АНАЛОГИ ЦИКЛОСПОРИНА ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С Российский патент 2013 года по МПК C07K7/64 A61K38/13 A61P31/14 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к аналогам циклоспорина, обладающим противовирусной активностью в отношении ВГС, их фармацевтическим композициям и способу лечения вирусной инфекции у субъекта. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 131 пр.

1. Соединение, представленное формулой:

или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир указанного соединения, где
R представляет собой водород или метил;
R₃ представляет собой метил, этил, аллил или пропил;
R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, метила, этила, аллила, пропила и изопропила;
R₆ выбран из
(a) C₁-C₈ алкила;
(b) C₂-C₈ алкенила;
(c) C₂-C₈ алкинила;
(d) -M-R₁₁;
(e) -M-NR₁₆R₁₁, где R₁₆ представляет собой R₁₁, или R₁₆ и R₁₁ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
(f) -M-S(O)_mR₁₁, где m равен 0, 1 или 2;
(g) -M-OR₁₁;
(h) -M-C(O)R₁₁;
(i) -M-OC(O)R₁₂;
(j) -M-OC(O)OR₁₂;
(k) -M-NR₁₇C(O)R₁₂, где R₁₇ представляет собой R₁₁;
(l) -MNR₁₇C(O)OR₁₂;
(m) -M-C(O)NR₁₆R₁₁;
(n) -M-C(O)N(R₁₆)-OR₁₁;
(o) -M-OC(O)NR₁₆R₁₁;
(p) -M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁;
(q) -M-C(S)SR₁₁;
(r) -M-OC(S)SR₁₂;
(s) -M-NR₁₇C(O)SR₁₂;
(t) -M-SC(O)NR₁₆;
(u) -M-CH=N-OR₁₁;
(v) -M-CH=N-NR₁₆R₁₁;
M представляет собой C₁-C₈ алкил, C₂-C₈ алкенил или C₂-C₈ алкинил;
R₁₁ и R₁₆ независимо представляют собой водород, дейтерий, C₁-C₈ алкил, С₂-С₈ алкенил, C₂-C₈ алкинил, С₃-С₁₂ циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил, или R₁₆ и R₁₁ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил; и
R₁₂ представляет собой C₁-C₈ алкил, C₂-C₈ алкенил, С₂-С₈ алкинил, С₃-С₁₂ циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил;
каждый арил независимо представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или инденил;
каждый гетероарил независимо представляет собой моно- или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более атомов кольца, выбранных из S, О или N; а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, при этом любой N или S, содержащийся в кольце, может быть необязательно окислен; и
каждый гетероциклоалкил независимо представляет собой неароматическое кольцо или би- или трициклическую конденсированную систему, где (i) каждая кольцевая система является насыщенной или ненасыщенной и содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, которые необязательно содержат в качестве заместителя оксогруппу, (ii) гетероатомы азота и серы необязательно окислены, (iii) гетероатом азота необязательно кватернизирован, (v) любое из указанных колец необязательно сконденсировано с ароматическим кольцом;
при этом каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, арильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно содержит в качестве заместителя -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенную гидроксигруппу, -NO₂, -CN, -N₃, -NH₂, защищенную амино-, оксо-, тиоксогруппу, -NH-С₁-C₁₂-алкил, -NH-С₂-С₈-алкенил, -NH-C₂-C₈-алкинил, -NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -O-C₁-C₁₂-алкил, -O-С₂-С₈-алкенил, -O-С₂-С₈-алкинил, -O-С₃-С₁₂-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклоалкил, -С(O)-С₁-С₁₂-алкил, -С(O)-С₂-С₈-алкенил, -С(O)-С₂-С₈-алкинил, -С(O)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(O)-гетероциклоалкил, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-алкил, -CONH-С₂-С₈-алкенил, -CONH-С₂-С₈-алкинил, -CONH-С₃-С₁₂циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -OCO₂-C₁-C₁₂-алкил, -ОСО₂-С₂-С₈-алкенил, -OCO₂-С₂-С₈-алкинил, -OCO₂-C₂-C₁₂-циклоалкил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклоалкил, -OCONH₂, -OCONH-С₁-С₁₂-алкил, -OCONH-С₂-С₈-алкенил, -OCONH-C₂-C₈-алкинил, -OCONH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(O)-С₂-С₈-алкенил, -NHC(O)-С₂-С₈-алкинил, -NHC(O)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO₂-С₁-С₁₂-алкил, -NHCO₂-С₂-С₈-алкенил, -NHCO₂-C₂-С₈-алкинил, -NHCO₂-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(O)NH-С₂-С₈-алкенил, -NHC(O)NH-C₂-C₈-алкинил, -NHC(O)NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, -NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(S)NH-C₂-C₈-алкенил, -NHC(S)NH-С₂-С₈-алкинил, -NHC(S)NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-алкенил, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-алкинил, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероалкил, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-алкил, -NHC(NH)-С₂-С₈-алкенил, -NHC(NH)-C₂-C₈-алкинил, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -C(NH)NH-C₁-C₁₂-алкил, С(NH)NH-С₂-С₈-алкенил, -С(NH)NH-С₂-С₈-алкинил, -С(NH)NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -С(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-С₁-С₁₂-алкил, -S(O)-С₂-С₈-алкенил, -S(O)-C₂-C₈-алкинил, -S(O)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил, -SO₂NH₂, -SO₂NH-С₁-С₁₂-алкил, -SO₂-С₂-С₈-алкенил, -SO₂NH-С₂-С₈-алкинил, -SO₂NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклоалкил, -NHSO₂-C₁-C₁₂-алкил, -NHSO₂-C₂-С₈-алкенил, -NHSO₂-С₂-С₈-алкинил, -NHSO₂-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклоалкил, -CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, гетероциклоалкил, -С₃-С₁₂-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-C₁-C₁₂-алкил, -S-С₂-С₈-алкенил, -S-С₂-С₈-алкинил, -S-С₃-С₁₂-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил или метилтиометил.

