Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 830 439

(13)

(51)

МПК

A61K31/4439(2006-01-01)

A61K31/454(2006-01-01)

A61K31/502(2006-01-01)

A61K31/5025(2006-01-01)

A61K31/506(2006-01-01)

A61K31/517(2006-01-01)

A61K31/519(2006-01-01)

A61K31/5377(2006-01-01)

A61K31/55(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2022113630, 2020-10-22

(24)

Дата начала отсчета патента

2020-10-22

(22)

дата подачи заявки

2020-10-22

(45)

опубликовано

2024-11-19

(72)

авторы

Бхонде, Мандар, РамешПалле, Венката, П.Камбодж, Раджендер, Кумар

(73)

патентообладатели

Люпин Лимитед

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2018065365 A1, 12.04.2018WO 2019116302 A1, 20.06.2019WO 2019032859 A1, 14.02.2019HAMARD P.-Jet al

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРОВ PRMT5 Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4439 A61K31/454 A61K31/502 A61K31/5025 A61K31/506 A61K31/517 A61K31/519 A61K31/5377 A61K31/55 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2830439C1

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка согласно PCT испрашивает приоритет в отношении предварительной заявки на патент Индии №201921042899, поданной 22 октября 2019 года, содержание которой, таким образом, включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Все ссылки, включая без ограничения патенты, заявки на патенты, непатентные ссылки и продукты, процитированные в данной заявке согласно PCT, и их раскрытия, настоящим включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения рака. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей комбинацию ингибитора белка аргинин-N-метил-трансферазы 5 (PRMT5) формулы (I), и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранного из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, где ингибитор PRMT5 представляет собой соединение формулы (I),

его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, их полиморфные формы или их сольваты для применения в лечении и/или предупреждении рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Метилирование белков является типичной посттрансляционной модификацией, которая влияет на активность белка и его взаимодействие с другими биологическими молекулами. N-метилирование, как правило, происходит по атомам азота остатков аргинина, лизина и гистидина, и существуют разные семейства ферментов, которые катализируют реакцию метилирования, каждый из которых является специфичным для аминокислотного остатка, который будет подвергаться метилированию.

Семейство из 9 ферментов, называемых белками аргинин-N-метилтрансферазами (PRMT), является ответственным за метилирование гуанидиниевой группы аргинина. Гуанидиниевая группа аргинина содержит два (2) концевых атома азота, которые подвергаются монометилированию или диметилированию. В зависимости от типа диметилирования ферменты дополнительно классифицируются как I типа или II типа. PRMT I типа катализируют монометилирование или асимметричное диметилирование, при этом ферменты II типа катализируют симметричное диметилирование. Некоторыми из субстратов, которые подвергаются метилированию, являются гистоны, Sm-рибонуклеопротеины, MRE11 и p53-связывающий белок 1.

Метилирование аргининовых боковых цепей играет важную роль в различных клеточных функциях, которые включают активацию транскрипции, а также подавление транскрипции, трансляцию мРНК, сплайсинг pre-mRNA, транспорт белка и передачу сигнала. Оно также происходит в многочисленных субстратах. Следовательно, ферментативная активность PRMT влияет на клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, репарация поврежденной ДНК, а также клеточный цикл и гибель клеток. Было показано, что опосредованное ферментом PRMT гиперметилирование приводит к некоторым болезненным состояниям, таким как рак (Nature Reviews Cancer, 2013, 13, p37; Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, p633).

В настоящее время наиболее изученным ферментом II типа является PRMT5, который является консервативным среди эукариотических организмов. Сверхэкспрессия PRMT5 связана с канцерогенезом и пониженной выживаемостью пациентов при нескольких видах злокачественных опухолей человека (Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041). PRMT5 непосредственно взаимодействует с белками, зачастую разрегулированными или мутировавшими при видах рака, а следовательно, представляет собой предполагаемый онкоген (Mol Cell Biol, 2008, 28, p6262). Опосредованное PRMT5 подавление транскрипции генов-супрессоров опухоли, таких как p53, RB-1, ST7, или положительная регуляция циклина D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3 ассоциированы с онкогенезом как в солидных опухолях, так и при гемобластозах. PRMT5 расположен в ядре, а также в цитоплазме, и его сверхэкспрессия была связана с широким диапазоном видов рака, включая без ограничения мультиформную глиобластому (Oncogene, 2017, 36, p263), рак предстательной железы (Oncogene, 2017, 36, p1223) и рак поджелудочной железы (Science, 2016, 351, p1214), лимфому из клеток мантийной зоны (Nature Chemical Biology, 2015, 11, p432), неходжкинские лимфомы и диффузную B-крупноклеточную лимфому (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), острый миелоидный лейкоз (Leukemia, 2018, 32, p499), острый лимфобластный лейкоз (AACR; Cancer Research 2017; 77 (13 Suppl):Abstract nr 1128), множественную миелому (Leukemia, 2018, 32, p996), немелкоклеточный рак легкого (The Biochemical Journal, 2012, 446, p235), мелкоклеточный рак легкого (AACR; Cancer Research 2017; 77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04), рак молочной железы (Cell Reports, 2017, 21, p3498), трижды негативный рак молочной железы (AACR; Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract nr 4786), рак желудка (International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195), колоректальный рак (Oncotarget, 2015, 6, p22799), рак яичника (J Histochem Cytochem 2013, 61, p206), рак мочевого пузыря (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), гепатоцеллюлярный рак (Oncology Reports, 2018, 40, p536), меланому (PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), саркому (Oncology Letters, 2018, 16, p2161), орофарингеальную плоскоклеточную карциному (Oncotarget, 2017, 8, p14847), хронический миелогенный лейкоз (J Clin Invest, 2016, 126, p3961), эпидермальную плоскоклеточную карциному (Carcinogenesis, 2017, 38, p827), назофарингеальную карциному (Oncology Reports, 2016, 35, p1703), нейробластому (Molecular Oncology, 2015, 9, p617), карциному эндометрия (Gynecol Oncol., 2016, 140, p145), рак шейки матки (Pharmazie, 2018, 73, p269). Такие результаты обуславливали дополнительные исследования, которые показывали, что ингибирование PRMT5 снижает клеточную пролиферацию (Molecular and Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534).

Ингибиторы аргинин-метилтрансфераз впервые были раскрыты в 2004 г. у Cheng et al в Journal of Biological Chemistry – Vol. 279 (23), p.23892. С тех пор были раскрыты различные другие соединения и вещества, характеризующиеся более высокой селективностью в отношении аргинин-метилтрансфераз либо I типа, либо II типа. Другими публикациями, в которых раскрыты малые молекулы в качестве ингибиторов в отношении PRMT5, являются: международные публикации заявок согласно PCT №№ WO2011077133, WO2011079236, WO2014100695, WO2014100716, WO2014100719, WO2014100730, WO2014100734, WO2014128465, WO2014145214, WO2015200677, WO2015200680, WO2015198229, WO2016022605, WO2016034671, WO2016034673, WO2016034675, WO2016038550, WO2016135582, WO2016145150, WO2016178870, WO2018065365, WO2019032859, WO2016089883 и WO2017032840 и ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p.408, Cell reports 2018, 24(10), p2643-2657; Proceedings of the National Academy, 2019, 116(36), p17990-18000; Blood Cancer Journal 2019, 33(12), p2898-2911 и Biorganic & Medicinal Chermistry Letters, 2019, 29(11), p1264-1269. Другие публикации, в которых описаны модуляторы клеточной активности, представляют собой WO2018115380; WO2019051084; Cell Elsevier, 2018,172(3), p578.

