СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ДИФФУЗНОМ ТИПЕ РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 2013 года по МПК G01N33/53 

Описание патента на изобретение RU2493568C1

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования низкого риска гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка.

В настоящее время одной из наиболее важных гистологических классификаций рака желудка является классификация, предложенная Lauren P. с разделением опухолей на кишечный и диффузный типы [1]. Несмотря на значительные достижения в области диагностики и прогнозирования течения заболевания при раке желудка до сих пор остаются высокими показатели заболеваемости и смертности от данной патологии [2].

Наиболее существенными прогностическими параметрами, предсказывающими гематогенную диссеминацию, являющуюся одной из наиболее частых причин смерти больных раком желудка, считают глубину прорастания стенки органа, интраваскулярную инвазию, выраженность ангиогенеза в опухолевом узле и лимфогенное метастазирование [3, 4, 5].

Наиболее близким к предлагаемому является способ определения показателей пятилетней выживаемости по выраженности экспрессии в первичной опухоли показателя апоптоза р53, предложенный IkeguchiM., Cai J., Yamane N. et al. (1999). При высоких показателях экспрессии пятилетняя выживаемость составляет 82%, при низких - 60%. Известный способ является недостаточно точным и информативным в плане прогнозирования гематогенного метастазирования при диффузном раке желудка Недостатком данного способа является то, что исследование проводится на общей группе больных раком желудка без уточнения гистотипа опухоли, не уточняется конкретная граница значений, относящихся к «высоким» и «низким показателям» [6]. Кроме того, пятилетняя выживаемость является широким понятием, включающим случаи наступления летальных исходов не только от отдаленного метастазирования.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка, путем иммуногистохимического исследования препаратов первичной опухоли, для исследования используют антитела Cyclophilin A Antibody (CypA)клон NBP1-54388 при рабочем разведении 1:1200 и при наличии позитивной цитоплазматической экспрессии СурА в клетках первичной опухоли прогнозируют низкий риск возникновения гематогенных метастазов.

Способ осуществляют следующим образом. У пациентов с обнаруженным в операционном материале диффузным типом рака желудка проводят иммуногистохимическое исследование препаратов первичной опухоли. Для детекции экспрессии циклофиллина A используют антитела Cyclophilin A Antibody (CypA) клон NBP1-54388, рабочее разведение 1:1200, фирмы Novus, USA. Определяют наличие клеток с позитивной цитоплазматической экспрессией CypA в первичной опухоли при большом увеличении микроскопа (×400). В случаях с позитивной экспрессией CypA прогнозируют низкий риск развития гематогенных метастазов.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больной С., 43 года, с диффузным типом рака желудка без предоперационной химиотерапии, стадии T2N3M0. Проведено исследование риска гематогенного метастазирования согласно предлагаемому способу. При иммуногистохимческом исследовании определялась позитивная экспрессия CypA в клетках первичной опухоли. В течение 60 месяцев наблюдения гематогенных метастазов не возникло.

Пример 2. Больной О., 31 год, с диффузным типом рака желудка без предоперационной химиотерапии, стадии T2N3M0. При иммуногистохимческом исследовании определялась негативная экспрессия CypA. Через 24 месяца после операции у пациента возникли гематогенные метастазы в печени.

Выбор маркера обусловлен изучением данных литературы, патентных источников и проанализированных клинических наблюдений. Циклофилин A (CypA) является белком, локализованным в цитозоле, одним из представителей семейства иммунофилинов, катализирующим реакцию цис-транс изомеризации X-Pro пептидной связи [3]. Показано, что данный белок участвует в регуляции процессов клеточного роста и дифференцировки [4]. Кроме цитозольной формы, существует секретируемая форма, которую синтезируют активированные макрофаги [5]. Внеклеточная форма CypA действует как агент хемотаксиса, регулирующий миграцию моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и T-клеток [5]. Этот белок обладает иммуномодулирующей активностью, стимулируя созревание и антигенпредставляющую функцию дендритных клеток [4]. В последние годы было проведено множество исследований, которые выявили гиперэкспрессию CypA в злокачественных опухолях различных локализаций [7, 8]. Однако, точная роль CypA в канцерогенезе остается до конца не ясной.

Критерии предлагаемого способа подобраны на основании анализа данных клинических исследований

В исследование вошло 29 пациентов с кишечным и 17 с диффузным типом рака желудка стадии T1-3N0-3M0, из них 48% мужчин и 52% женщин. Средний возраст больных 59,5±10,1 лет. Предоперационного лечения больным не проводилось. Операция выполнялась в объеме субтотальной дистальной резекции желудка, гастроэктомии, проксимальной резекции желудка, паллиативной субтотальной резекции желудка, операции Бильрот 2. Длительность наблюдения составила 5 лет.