2. Соединение, представленное формулой (V):
,
или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир указанного соединения, где R₃, R₄, R₅ и R₆ для каждого соединения определены ниже:
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и R₆=Ас;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и R₆ = аллил;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и R₆ = бензил;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=CH₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=CH₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=Н, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=CH₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=CH₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=CH₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃ = аллил, R₄=H, R₅=СН₃ и ;
R₃=СН₃, R₄=CH₃, R₅=H и R₆ = аллил.

3. Соединение, представленное формулой (VI):

или фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир указанного соединения, где R₃, представляет собой СН₃, R₄ представляет собой Н, R₅ представляет собой СН₃ и R₆ выбран
из аллила; бензила; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; , , ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; ; ;
; ; ; ;
; ; ; ;
; ; ; ;
; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ;
; ; и .

4. Соединение по п.3, где R₆ представляет собой .

5. Соединение по п.3, где R₆ представляет собой .

6. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира указанного соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Способ лечения вирусной инфекции у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.6.

8. Способ по п.7, в котором указанная вирусная инфекция выбрана из инфекции ВГС, ВГВ, ВГА и ВИЧ.

9. Способ по п.7, дополнительно включающий совместное введение одного или более дополнительных противовирусных агентов.

10. Способ по п.9, в котором указанный дополнительный противовирусный агент выбран из ПЭГ-интерферона, прицельно воздействующих на вирусные ферменты соединений, прицельно воздействующей на вирусный геном терапии, иммуномодулирующих агентов и агонистов Toll-рецепторов или их комбинаций.

11. Способ по п.10, в котором указанная прицельно воздействующая на вирусный геном терапия представляет собой РНК-интерференцию.

12. Способ по п.10, в котором указанный иммуномодулирующий агент выбран из рибавирина и интерферона.