Однако существует потребность в определении улучшенной фармацевтический композиции или способов для лечения или предупреждения рака у субъекта, нуждающегося в этом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанные и заявленные в данном документе изобретения характеризуются многими особенностями и аспектами, включающими без ограничения те, которые указаны, или описаны, или процитированы в данном разделе «Сущность изобретения». Для описанных и заявленных в данном документе изобретений не преследуется цель включения всех представленных признаков, и данные изобретения не ограничены признаками или вариантами осуществления, указанными в данном разделе «Сущность изобретения», который включен исключительно для иллюстрации, а не ограничения, или с их помощью.

Принимая во внимание вышеизложенные проблемы, в соответствии с одним аспектом, раскрытым в данном документе, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей комбинацию ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, где ингибитор PRMT5 представляет собой соединение формулы (I),

его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, их полиморфные формы или их сольваты, для применения в лечении и/или предупреждении рака.

В соответствии с одним аспектом, раскрытым в данном документе, предусмотрена фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения рака у субъекта, при этом фармацевтическая комбинация, содержит ингибитор PRMT5 формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT I типа, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, где соединение формулы (I) представляет собой

где

L₁ выбран из -CR^aR^b-, -NR^a-, S и O;

Z представляет собой CH или N;

R^a и R^b независимо выбраны в каждом случае из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

кольцо A выбрано из

R^c и R^d выбраны из замещенного или незамещенного алкила или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C₃-C₆циклоалкильное кольцо;

R выбран из –NR⁴R⁵, водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют связь с образованием –C=C- или R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропановое кольцо;

R^2’ и R^2a, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного алкила;

R³ независимо выбран в каждом случае из галогена, циано, нитро, замещенного или незамещенного алкила, -OR⁶, -NR⁷R⁸,замещенного или незамещенного циклоалкила, -C(O)OH, -C(O)O-алкила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, –NR⁷C(O)R⁹,замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R⁶выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R⁹ выбран из замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R¹⁰выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного алкила;

«n» представляет собой целое число, находящееся в диапазоне от 0 до 4 включительно;

если алкильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(алкил), -NR^8aR^8b, -NR^8aC(=O)R^9a и –C(=O)NR^8aR^8b;

если гетероарильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR^7a, -NR^8aR^8b, -NR^7aC(=O)R^9a, –C(=O)R^9a,–C(=O)NR^8aR^8b, -SO₂-алкила, -C(=O)OH и -C(=O)O-алкила;

если гетероциклическая группа является замещенной, то она замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце, и если она замещена по атому углерода в кольце, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, алкила, циклоалкила, пергалогеналкила, -OR^7a,–C(=O)NR^8aR^8b, -C(=O)OH, -C(=O)O-алкила, -N(H)C(=O)(алкил), -N(H)R^8a и -N(алкил)₂; и если гетероциклическая группа замещена по атому азота в кольце, то она замещена заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, -SO₂(алкил), –C(=O)R^9aи-C(=O)O(алкил); если гетероциклическая группа замещена по атому серы в кольце, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);

R^7a выбран из водорода, алкила, пергалогеналкила и циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из водорода, алкила и циклоалкила; и

R^9a выбран из алкила и циклоалкила.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор PRMT5 формулы (I) в фармацевтической комбинации представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 1);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 2);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 3);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-аминохинолин-7-ил)тио)метил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 4);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)тио)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 5);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-аминохинолин-7-ил)(метил)амино)метил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 6);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 7a и 7b);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(1-((2-(метиламино)хинолин-7-ил)окси)этил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 8a и 8b);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 9);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(2-(метиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 10);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 11);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-4-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 12);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 13);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола гидрохлорида (соединение 14);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 15);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 16);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-аминохинолин-7-ил)амино)метил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 17);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 18);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-(метиламино)хинолин-7-ил)окси)метил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 19);

(1S,2R,5R)-3-(1-((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 20a и 20b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 21);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(2-(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 22);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 23);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 24);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 25);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 26);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3,3-диметил-3H-индол-6-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 27);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(2'-аминоспиро[циклобутан-1,3'-индол]-6'-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 28);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3,5-дихлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 29);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 30);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 31);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 32);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 33a и 33b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 34a и 34b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 35a и 35b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-2-метил-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 36a и 36b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 37);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 38);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-2-метил-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 39);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-этилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 40);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 41);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-циклопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 42);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 43);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 44);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 45a и 45b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 46);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 47);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 48);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-(метиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 49);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-(изопропиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 50);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 51);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-((циклопропилметил)амино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 52);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-амино-8-фторхинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 53);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-метилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 54);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-изопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 55);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(1,1-дифторэтил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 56);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-циклопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 57);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-метоксихинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 58);

2-амино-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,3-дигидроксибицикло[3.1.0]гексан-1-ил)этил)хинолин-3-карбонитрила (соединение 59);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 60);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 61);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 62);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 63);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 64);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 65);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3,3-диметил-3H-индол-6-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 66);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 67);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 68);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 69);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 70);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2'-аминоспиро[циклобутан-1,3'-индол]-6'-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 71);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 72);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 73);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-аминохинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 74);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-аминохиназолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 75);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединения 76a и 76b);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)-1-циклопропилэтил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединения 77a и 77b);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединения 78a и 78b);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-аминохинолин-7-ил)пропил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединения 79a и 79b);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-амино-3-бромхинолин-7-ил)окси)метил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 80);

(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(((2-аминохинолин-7-ил)тио)метил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 81);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(4-фторфенил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 82)

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 83) и

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(3-метилизоксазол-4-ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 84),

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или стереоизомер.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор PRMT5 представляет собой (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор EGFR или его онкогенных вариантов. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор EGFR представляет собой афатиниб, осимертиниб, эрлотиниб или гефитиниб.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор ингибитора SOS1. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор SOS1 представляет собой BI-3406.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор ингибитора ERK. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор ERK представляет собой уликсертиниб, MK-8353 или равоксертиниб.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор PARP. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор PARP представляет собой олапариб, нирапариб, рукапариб или талазопариб (BMN-673).

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор CDK4/6. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор MALT1. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор MALT1 представляет собой MI-2, JNJ-67856633.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности представляет собой ингибитор BTK. В соответствии с дополнительным аспектом, раскрытым в данном документе, ингибитор BTK представляет собой ибрутиниб, занубрутиниб и акалабрутиниб.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5, вводят одновременно, параллельно, последовательно, один за другим, попеременно или по отдельности с по меньшей мере одним средством направленного действия/модулятором клеточной активности, выбранным из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, предусмотрена фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения рака у субъекта, при этом фармацевтическая комбинация содержит

(a) соединение, представляющее собой (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24), или его фармацевтически приемлемую соль и

(b) афатиниб.