Гистологический тип рака желудка устанавливался согласно классификации, предложенной Lauren P., 1965. Иммуногистохимичское исследование выполнялось по стандартной методике. Для детекции экспрессии циклофиллина A (CypA) использовались антитела Cyclophilin A Antibody (клон NBP 1-543 88) (рабочее разведение 1:1200) фирмы Novus, USA. Определялось наличие клеток с позитивной цитоплазматической экспрессией изучаемого маркера при большом увеличении микроскопа (х400). Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета программ Statistica 6,0 for Windows.

В группах больных с кишечным и диффузным типами рака желудка оценивалась экспрессия CypA (фиг.1, 2). Частота встречаемости случаев с позитивной экспрессией CypA не различалась у больных с кишечным и диффузным типами рака желудка (табл.1).

У больных с диффузным типом опухоли гематогенные метастазы выявлялись реже при позитивной экспрессии CypA, в то время как при кишечном типе рака желудка частота возникновения отдаленных метастазов не была связана с наличием экспрессии CypA (табл.2). Чувствительность метода составила 40%, специфичность, определяющая долю лиц с низким риском развития гематогенных метастазов - 100%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет прогнозировать низкий риск гематогенного метастазирования и избегать избыточной агрессивной адъювантной терапии.

Источники информации, использованные при составлении описания:

1. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma [Text] / P. Lauren // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. - 1965. - №64. - P.31-49.

2. Tenderenda M. Expression of CD34 in gastric cancer and its correlation with histology, stage, proliferation activity, p53 expression and apoptotic index / M. Tenderenda, P. Rutkowski, D. Jesionek-Kupnicka, R. Kubiak // Pathol Oncol Res. - 2001. - Vol.7(2). - P.129-34.

3. Fischer G. Determination of enzymatic catalysis for the cis-trans-isomerization of peptide binding in proline-containing peptides [Text] / G. Fischer, H. Bang, C. Mech // Biomed. Biochim. Acta. - 1984. - Vol 43. - P.1101-1111.

4. Bharadwaj U. Effects of cyclophilin A on myeloblastic cell line KG-1 derived dendritic like cells (DLC) through p38 MAP kinase activation [Text] / U. Bharadwaj, R. Zhang, H. Yang, M. Li, L.X. Doan, C. Chen, Q. Yao // J. Surg. Res. - 2005. - Vol.127. - P.29-38.

5. Sherry В. Identification of cyclophilin A as a proinflammatory secretory product of lipopolysaccharide-activated macrophages [Text] / B. Sherry, N. Yarlett, A. Strupp, A. Cerami // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1992; - Vol.89. - P.3511-3515.

6. IkeguchiM., Cai J., Yamane N. et al. // Cancer (Philad.). - 1999. - V.85. - P.2329-2335.

7. Lee J. Role of Cyclophilin A during Oncogenesis / J. Lee // Arch Pharm Res. - 2010. - VoL 33. P.181-187.

8. Obchoei S. Cyclophilin A enhances cell proliferation and tumor growth of liver fluke-associated cholangiocarcinoma / S. Obchoei, S. M. Weakley, S. Wongkham, C. Wongkham, K. Sawanyawisuth, Q. Yao, C. Chen // Mol Cancer. - 2011. - Vol.10. - P.102.

Приложение

Фиг.1. Экспрессия CypA в криброзных структурах при кишечном типе рака желудка (ув. ×400).

Фиг.2. Экспрессия CypA в дискретных опухолевых клетках при диффузном типе рака желудка (ув. ×400).

Таблица 1. Частота встречаемости случаев с экспрессией CypA в опухолевых клетках при кишечном и диффузном типе рака желудка.

Таблица 2. Взаимосвязь экспрессии CypA в опухолевых клетках с наличием гематогенных метастазов при кишечном типе рака желудка.

Таблица 1 Тип рака желудка Экспрессия CypA (количество больных, а.ч., %) негативная позитивная Кишечный 3/29 (10%) 26/29 (90%) Диффузный 2/17 (12%) 15/17 (88%) χ2=0,02; p=0,88

Таблица 2 Экспрессия циклофилина A Гематогенные метастазы (количество больных, а.ч., %) нет (М0) есть (М+) нет (М0) есть (М+) кишечный тип диффузный тип негативная 3/3 (100%) 0/3 (0%) 0/2 (0%) 2/2 (100%) позитивная 22/26 (85%) 4/26 (15%) 12/15 (80%) 3/15 (20%) χ2=0,53; p=0,46 χ2=5,4; p=0,01

