ПИРИДОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И НАБОР НА ИХ ОСНОВЕ, ВЫШЕНАЗВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СРЕДСТВА СПОСОБА ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИХ ПРОФИЛАКТИКИ Российский патент 2013 года по МПК C07D471/04 A61K31/4985 A61P35/00 A61P31/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к новым конкретным пиридо[2,3-b]пиразиновым производным, указанным в п.1, фармацевтической композиции на основе соединения по п.1, применению соединения по п.1 и к набору для лечения или профилактики указанных патологических состояний на основе соединения по п.1. Технический результат: получены новые производные пиридо[2,3-b]пиразина, полезные при лечении онкологических заболеваний. 6 н. и 23 з.п. ф-лы. 3 табл., 366 пр.

1. Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, выбранные из группы, включающей (см. в конце ф-лы)

2. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики физиологических и/или патологических состояний у млекопитающих, которые опосредуются по меньшей мере одним путем сигнальной трансдукции, выбранным из группы, включающей "ras-Raf-Mek-Erk путь", "PI3K-Akt путь" и "SAPK путь сигнальной трансдукции", включающая фармацевтически активное количество по меньшей мере одного производного по п.1.

3. Композиция по п.2, в которой по меньшей мере одно производное присутствует в унифицированной дозе от 0,001 мг до 100 мг на 1 кг массы тела пациента.

4. Композиция по любому из пп.2 и 3, которая дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательный агент.

5. Применение пиридо[2,3-b]пиразиновых производных по п.1 или фармацевтической композиции по любому из пп.2-4, в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патологических состояний у млекопитающих, опосредованных по меньшей мере одним путем сигнальной трансдукции, выбранным из группы путей сигнальной трансдукции, включающей путь ras-Raf-Mek-Erk, путь PI3K-Akt и путь SAPK.

6. Применение пиридо[2,3-b]пиразиновых производных по п.1 или фармацевтической композиции по любому из пп.2-4 при изготовлении лекарственного средства для модуляции неправильно направленных процессов клеточной сигнальной трансдукции, в особенности для воздействия на функцию активных и неактивных рецепторных тирозинкиназ, а также цитоплазматических тирозин-, серин/треонин- и липидкиназ, таких как c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, PDGFRбeтa, Flt-3, IGF1R, PI3K, PKB/Aktl, c-Kit, C-Abl, FGFR1 и KDR.

7. Применение пиридо[2,3-b]пиразиновых производных по п.1 или фармацевтической композиции по любому из пп.2-4 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патологических состояний у млекопитающих, которые опосредованы по меньшей мере одним из путей сигнальной трансдукции, выбранных из группы, включающей путь сигнальной трансдукции ras-Raf-Mek-Erk, путь сигнальной трансдукции PI3K-Akt и/или путь сигнальной трансдукции SAPK.

8. Применение по п.7, в котором лечение или профилактику осуществляют посредством модуляции по меньшей мере одного из путей сигнальной трансдукции, выбранных из группы, включающей: пути сигнальной трансдукции ras-Raf-Mek-Erk, пути сигнальной трансдукции РВК-Akt и/или пути сигнальной трансдукции SAPK.

9. Применение по п.7, в котором физиологические и/или патофизиологические состояния опосредованы по меньшей мере одним ферментом, выбранным из группы, включающей ATM, ATR, mTOR, ДНК-РК, hSMG-1.

10. Применение по п.9, в котором лечение или профилактику осуществляют посредством модуляции по меньшей мере одного фермента, выбранного из группы, включающей: ATM, ATR, mTOR, ДНК-РК, hSMG-1.

11. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором опосредованные и/или модулированные пути сигнальной трансдукции представляют собой путь сигнальной трансдукции ras-Raf-Mek-Erk и путь сигнальной трансдукции PI3K-Akt.

12. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором опосредованный и/или модулированный путь сигнальной трансдукции представляет собой путь сигнальной трансдукции ras-Raf-Mek-Erk.

13. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором опосредованный и/или модулированный путь сигнальной трансдукции представляет собой путь сигнальной трансдукции PI3K-Akt.

14. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором опосредованные и/или модулированные пути сигнальной трансдукции представляют собой путь сигнальной трансдукции SAPK и путь сигнальной трансдукции PI3K-Akt.

15. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором опосредованный и/или модулированный путь сигнальной трансдукции представляет собой путь сигнальной трансдукции SAPK.