(b) BI-3406.

(b) уликсертиниб.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, предусмотрен способ лечения и/или предупреждения рака у нуждающегося в этом субъекта-человека, при этом способ включает введение субъекту-человеку терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических комбинаций, раскрытых в данном документе.

В соответствии с другим аспектом, раскрытым в данном документе, рак представляет собой мультиформную глиобластому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинские лимфомы и диффузную B-крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, меланому, саркому, орофарингеальную плоскоклеточную карциному, хронический миелогенный лейкоз, эпидермальную плоскоклеточную карциному, назофарингеальную карциному, нейробластому, карциному эндометрия, рак головы и шеи или рак шейки матки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Графические материалы образуют часть описания настоящего изобретения и включены для того, чтобы дополнительно продемонстрировать определенные аспекты вариантов осуществления, описанных в данном документе. Такие варианты осуществления могут быть лучше поняты со ссылкой на один или более нижеследующих графических материалов, в совокупности с подробным описанием.

На фиг. 1 продемонстрирован эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором PARP, представляющим собой олапариб, в отношении клеток MIA PaCa-2.

На фиг. 2 продемонстрирован эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором PARP, представляющим собой BMN-673, в отношении клеток MDA-MB-231.

На фиг. 3 продемонстрирован эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором EGFR, представляющим собой афатиниб, в отношении клеток MIA PaCa-2.

На фиг. 4 продемонстрирован эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором SOS1, представляющим собой BI-3406, в отношении клеток MIA PaCa-2.

На фиг. 5 продемонстрирован эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором EGFR, представляющим собой афатиниб, в отношении клеток MDA-MB-231.

На фиг. 6 продемонстрирован эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором CDK4/6, представляющим собой абемациклиб, в отношении клеток MDA-MB-231.

На фиг. 7 представлен линейный график, который изображает эффект ингибирования in vitro иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором KRAS-G12C, представляющим собой AMG510, в отношении клеток MIA PaCa-2.

На фиг. 8 представлен линейный график, который изображает эффективность in vivo комбинирования для иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, соединения 24 с ингибитором EGFR, представляющим собой афатиниб, в отношении ксенотрансплантатов MIA PaCa-2.

На фиг. 9 представлен линейный график, который изображает эффективность in vivo иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, комбинации соединения 24 с ингибитором SOS1, представляющим собой BI-3406, в отношении ксенотрансплантатов MIA PaCa-2.

На фиг. 10 представлен линейный график, который изображает эффективность in vivo иллюстративной комбинации по настоящему изобретению, комбинации соединения 24 с ингибитором ERK, представляющим собой уликсертиниб (BVD-523), в отношении ксенотрансплантатов MIA PaCa-2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное описание иллюстративных вариантов осуществления предназначено для чтения совместно с сопутствующими графическими материалами/фигурами, которые следует рассматривать в качестве части всего письменного описания. Графические материалы/фигуры не обязательно изображены в масштабе и определенные черты в интересах наглядности и выразительности могут быть изображены преувеличенными по масштабу или в несколько схематичном виде.

Некоторые разновидности ингибиторов PRMT5, ни одни из которых не являются соединениями формулы (I), можно объединять с несколькими модуляторами клеточной активности для лечения рака. Терапевтическое средство направленного действия/модулятор клеточной активности для лечения рака включают ингибиторы PARP (Cell Reports, 2018, 24, 2643–2657); ингибиторы EGFR (Nat Cell Biol. 2011, февраль; 13(2): 174–181; Cancer Medicine, 2019, 8(5), 2414-2428); ингибиторы SOS1 (Science, 2019, 363(6433), 1280-1281); ингибиторы RAF (Sci Signal. 2011; 4(190): ra58); ингибиторы ERK (Nat Cell Biol. 2011 Feb; 13(2):174–181); ингибиторы CDK4/6 (Proc Natl Acad Sci USA. 2019; 116(36):17990-18000); ингибиторы MALT1 (AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020); ингибиторы BTK (J Clin Oncol, 2020, 38(25): 2937); ингибиторы PI3K (Leukemia. 2019, May 23. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6); ингибиторы AKT (J Cell Mol Med. 2019; 23(2):1333-1342); ингибиторы FGFR (Cancer Res, 2015; 21(12); 2684–94); ингибиторы c-Met (Sci Signal. 2011; 4(190): ra58; Cancer Medicine 2018; 7(3):869–882).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей комбинацию ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, где ингибитор PRMT5 представляет собой соединение формулы (I),

его таутомерную форму, его стереоизомер, его фармацевтически приемлемую соль, их полиморфные формы и их сольваты,

где

L₁ выбран из -CR^aR^b-, -NR^a-, S и O;

Z представляет собой CH или N;

кольцо A выбрано из

R⁶выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R⁹ выбран из замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R¹⁰выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного алкила;

«n» представляет собой целое число, находящееся в диапазоне от 0 до 4 включительно;

если алкильная или циклоалкильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(алкил), -NR^8aR^8b, -NR^8aC(=O)R^9a и –C(=O)NR^8aR^8b;

если арильная или гетероарильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR^7a, -NR^8aR^8b, -NR^7aC(=O)R^9a, –C(=O)R^9a,–C(=O)NR^8aR^8b, -SO₂-алкила, -C(=O)OH и -C(=O)O-алкила;

если гетероциклильная группа является замещенной, то она замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце, и если она замещена по атому углерода в кольце, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, алкила, циклоалкила, пергалогеналкила, -OR^7a,–C(=O)NR^8aR^8b, -C(=O)OH, -C(=O)O-алкила, -N(H)C(=O)(алкил), -N(H)R^8a и -N(алкил)₂; и если гетероциклильная группа замещена по атому азота в кольце, то она замещена заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, -SO₂(алкил), –C(=O)R^9aи-C(=O)O(алкил); если гетероциклильная группа замещена по атому серы в кольце, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);

R^7a выбран из водорода, алкила, пергалогеналкила и циклоалкила;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из водорода, алкила и циклоалкила; и

R^9a выбран из алкила и циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение включает фармацевтическую комбинацию, содержащую комбинацию ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, где ингибитор PRMT5 представляет собой:

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 1);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 2);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 3);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-аминохинолин-7-ил)тио)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 4);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)тио)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 5);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-аминохинолин-7-ил)(метил)амино)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 6);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 7a и 7b);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(1-((2-(метиламино)хинолин-7-ил)окси)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 8a и 8b);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 9);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(2-(метиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 10);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 11);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-4-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 12);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 13);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола гидрохлорид (соединение 14);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 15);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 16);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-аминохинолин-7-ил)амино)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 17);

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 18);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(((2-(метиламино)хинолин-7-ил)окси)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 19);

(1S,2R,5R)-3-(1-((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 20a и 20b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 21);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(2-(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 22);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 23);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 25);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 26);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3,3-диметил-3H-индол-6-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 27);