Похожие патенты RU2493568C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ КИШЕЧНОМ ТИПЕ РАКА ЖЕЛУДКА 2011
  • Завьялова Марина Викторовна
  • Перельмутер Владимир Михайлович
  • Степанов Иван Вадимович
  • Вторушин Сергей Владимирович
  • Чердынцева Надежда Викторовна
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Афанасьев Сергей Геннадьевич
  • Августинович Александра Владимировна
  • Савенкова Ольга Владимировна
  • Григорьева Евгения Сергеевна
  • Берестень Сергей Федорович
  • Волкоморов Виктор Владимирович
RU2470308C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГЕМАТОГЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО 2012
  • Перельмутер Владимир Михайлович
  • Панкова Ольга Владимировна
RU2489718C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ТРИПЛ НЕГАТИВНОЙ ИНВАЗИВНОЙ КАРЦИНОМЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ТИПА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2014
  • Завьялова Марина Викторовна
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Перельмутер Владимир Михайлович
  • Вторушин Сергей Владимирович
  • Телегина Надежда Семеновна
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Крахмаль Надежда Валерьевна
RU2558863C1
Способ прогноза прогрессирования заболевания у больных раком желудочно-кишечного тракта после проведенного лечения 2021
  • Михайлова Галина Фёдоровна
  • Цепенко Виктория Викторовна
  • Шкаврова Татьяна Геннадьевна
  • Черкесов Владимир Николаевич
  • Шегай Петр Викторович
  • Иванов Сергей Анатольевич
  • Каприн Андрей Дмитриевич
RU2758079C2
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОЙ КАРЦИНОМЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ТИПА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2014
  • Кайгородова Евгения Викторовна
  • Завьялова Марина Викторовна
  • Перельмутер Владимир Михайлович
  • Богатюк Мария Вячеславовна
  • Крахмаль Надежда Васильевна
  • Слонимская Елена Михайловна
RU2566732C1
СПОСОБ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА 2016
  • Иванова Эмилия Владимировна
  • Кондакова Ирина Викторовна
  • Черемисина Ольга Владимировна
  • Афанасьев Сергей Геннадьевич
  • Колегова Елена Сергеевна
RU2662085C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ГЕМАТОГЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ ПОСЛЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОЧКИ 2013
  • Спирина Людмила Викторовна
  • Кондакова Ирина Викторовна
  • Усынин Евгений Анатольевич
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Юрмазов Захар Александрович
RU2528100C1
Способ прогнозирования степени риска развития гематогенных метастазов при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы на основе оценки экспрессии белка LIMCH1 2020
  • Таширева Любовь Александровна
  • Алифанов Владимир Валерьевич
  • Симанов Глеб
  • Готро Алексис
  • Завьялова Марина Викторовна
  • Чердынцева Надежда Викторовна
  • Перельмутер Владимир Михайлович
RU2755242C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ТРИПЛ НЕГАТИВНОЙ ИНВАЗИВНОЙ КАРЦИНОМЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ТИПА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2014
  • Завьялова Марина Викторовна
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Перельмутер Владимир Михайлович
  • Вторушин Сергей Владимирович
  • Телегина Надежда Семеновна
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Крахмаль Надежда Валерьевна
RU2558860C1
Способ прогнозирования гематогенного метастазирования рака ободочной кишки после комбинированного лечения 2023
  • Вторушин Сергей Владимирович
  • Синянский Лев Евгеньевич
  • Крахмаль Надежда Валерьевна
  • Афанасьев Сергей Геннадьевич
RU2797845C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 493 568 C1

Реферат патента 2013 года СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ДИФФУЗНОМ ТИПЕ РАКА ЖЕЛУДКА

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ прогнозирования гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка путем иммуногистохимического исследования препаратов первичной опухоли. Для проведения исследования используют антитела Cyclophilin A Antibody (CypA) клон NBP 1-54388 при рабочем разведении 1:1200. При наличии позитивной цитоплазматической экспрессии CypA в клетках первичной опухоли прогнозируют низкий риск развития гематогенных метастазов. Изобретение позволяет прогнозировать низкий риск гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка и избегать избыточной агрессивной адъювантной терапии. 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 493 568 C1

Способ прогнозирования гематогенного метастазирования при диффузном типе рака желудка путем иммуногистохимического исследования препаратов первичной опухоли, отличающийся тем, что для проведения исследования используют антитела Cyclophilin A Antibody (CypA) клон NBP 1-54388 при рабочем разведении 1:1200, и при наличии позитивной цитоплазматической экспрессии CypA в клетках первичной опухоли прогнозируют низкий риск развития гематогенных метастазов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2493568C1

IKEGUCHI М
et al
Clinical significance of spontaneous apoptosis in advanced gastric adenocarcinoma
Cancer
Металлический водоудерживающий щит висячей системы 1922
  • Гебель В.Г.
SU1999A1
MATSUMURA N
et al
Identification of novel molecular markers for detection of gastric cancer cells in the peripheral blood circulation using genome-wide microarray analysis
Exp Ther Med
Способ приготовления лака 1924
  • Петров Г.С.
SU2011A1

RU 2 493 568 C1

Авторы

Завьялова Марина Викторовна

Перельмутер Владимир Михайлович

Степанов Иван Вадимович

Чердынцева Надежда Викторовна

Литвяков Николай Васильевич

Вторушин Сергей Владимирович

Афанасьев Сергей Геннадьевич

Августинович Александра Владимировна

Савенкова Ольга Владимировна

Григорьева Евгения Сергеевна

Берестень Сергей Федорович

Волкоморов Виктор Владимирович

Даты

2013-09-20Публикация

2012-07-12Подача