительность СД 2 типа, определяемая в годах;

ВырДПН - выраженность ДПН: 1 балл - начальная ДПН (количество баллов по опроснику НДС 0-4 баллов), 2 балла - умеренная ДПН (количество баллов по опроснику НДС 5-13 баллов), 3 балла - выраженная ДПН (количество баллов по шкале НДС 14 баллов и более);

ТГ - содержание триглицеридов крови до лечения в ммоль/л;

HbAlc - гликозилированный гемоглобин до лечения в%;

СтрЛ - стратегия предполагаемого лечения: 1 балл - стандартная сахароснижающая терапия: метформин + диабетон MB; 2 балла - сахароснижающая терапия с комбинацией препаратов, снижающих инсулинорезистентность, и инкретиномиметика (метформин + экзенатид); 3 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия (метформин, экзенатид, статины); 4 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия, включая фибраты (метформин, экзенатид, статины, фибраты).

Рассчитанное значение Z подставляют в формулу для определения вероятности успешной коррекции ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией (в долях от единицы), которая имеет следующий вид:

$$P=1-\frac{1}{1+e^{-(0,99-1,78\cdot Z)}}$$

где е - основание натурального логарифма, е=2,72;

Z - коэффициент регрессии.

Если значение Р равно 0,7 или более, то у пациентов прогнозируется успешная коррекция ДПН. Если значение Р имеет величину менее 0,7, то необходимо поменять стратегию лечения и вновь рассчитать Р при другом количестве баллов для выбора более успешного метода комбинации лекарственных веществ в индивидуальной ситуации.

Предлагаемый способ исключает наличие субъективизма. Способ позволит врачу оценить возможность успешной коррекции ДПН, прогнозировать ее течение, своевременно назначить адекватную терапию. Это будет способствовать уменьшению риска развития поздних сосудистых осложнений диабета и улучшению состояния здоровья и качества жизни больных.

Работоспособность изобретения подтверждается следующими примерами.

Например, у больной Д., 58 лет, СД 2 типа был диагностирован с 55 лет, длился 3 года, по опроснику НДС количество баллов составило 11, следовательно, выраженность ДПН была умеренной (2 балла), до лечения содержание триглицеридов крови было 2,1 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин составлял 7,1%. Пациентке была назначена комбинация сахароснижающей и гиполипидемической терапии - метформин, экзенатид, симвастатин, трайкор (4 балла).

Сначала рассчитаем коэффициент Z=4,56-0,05·3-0,02·2-0,05·2,1-0,53·7,1+0,14·4=1,04,

Затем подставим его в формулу

$$P=1-\frac{1}{1+e^{-(0,99-1,78\cdot 1,04)}}$$

Р=0,7.

Следовательно, вероятность успешной коррекции ДПН в этом клиническом случае равна 0,7 или 70%.

Другой клинический пример. У больной А., 64 лет, стаж диабета составил 12 лет, по опроснику НДС количество баллов соответствовало 15, следовательно ДПН была выраженной (3 балла), исходное содержание триглицеридов крови было 2,6 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин составлял 7,4%. Пациентке была назначена только сахароснижающая терапия - метформин и экзенатид (2 балла).

Сначала рассчитаем коэффициент Z=4,56-0,05·12-0,02·3-0,05·2,6-0,53·7,4+0,14·2=0,06

Затем подставим его в формулу

$$P=1-\frac{1}{1+e^{-(0,99-1,78\cdot 0,06)}}$$

P=0,29.

Следовательно, вероятность успешной коррекции ДПН у этой больной была низкая - 0,29 или 29% и определяла нецелесообразность использования такого метода лечения.

Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности эффективного лечения ДПН была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R²=0,82. Следовательно, созданная регрессионная модель в 82% объясняла эффективность лечения. Критерий Фишера F составил 27,3 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью хороших результатов лечения, имел величину 0,91, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неучтенных величин в модели) был незначительным R²=0,12, что свидетельствовало о том, что риск неконтролируемого течения в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.

Для проверки качества исследуемой модели был проведен ROC-анализ с построением кривых чувствительности и специфичности. ROC-кривая отражала зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров. Вычисленная площадь под ROC-кривой составила 0,71, что соответствует «хорошему» качеству модели.

Технико-экономическая эффективность заявляемого способа заключается в том, что разработанный метод позволяет выбрать эффективный способ лечения ДПН и профилактировать развитие язвенных дефектов стоп, синдрома диабетической стопы, что способствует снижению риска инвалидизации пациента и потери им своего социального и трудового потенциала.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией. Для этого оценивают выраженность проявлений диабетической полинейропатии с учетом баллов нейропатического дисфункционального счета, определяют содержание тришлицеридов и гликозилированного гемоглобина в крови до лечения и на основании полученных данных выбирают стратегию лечения с последующим определением вероятности успешной коррекции диабетической полинейропатии по формуле $$P=1-\frac{1}{1+e^{-(0,99-1,78\cdot Z)}},$$

где е - основание натурального логарифма е=2,72; Z - коэффициент регрессии, вычисляемый по формуле Z=4,56-0,05·ДлСД-0,02·ВырДПН-0,05·ТГ-0,53·HbAlc+0,14·СтрЛ, при этом если значение Р равно 0,7 или более, то у пациентов прогнозируют успешную коррекцию ДПН, а если значение Р имеет величину менее 0,7, то необходимо поменять стратегию лечения. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения за счет индивидуального подхода к лечению, основанного на состоянии липидного и углеводного обмена конкретного больного. 2 пр.

Способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии (ДПН) у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа и дислипидемией, заключающийся в том, что у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией определяют длительность СД 2 типа (ДлСД) в годах, оценивают выраженность проявлений диабетической полинейропатии (ВырДПН) с учетом баллов нейропатического дисфункционального счета (НДС): 1 балл выраженности ДПН соответствует 0-4 баллам по опроснику НДС, 2 балла выраженности ДПН - 5-13 баллов по опроснику НДС, 3 балла выраженности ДПН - 14 и более баллов по опроснику НДС; определяют содержание триглицеридов (ТГ) и гликозилированного гемоглобина (HbAlc) в крови до лечения и выбирают стратегию лечения (СтрЛ): 1 балл - стандартная сахароснижающая терапия - метформин + диабетон MB; 2 балла - сахароснижающая терапия с комбинацией препаратов, снижающих инсулинорезистентность и инкретиномиметика - метформин + экзенатид; 3 балла - сахароснижающая и гиполипидемическая терапия - метформин + экзенатид + статины; 4 балла -сахароснижающая и гиполипидемическая терапия, включая фибраты - метформин + экзенатид + статины + фибраты; затем определяют вероятность успешной коррекции ДПН в долях единицы по формуле
$$P=1-\frac{1}{1+e^{-(0,99-1,78\cdot Z)}},$$
где е - основание натурального логарифма е=2,72; Z - коэффициент регрессии, вычисляемый по формуле Z=4,56-0,05·ДлСД-0,02·ВырДПН-0,05·ТГ-0,53·HbAlc+0,14СтрЛ, при этом если значение Р равно 0,7 или более, то у пациентов прогнозируют успешную коррекцию ДПН, а если значение Р имеет величину менее 0,7, то необходимо поменять стратегию лечения.