(1S,2R,5R)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3-(2-(2'-аминоспиро[циклобутан-1,3'-индол]-6'-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 28);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3,5-дихлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 29);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(2-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 30);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 31);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 32);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 33a и 33b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 34a и 34b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 35a и 35b);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-2-метил-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 36a и 36b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 37);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 38);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-2-метил-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 39);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-этилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 40);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 41);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-циклопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 42);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 43);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 44);

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 45a и 45b);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 46);

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 47);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 48);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-(метиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 49);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-(изопропиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 50);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 51);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-((циклопропилметил)амино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 52);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-амино-8-фторхинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 53);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-метилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 54);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-изопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 55);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(1,1-дифторэтил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 56);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-циклопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 57);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-метоксихинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 58);

2-амино-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,3-дигидроксибицикло[3.1.0]гексан-1-ил)этил)хинолин-3-карбонитрил (соединение 59);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 60);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 61);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 62);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 63);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 64);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(3-метилимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 65);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3,3-диметил-3H-индол-6-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 66);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 67);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 68);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 69);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 70);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2'-аминоспиро[циклобутан-1,3'-индол]-6'-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 71);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 72);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 73);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-аминохинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 74);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-аминохиназолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 75);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 76a и 76b);

(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 78a и 78b);

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(2-(2-аминохинолин-7-ил)пропил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 79a и 79b);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-амино-3-бромхинолин-7-ил)окси)метил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 80);

(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-(((2-аминохинолин-7-ил)тио)метил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 81);

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(4-фторфенил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 82)

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(пиридин-3-ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 83) или

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-(3-метилизоксазол-4-ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 84) и

их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит соединение, представляющее собой (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24), и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, которые представляют собой ингибитор EGFR, ингибитор KRAS, ингибитор KRAS-G12C, ингибитор MEK, ингибитор Bcl-2, ингибитор SOS1, ингибитор PARP, ингибитор RAF, ингибитор ERK, ингибитор CDK4/6, ингибитор MALT1, ингибитор BTK, ингибитор MAT2A, ингибитор PI3K, ингибитор AKT, ингибитор BTK, ингибитор MAT2A, ингибитор PI3K, ингибитор AKT, ингибитор FGFR, ингибитор PRMT типа I, агонист STING или ингибитор/модулятор контрольных точек иммунного ответа, для применения в лечении и/или предупреждении рака.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит по меньшей мере один ингибитор PRMT5 формулы 1 и ингибитор EGFR или его онкогенных вариантов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR представляет собой афатиниб, ((E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-[(3S)-оксолан-3-ил]оксихиназолин-6-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамид), осимертиниб, (N-[2-[2-(диметиламино)этил-метиламино]-4-метокси-5-[[4-(1-метилиндол-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]проп-2-енамид), эрлотиниб, (N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин), и гефитиниб, (N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин):

(афатиниб),

(осимертиниб),

(эрлотиниб)

или

(гефитиниб).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит по меньшей мере один ингибитор PRMT5 формулы 1 и ингибитор SOS1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SOS1 представляет собой BI-3406 (N-((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-7-метокси-2-метил-6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)хиназолин-4-амин):

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит по меньшей мере один ингибитор PRMT5 формулы 1 и ингибитор ERK. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ERK представляет собой уликсертиниб, (N-[(1S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-4-[5-хлор-2-(пропан-2-иламино)пиридин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид), MK-8353, ((S)-N-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-5-ил)-1-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-3-(метилтио)пирролидин-3-карбоксамид), и равоксертиниб, (1-[(1S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-[2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]пиримидин-4-ил]пиридин-2-он):

(уликсертиниб),

(MK-8353)

или

(равоксертиниб).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит по меньшей мере один ингибитор PRMT5 формулы 1 и ингибитор PARP. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PARP представляет собой олапариб, (4-[[3-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]-4-фторфенил]метил]-2H-фталазин-1-он), нирапариб, ((S)-2-(4-(пиперидин-3-ил)фенил)-2H-индазол-7-карбоксамид), рукапариб, (6-фтор-2-[4-(метиламинометил)фенил]-3,10-диазатрицикло[6.4.1.04,13]тридека-1,4,6,8(13)-тетраен-9-он), и талазопариб (BMN-673), ((11S,12R)-7-фтор-11-(4-фторфенил)-12-(2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2,3,10-триазатрицикло[7.3.1.05,13]тридека-1,5(13),6,8-тетраен-4-он):

(олапариб),

(нирапариб),

(рукапариб)

или

(талазопариб).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит по меньшей мере один ингибитор PRMT5 формулы 1 и ингибитор CDK4/6. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб, (6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он), рибоциклиб, (7-циклопентил-N,N-диметил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид) и абемациклиб, (N-[5-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2-ил]-5-фтор-4-(7-фтор-2-метил-3-пропан-2-илбензимидазол-5-ил)пиримидин-2-амин):

(палбоциклиб),

(рибоциклиб)

или

(абемациклиб).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая комбинация содержит по меньшей мере один ингибитор PRMT5 формулы 1 и ингибитор BTK. В некоторых вариантах осуществления ингибитор BTK представляет собой ибрутиниб, (1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)пиразолo[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он), занубрутиниб, (7S)-2-(4-феноксифенил)-7-(1-проп-2-еноилпиперидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид) или акалабрутиниб, (4-[8-амино-3-[(2S)-1-бут-2-иноилпирролидин-2-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-N-пиридин-2-илбензамид):

(ибрутиниб),

(занубрутиниб)

или

(акалабрутиниб).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую комбинацию, которая содержит (a) соединение, представляющее собой (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) афатиниб, для применения в лечении и/или предупреждении рака у субъекта, нуждающегося в этом.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую комбинацию, содержащую (a) соединение, представляющее собой (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) BI-3406, для применения в лечении и/или предупреждении рака у субъекта, нуждающегося в этом.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую комбинацию, содержащую (a) соединение, представляющее собой (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) уликсертиниб, для применения в лечении и/или предупреждении рака у субъекта, нуждающегося в этом.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую комбинацию, содержащую ингибитор PRMT5 формулы (I) с ингибитором EGFR, ингибитором KRAS, ингибитором KRAS-G12C, ингибитором MEK, ингибитором Bcl-2, ингибитором SOS1, ингибитором PARP, ингибитором RAF, ингибитором ERK, ингибитором CDK4/6, ингибитором MALT1, ингибитором BTK, ингибитором MAT2A, ингибитором PI3K, ингибитором AKT, ингибитором BTK, ингибитором MAT2A, ингибитором PI3K, ингибитором AKT, ингибитором FGFR, ингибитором PRMT типа I, агонистом STING или ингибитором/модулятором контрольных точек иммунного ответа. Ингибитор PRMT5 формулы (I) можно вводить одновременно, параллельно, последовательно, один за другим, попеременно или по отдельности с по меньшей мере одним средством направленного действия/модулятором клеточной активности (например, введение ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности может быть произведено в любой последовательности).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения и/или предупреждения рака у нуждающегося в этом субъекта-человека, при этом способ включает введение субъект-человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, определенные в данном документе, тем самым осуществляя лечение и/или предупреждение рака у субъекта-человека.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения и/или предупреждения развития рака у субъекта-человека, при этом способ включает введение субъекту-человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, определенных в данном документе, вместе с по меньшей мере одним из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически приемлемого разбавителя, тем самым осуществляя лечение и/или предупреждение рака у субъекта-человека.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую комбинацию, содержащую ингибитор PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, которые могут использоваться для того, чтобы лечить и/или предупреждать различные виды рака, которые могут включать или исключать: мультиформную глиобластому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинские лимфомы и диффузную B-крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, меланому, саркому, орофарингеальную плоскоклеточную карциному, хронический миелогенный лейкоз, эпидермальную плоскоклеточную карциному, назофарингеальную карциному, нейробластому, карциному эндометрия, рак головы и шеи и рак шейки матки.