16. Применение по любому из пп.7 и 8, где модуляцию пути сигнальной трансдукции ras-Raf-Mek-Erk осуществляют посредством модуляции активности по меньшей мере одного из ферментов, выбранных из группы, включающей тирозинкиназу, серин/треонинкиназу, рецепторную тирозинкиназу, цитоплазматическую тирозинкиназу, цитоплазматическую серин/треонинкиназу.

17. Применение по п.16, в котором по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей Erk, Erk1, Erk2.

18. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором модуляцию пути сигнальной трансдукции PI3K-Akt осуществляют посредством модуляции по меньшей мере одного фермента, выбранного из группы, включающей PI3K, РI3Кальфа, РI3Кбета, РI3Кгамма, РI3Кдельта, РI3К-С2альфа, PI3K-С2бета, PI3K-Vps34p.

19. Применение по любому из пп.7 и 8, в котором модуляцию пути сигнальной трансдукции SAPK осуществляют посредством модуляции по меньшей мере одного фермента, выбранного из группы, включающей тирозинкиназу, серин/треонинкиназу, рецепторную тирозинкиназу, цитоплазматическую тирозинкиназу, цитоплазматическую серин/треонинкиназу.

20. Применение по п.19, в котором по меньшей мере один из ферментов выбран из группы, включающей Jnk, Jnk1, Jnk2, Jnk3, p38, р38альфа, р38бета, р38гамма, р38дельта.

21. Применение по любому из пп.6 и 7, в котором модулируют активность по меньшей мере двух ферментов.

22. Применение по п.21, в котором по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей Erk, Erk1, Erk2, и по меньшей мере один из ферментов выбран из группы, включающей: РI3K, РI3Кальфа, РI3Кбета, РI3Кгамма, РI3Кдельта, РI3K-С2альфа, РI3K-С2бета, PI3K-Vps34p.

23. Применение по п.20, в котором по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей Jnk, Jnk1, Jnk2, Jnk3, p38, р38альфа, р38бета, р38гамма, р38дельта, и по меньшей мере один из ферментов выбран из группы, включающей РI3K, РI3Кальфа, РI3Кбета, РI3Кгамма, РI3Кдельта, РI3K-С2альфа, РI3K-С2бета, РI3K-Vps34p.

24. Применение по п.21, в котором по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей Erk, Erk1, Erk2, и по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей ATM, ATR, mTOR, ДНК-РК, hSMG-1.

25. Применение по п.21, в котором по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей Jnk, Jnk1, Jnk2, Jnk3, p38, р38альфа, р38бета, р38гамма, р38дельта и по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей ATM, ATR, mTOR, ДНК-РК, hSMG-1.

26. Применение по п.21, в котором по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей PI3K, РI3Кальфа, РI3Кбета, РI3Кгамма, РI3Кдельта, РI3K-С2альфа, РI3K-С2бета, PI3K-Vps34p и по меньшей мере один фермент выбран из группы, включающей ATM, ATR, mTOR, ДНК- РК, hSMG-1.

27. Применение по любому из пп.6 и 7, в котором модуляция представляет собой ингибирование.

28. Применение по любому из пп.6 и 7, в котором физиологические и/или патофизиологические состояния выбраны из группы, включающей злокачественные опухоли, саркому Капоши, опухоли, возникающие в головном мозге и/или нервной системе, и/или мозговых оболочках, опухоли толстой кишки, опухоли желудка, опухоли кишки, опухоли легкого, опухоли поджелудочной железы, опухоли яичника, опухоли простаты, лейкоз, меланому, опухоли печени, опухоли почки, опухоли головы, опухоли горла, глиому, опухоли молочной железы, рак матки, рак эндометрия, рак шейки матки, опухоли головного мозга, аденокарциному, рак мочевого пузыря, колоректальную опухоль, рак пищевода, гинекологическую опухоль, опухоли яичников, рак щитовидной железы, лимфомы, хронический лейкоз, острый лейкоз, ангиогенетические нарушения.

29. Набор для лечения или профилактики физиологических и/или патологических состояний млекопитающих, опосредованных ингибированием активности фермента, выбранного из группы, включающей PI3K, РI3Кальфа, РI3Кбета, РI3Кгамма, РI3Кдельта, PI3K-С2альфа, РI3K-С2бета, PI3K-Vps34p, включающий фармакологически активное количество по меньшей мере одного производного по п.1 и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции по любому из пп.2-4.