Определения

Общие термины, применяемые в формуле, можно определить как указано ниже; однако указанное значение не следует интерпретировать как ограничивающее объем термина per se.

Применяемое в данном документе указание числового диапазона для переменной имеет своей целью выражать то, что настоящее изобретение можно применять на практике при переменной, равняющейся любому значению в пределах этого диапазона. Поэтому при переменной, которая по своей сути является дискретной, данная переменная может равняться любому целочисленному значению, принадлежащему числовому диапазону, включительно с граничными точками диапазона. Подобным образом, при переменной, которая по своей сути является непрерывной, данная переменная может быть равна любому действительному значению в числовом диапазоне, включительно с граничными точками диапазона. В качестве примера, переменная, которая описывается как принимающая значения от 0 до 2, может представлять собой 0, 1 или 2 в случае переменных, которые по своей сути являются дискретными, и может представлять собой 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любое другое действительное значение в случае переменных, которые по своей сути являются непрерывными.

Применяемый в данном документе термин «приблизительно» предназначен для количественного определения численных значений, которые он модифицирует, обозначая такие значения как переменные, находящиеся в пределах допустимого предела погрешности. Если не указан какой-либо конкретный предел погрешности, такой как стандартное отклонение от среднего значения, то термин «приблизительно» означает плюс или минус 10% от численного значения того числа, с которым оно применяется. Следовательно, например, приблизительно 50% означает в диапазоне от 45% до 55%.

Применяемые в данном документе термины «галоген» или «галогено» означают фтор, хлор, бром или йод.

Применяемый в данном документе термин «алкил» означает углеводородный радикал, полученный из алкана, который содержит исключительно атомы углерода и водорода в главной цепи, не предусматривает какой-либо ненасыщенности, содержит от одного до шести атомов углерода и присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₄)алкил, иллюстративные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и т. п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Применяемый в данном документе термин «алкенил» означает углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода и предусматривающий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают, например, (C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₄)алкенил, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Применяемый в данном документе термин «алкинил» означает углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода и предусматривающий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают, например, (C₂-C₆)алкинил, (C₂-C₄)алкинил, этинил, пропинил, бутинил и т. п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкинильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Применяемый в данном документе термин «галогеналкил» означает алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или более атомами галогена, определенными выше. Например, означает (C₁-C₆)галогеналкил или (C₁-C₄)галогеналкил. Соответствующим образом, галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более атомами одного галогена или комбинацией атомов различных галогенов. Соответствующим образом полигалогеналкил замещен не более чем 12 атомами галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т. п. Пергалогеналкил означает алкил, все атомы водорода которого замещены атомами галогена. Если не указано или не перечислено обратное, то все галогеналкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Применяемый в данном документе термин «алкокси» означает алкильную группу, присоединенную посредством кислородной связи к остальной части молекулы. Типичными примерами таких групп являются -OCH₃ и -OC₂H₅. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.

Применяемый в данном документе термин «алкоксиалкил» означает алкоксигруппу, определенную выше, непосредственно связанную с алкильной группой, определенной выше, например, -CH₂-O-CH₃, -CH₂-O-CH₂CH₃, -CH₂CH₂-O-CH₃ и т. п.

Применяемый в данном документе термин «циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую 3-12 атомов углерода, такую как (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. п. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, соединенные мостиковой связью циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил и т. п.

Применяемый в данном документе термин «арил» означает ароматический радикал, содержащий 6-14 атомов углерода, в том числе моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т. п.

Применяемые в данном документе термины «гетероциклическое кольцо», или «гетероциклильное кольцо», или «гетероциклил», если не указано иное, означают замещенное или незамещенное неароматическое 3-15-членное кольцо, которое содержит атомы углерода и один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S. Гетероциклическое кольцо может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, соединенные мостиковой связью или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил могут необязательно содержать одну или более олефиновых связей и один или два атома углерода гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут быть разделены посредством -CF₂-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)₂ и т. д. Кроме того, гетероциклическое кольцо также может быть конденсировано с ароматическим кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфониндолин, бензодиоксол, тетрагидрохинолин, тетрагидробензопиран и т. п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому атому гетероциклического кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры.

Применяемый в данном документе термин «гетероарил», если не указано иное, означает замещенное или незамещенное 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или более гетероатомами, независимо выбранными из N, O или S. Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. Гетероарильное кольцо может быть присоединено по любому атому гетероарильного кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т. п.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Абсолютная стереохимия в каждом хиральном центре может представлять собой «R» или «S». Соединения по настоящему изобретению включают все диастереомеры и энантиомеры и их смеси. Если специально не указано иное, то упоминание одного стереоизомера используется в отношении любого из возможных стереоизомеров. Всякий раз, когда стереоизомерная композиция не определена, следует понимать, что включены все возможные стереоизомеры.

Применяемый в данном документе термин «стереоизомер» означает соединение, состоящее из одинаковых атомов, связанных с помощью одинаковых связей, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. При использовании в данном документе термин «энантиомер» означает два стереоизомера, молекулы которых являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Термин «хиральный центр» означает атом углерода, к которому присоединены четыре различные группы. При использовании в данном документе термин «диастереомеры» означает стереоизомеры, которые не являются энантиомерами. Термины «рацемат» или «рацемическая смесь» означают смесь равных частей энантиомеров.

Применяемый в данном документе термин «таутомер» означает соединение, которое подвергается быстрым перемещениям протона от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать в виде таутомеров с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охватываются соединениями формулы (I).

Применяемые в данном документе выражения «осуществление лечения» или «лечение» состояния, нарушения или патологического состояния включают: (a) предупреждение или замедление возникновения клинических симптомов состояния, нарушения или патологического состояния, развивающихся у субъекта, который может страдать от состояния, нарушения или патологического состояния или быть предрасположенным к ним, но еще не испытывать или не проявлять клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или патологического состояния; (b) подавление состояния, нарушения или патологического состояния, т. е. остановку или замедление развития заболевания, или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов; (c) облегчение тяжести заболевания, нарушения или патологического состояния или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов или (d) облегчение заболевания, т. е. обеспечение регрессии или уменьшения интенсивности состояния, нарушения или патологического состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.

Применяемые в данном документе термины «лечить», «уменьшать интенсивность» и «подавлять», а также родственные им слова, применяемые в данном документе, необязательно означают 100% или полное излечение, уменьшение интенсивности или подавление. Точнее, существуют различные степени лечения, уменьшения интенсивности и подавления, которые известны любому среднему специалисту в данной области техники, как обладающие потенциальной пользой или терапевтическим эффектом. В данном отношении, раскрытые способы могут обеспечивать любую степень любого уровня лечения, уменьшения интенсивности или подавления нарушения у млекопитающего. Например, нарушение, включая его симптомы или патологические состояния, можно уменьшить, например, на 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10%. Кроме того, лечение, уменьшение интенсивности или подавление, которые обеспечиваются способом по настоящему изобретению, могут включать лечение, уменьшение интенсивности или подавление одного или более состояний или симптомов нарушения, например, рака. Также, для целей, предусмотренных в данном документе, «лечение», «уменьшение интенсивности» или «подавление» могут охватывать задержку проявления нарушения или его симптома или патологического состояния.

Применяемый в данном документе термин «ингибитор» означает молекулу, которая связывается с ферментом для ингибирования активности указанного фермента либо частично, либо полностью.

Применяемые в данном документе термины «пациент» и «субъект» являются взаимозаменяемыми и могут приведены для обозначения любого живого организма, которого можно лечить фармацевтической комбинацией, раскрытой в данном документе. Термины «пациент» и «субъект» включают млекопитающих (таких как примат или человек) и прочих животных, таких как домашние животные (например, комнатные домашние животные, в том числе кошки и собаки) и не одомашненные животные (такие как дикие животные).

Применяемое в данном документе выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния является достаточным для обеспечения у субъекта эффекта, который является целью введения. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, способа введения, заболевания и его тяжести и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, подлежащего лечению.

Применяемое в данном документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» относится к ингредиенту в фармацевтическом составе, отличному от активного ингредиента, который можно безопасно вводить субъекту. Фармацевтически приемлемый носитель включает без ограничения буфер, вспомогательное вещество, стабилизатор или консервант. Подходящие носители и разбавители включают забуференные, водные растворы, солевой раствор, декстрозу, глицерин, изотонические солевые растворы, например фосфатно-солевой буферный раствор, изотоническая вода и т. п., и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления носители могут включать пропиленгликоль, диметилизосорбид и воду, и еще более конкретно фосфатно-солевой буферный раствор, изотоническую воду, деионизированную воду, спирты с одной функциональной группой и симметричные спирты.

Применяемый в данном документе термин «опухоль» относится ко всем видам роста и пролиферации неопластических клеток, независимо от того, являются они злокачественными или доброкачественными, и всем предраковым и раковым клеткам и тканям. Термины «рак», «раковый», «нарушение, связанное с пролиферацией клеток», «пролиферативное нарушение» и «опухоль» не являются взаимно исключающими, как указано в данном документе.

Применяемое в данном документе словосочетание «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по настоящему изобретению. Иллюстративные соли включают без ограничения сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислотные фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные «мезилатные», этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т. е. 1,1′-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может предусматривать включение другой молекулы, такой как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. В некоторых вариантах осуществления противоион представляет собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более одного заряженного атома в своей структуре. В случаях, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, для нее может существовать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

В некоторых вариантах осуществления, если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, то требуемую фармацевтически приемлемую соль получают с помощью любого подходящего способа, доступного в данной области техники, например обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т. п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или т. п.

В некоторых вариантах осуществления, если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, то требуемую фармацевтически приемлемую соль получают с помощью любого подходящего способа, например обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или т. п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают без ограничения органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Применяемый в данном документе термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу, состоящим из одной или более молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, с которыми образуются сольваты, включают без ограничения воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Композиции

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы EGFR, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать афатиниб, осимертиниб, эрлотиниб или гефитиниб, или любое другое средство, которое ингибирует активность ферментов EGFR или его онкогенных вариантов.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы CDK4/6, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб, или любое другое средство, которое ингибирует активность ферментов CDK4 и CDK6.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы RAF, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать дабрафениб, регорафениб, энкорафениб или ингибиторы всех форм RAF, такой как RAF265, или любое другое средство, которое ингибирует активность изоформ RAF (ARAF, BRAF и CRAF).

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы ERK, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать уликсертиниб, MK-8353 или равоксертиниб, или любое другое средство, которое ингибирует активность различных киназ ERK1/2.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы SOS1, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать BI-3406.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы MALT1, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать MI-2 или JNJ-67856633.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы BTK, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать ибрутиниб, занубрутиниб или акалабрутиниб.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PI3K, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать алпелисиб, копанлисиб, дувелисиб, BEZ-235, гедатолисиб, бупарлисиб или средства, которые ингибируют активность одной или более изоформ PI3K (α, β, δ и γ), или двойные ингибиторы PI3K-mTOR.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы AKT, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать GSK690693, AZD5363 или ипатасертиб.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы FGFR, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать довитиниб, AZD4547, BGJ398 или JNJ 42756493.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы c-Met, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать тивантиниб, кабозантиниб, кризотиниб или капматиниб.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы KRAS и ингибиторы KRAS-G12C, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать соторасиб (AMG510), JNJ74699157 или GDC-6036.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы MEK, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать кобиметиниб, траметиниб, SF-2626.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы Bcl-2, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать навитоклакс, венетоклакс, AZD-4320, алвоцидиб гидрохлорид, TP-1287, APG-2575.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PRMT типа I, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать GSK-3368715.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы MAT2A, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать AG24512 или AG25696.

В некоторых вариантах осуществления агонисты STING, которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать MK-1454, GSK-532, SYNB-1891, E-7766 или BMS-986301.

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы/модуляторы контрольных точек иммунного ответа (иммуноонкологические средства), которые могут использоваться в сочетании с ингибиторами PRMT5 формулы (I), могут включать или исключать ниволумаб, ипилимумаб, пембролизумаб, омбуртамаб, тремелимумаб, пидилизумаб, варлилумаб, эпакадостат, CT-011, AMP-224 и MDX-1106. Средства для ингибирования контрольных точек представляют собой средства, которые нацеливаются на белки контрольных точек или их производные, и могут называться «ингибиторы контрольных точек». Ингибиторы контрольных точек могут включать или исключать белки, полипептиды, аминокислотные остатки и моноклональные или поликлональные антитела. Соединения, представляющие собой ингибитор PRMT5, можно вводить в сочетании с одним или более ингибиторами контрольных точек. Ингибиторы контрольных точек могут связываться, например, с лигандами или белками, которые встречаются в любом из семейства регуляторов T-клеток, подобном CD28/CTLA-4. Мишени для ингибиторов контрольных точек включают без ограничения рецепторы или корецепторы (например, CTLA-4; CD8), экспрессированные на эффекторных или регуляторных клетках иммунной системы (например, T-клетках); белки, экспрессированные на поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, экспрессированные на поверхности активированных T-клеток, включая PD-1, PD-2, PD-L1 PD-L2, 4-1BB и OX40); ферменты метаболизма или ферменты метаболизма, которые экспрессируют как опухоли, так и иммунные клетки, проникающие в опухолевые ткани, (например, индоламин (IDO), включительно с изоформами, такими как IDO1 и IDO2); белки, которые относятся к суперсемейству иммуноглобулинов (например, ген активации лимфоцитов 3, также известный как LAG3); белки, которые относятся к суперсемейству B7 (например, B7-H3 или его гомологи). Белки B7 можно обнаружить как на активированных антигенпрезентирующих клетках, так и на T-клетках.

Способы

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, или их фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного препарата для применения в лечении заболевания или патологического состояния, при котором ингибирование белка PRMT5 оказывает благоприятное действие.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения и/или предупреждения рака у нуждающегося в этом субъекта-человека, при этом способ включает введение субъекту-человеку фармацевтической комбинации, содержащей композицию ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа. Заболевание, представляющее собой рак, может представлять собой мультиформную глиобластому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинские лимфомы и диффузную B-крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, меланому, саркому, орофарингеальную плоскоклеточную карциному, хронический миелогенный лейкоз, эпидермальную плоскоклеточную карциному, назофарингеальную карциному, нейробластому, или карциному эндометрия, или рак шейки матки.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения и/или предупреждения рака у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ для замедления скорости роста опухоли, уменьшения размера опухоли, уменьшения одного или более симптомов, связанных с наличием опухоли, у субъекта, нуждающегося в этом, или устранения опухоли. Рак может также включать или исключать солидные опухоли, различные виды лейкоза или лимфомы.

Введение

В некоторых вариантах осуществления предусмотренная в данном документе фармацевтическая комбинация может содержать комбинацию ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранного из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, при этом ее вводят посредством любого способа, соответствующему патологическому состоянию, подлежащему лечению. Подходящие пути могут включать или исключать пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), внутрибрюшинный (IP), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (в том числе буккальный и подъязычный), вагинальный, внутрилегочный и интраназальный. В некоторых вариантах осуществления при осуществлении местного лечения соединения вводят посредством внутриопухолевого введения, в том числе перфузии, или другим способом приводят опухоль в контакт с ингибитором. Понятно, что предпочтительный путь может изменятся, например, в зависимости от состояния реципиента/субъекта. В некоторых вариантах осуществления, где соединение вводят перорально, оно составлено в виде пилюли, капсулы, таблетки и т. д., с фармацевтически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом. В некоторых вариантах осуществления, где соединение вводят парентерально, оно составлено с фармацевтически приемлемым носителем для парентерального введения и в виде стандартной инъекционной лекарственной формы, описанной в данном документе.

Подходящие дозы и схемы дозирования можно определить с помощью методик определения диапазона терапевтических доз, которые зависят от массы тела субъекта, объема тела, площади поверхности тела, участков тела для осуществления введения, способов введения и прогноза в отношении стадии рака у субъекта. Как правило, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше оптимальной дозы композиции по настоящему изобретению. Затем дозировку увеличивают путем небольших приращений, пока не достигнут оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Способ по настоящему изобретению может предусматривать введение от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 50 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению на кг веса тела субъекта. Например, для пациента весом 70 кг можно использовать дозировки от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг соединения в зависимости от физиологической реакции пациента.

В некоторых вариантах осуществления доза фармацевтически активных веществ, описанных в данном документе для способов лечения и/или предупреждения рака, описанных в данном документе, может составлять от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мг/кг веса тела субъекта в сутки, например, приблизительно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг/кг веса тела в сутки. Доза фармацевтически активного(активных) средства(средств), описанного(описанных) в данном документе для описанных способов, может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в сутки, например, приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг/кг веса тела в сутки.

В некоторых вариантах осуществления дозу ингибитора PRMT5 формулы (I) в составе фармацевтической комбинации для способов лечения и/или предупреждения рака, описанной в данном документе, можно вводить при дозах в 1 мг/кг в сутки, приблизительно 2 мг/кг в сутки, приблизительно 5 мг/кг в сутки, приблизительно 10 мг/кг в сутки, приблизительно 15 мг/кг в сутки, приблизительно 20 мг/кг в сутки, приблизительно 25 мг/кг в сутки, приблизительно 30 мг/кг в сутки, приблизительно 35 мг/кг в сутки, приблизительно 40 мг/кг в сутки, приблизительно 45 мг/кг в сутки, приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно 60 мг/кг в сутки, приблизительно 70 мг/кг в сутки, приблизительно 80 мг/кг в сутки, приблизительно 90 мг/кг в сутки, приблизительно 100 мг/кг в сутки, приблизительно 125 мг/кг в сутки, приблизительно 150 мг/кг в сутки, приблизительно 175 мг/кг в сутки, приблизительно 200 мг/кг в сутки, приблизительно 250 мг/кг в сутки или приблизительно 300 мг/кг в сутки, в комбинации с ингибитором EGFR, который можно вводить при дозах в приблизительно 1 мг/кг в сутки, приблизительно 2 мг/кг в сутки, приблизительно 5 мг/кг в сутки, приблизительно 10 мг/кг в сутки, приблизительно 15 мг/кг в сутки, приблизительно 20 мг/кг в сутки, приблизительно 25 мг/кг в сутки, приблизительно 30 мг/кг в сутки, приблизительно 35 мг/кг в сутки, приблизительно 40 мг/кг в сутки, приблизительно 45 мг/кг в сутки, приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно 60 мг/кг в сутки, приблизительно 70 мг/кг в сутки, приблизительно 80 мг/кг в сутки, приблизительно 90 мг/кг в сутки, приблизительно 100 мг/кг в сутки, приблизительно 125 мг/кг в сутки, приблизительно 150 мг/кг в сутки, приблизительно 175 мг/кг в сутки, приблизительно 200 мг/кг в сутки, приблизительно 250 мг/кг в сутки или приблизительно 300 мг/кг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления дозу ингибитора PRMT5 формулы (I) в составе фармацевтической комбинации для способов лечения и/или предупреждения рака, описанной в данном документе, можно вводить при дозах в 1 мг/кг в сутки, приблизительно 2 мг/кг в сутки, приблизительно 5 мг/кг в сутки, приблизительно 10 мг/кг в сутки, приблизительно 15 мг/кг в сутки, приблизительно 20 мг/кг в сутки, приблизительно 25 мг/кг в сутки, приблизительно 30 мг/кг в сутки, приблизительно 35 мг/кг в сутки, приблизительно 40 мг/кг в сутки, приблизительно 45 мг/кг в сутки, приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно 60 мг/кг в сутки, приблизительно 70 мг/кг в сутки, приблизительно 80 мг/кг в сутки, приблизительно 90 мг/кг в сутки, приблизительно 100 мг/кг в сутки, приблизительно 125 мг/кг в сутки, приблизительно 150 мг/кг в сутки, приблизительно 175 мг/кг в сутки, приблизительно 200 мг/кг в сутки, приблизительно 250 мг/кг в сутки или приблизительно 300 мг/кг в сутки, в комбинации с ингибитором SOS1, который можно вводить при дозах в приблизительно 1 мг/кг в сутки, приблизительно 2 мг/кг в сутки, приблизительно 5 мг/кг в сутки, приблизительно 10 мг/кг в сутки, приблизительно 15 мг/кг в сутки, приблизительно 20 мг/кг в сутки, приблизительно 25 мг/кг в сутки, приблизительно 30 мг/кг в сутки, приблизительно 35 мг/кг в сутки, приблизительно 40 мг/кг в сутки, приблизительно 45 мг/кг в сутки, приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно 60 мг/кг в сутки, приблизительно 70 мг/кг в сутки, приблизительно 80 мг/кг в сутки, приблизительно 90 мг/кг в сутки, приблизительно 100 мг/кг в сутки, приблизительно 125 мг/кг в сутки, приблизительно 150 мг/кг в сутки, приблизительно 175 мг/кг в сутки, приблизительно 200 мг/кг в сутки, приблизительно 250 мг/кг в сутки или приблизительно 300 мг/кг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления дозу ингибитора PRMT5 формулы (I) в составе фармацевтической комбинации для способов лечения и/или предупреждения рака, как описано в данном документе для способов лечения и/или предупреждения заболевания или патологического состояния, как это описано выше в отношении PRMT5, можно вводить при дозах в 1 мг/кг в сутки, приблизительно 2 мг/кг в сутки, приблизительно 5 мг/кг в сутки, приблизительно 10 мг/кг в сутки, приблизительно 15 мг/кг в сутки, приблизительно 20 мг/кг в сутки, приблизительно 25 мг/кг в сутки, приблизительно 30 мг/кг в сутки, приблизительно 35 мг/кг в сутки, приблизительно 40 мг/кг в сутки, приблизительно 45 мг/кг в сутки, приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно 60 мг/кг в сутки, приблизительно 70 мг/кг в сутки, приблизительно 80 мг/кг в сутки, приблизительно 90 мг/кг в сутки, приблизительно 100 мг/кг в сутки, приблизительно 125 мг/кг в сутки, приблизительно 150 мг/кг в сутки, приблизительно 175 мг/кг в сутки, приблизительно 200 мг/кг в сутки, приблизительно 250 мг/кг в сутки или приблизительно 300 мг/кг в сутки, в комбинации с ингибитором ERK, который можно вводить при дозах в приблизительно 1 мг/кг в сутки, приблизительно 2 мг/кг в сутки, приблизительно 5 мг/кг в сутки, приблизительно 10 мг/кг в сутки, приблизительно 15 мг/кг в сутки, приблизительно 20 мг/кг в сутки, приблизительно 25 мг/кг в сутки, приблизительно 30 мг/кг в сутки, приблизительно 35 мг/кг в сутки, приблизительно 40 мг/кг в сутки, приблизительно 45 мг/кг в сутки, приблизительно 50 мг/кг в сутки, приблизительно 60 мг/кг в сутки, приблизительно 70 мг/кг в сутки, приблизительно 80 мг/кг в сутки, приблизительно 90 мг/кг в сутки, приблизительно 100 мг/кг в сутки, приблизительно 125 мг/кг в сутки, приблизительно 150 мг/кг в сутки, приблизительно 175 мг/кг в сутки, приблизительно 200 мг/кг в сутки, приблизительно 250 мг/кг в сутки или приблизительно 300 мг/кг в сутки.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую комбинацию по данному изобретению можно вводить с обеспечением системного действия, например посредством внутривенного, внутриартериального или внутрибрюшинного введения, таким образом, чтобы конечная концентрация в кровотоке соединения, представляющего собой ингибитор PRMT5 формулы (I), составляла от примерно 0,001 до примерно 150 микромоль или больше вплоть до 200 микромоль, 300 микромоль, 400 микромоль, 500 микромоль, 600 микромоль, 700 микромоль, 800 микромоль, 900 микромоль или 1000 микромоль. Конечная концентрация в кровотоке (все в микромолях) может составлять 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2., 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 100, 110, 120, 130, 140 или 150 микромоль или представлять собой любую концентрацию, находящуюся между любыми двумя упомянутыми числами, или большую, как описано выше, и любую концентрацию в пределах указанных диапазонов. Специалисты в данной области техники установят требуемые дозировки для одного или более активных средств, принимая во внимание природу этого средства и принципы, рассмотренные в данном документе выше.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ введения ингибитора PRMT5 формулы (I) одновременно, параллельно, последовательно, один за другим, попеременно или по отдельности с по меньшей мере одним средством направленного действия/модулятором клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа.

Совместное введение ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, может обеспечивать улучшение в отношении облегчения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов, сокращения длительности или уменьшения степени заболевания, задержки или замедления прогрессирования заболевания, уменьшения интенсивности, временного облегчения или стабилизации болезненного состояния, частичной или полной ремиссии, увеличения продолжительности жизни и/или других благоприятных терапевтических результатов. Такие средства лечения можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке с промежутком времени между введениями. Специалист в данной области техники легко установит, каким способом вводить средства или средства терапии, одновременно, поочередно или последовательно и возможные промежутки времени между введениями. Если соединения, представляющие собой ингибитор PRMT5, вводят в разные моменты времени с другим модулятором клеточной активности, описанным в данном документе, то их можно вводить в течение, например, неполного временного интервала в 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели или 1 месяц, или какого-либо временного интервала, занимающего промежуточное положение между любыми двумя упомянутыми промежутками времени. Дозы можно вводить один раз в сутки (QD), дважды в сутки (BID), три раза в сутки (TID), четыре раза в сутки (QID) или дозами с расчетом на неделю, например четыре раза в неделю (QIW), дважды в неделю (BIW), один раз в неделю (QW). Их также можно вводить при необходимости и перед сном.

В некоторых вариантах осуществления средство лечения в соответствии с настоящим изобретением может предусматривать введение субъекту-человеку фармацевтических комбинаций, содержащих ингибитор PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа. Например, фармацевтические комбинации, описанные в данном документе, можно использовать в получении лекарственного препарата для применения в улучшении общего состояния здоровья субъекта или снижения одного или более побочных эффектов при терапии рака. Специалисты в данной области техники легко установят различные средства, введение которых обеспечит благоприятное действие, принимая во внимание, например, заболевание, которое подлежит лечению. В некоторых вариантах осуществления, если соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5 формулы (I), изначально вводят совместно с по меньшей мере одним средством направленного действия/модулятором клеточной активности, выбранными из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, то введение соответствующего соединения формулы (I) можно прекращать или постепенно снижать, в то время как введение по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, продолжается.

Введение ингибитора PRMT5 формулы (I) и по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, можно осуществлять в любое время во время прогрессирования заболевания или нарушения или до или после развития нарушения или одного или более симптомов заболевания или нарушения. В одном варианте осуществления соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5 формулы (I), и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, вводят на ежедневной основе в течение продолжительного периода для обеспечения содействия в осуществляемом контроле симптомов. В другом варианте осуществления соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5 формулы (I), и по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, вводят на ежедневной основе в течение продолжительного периода либо для предупреждения, либо для задержки развития заболевания или нарушения.

Синергетическая/улучшенная комбинация

Термин «синергетический», применяемый в данном документе, относится к терапевтической комбинации, которая более эффективна, чем сумма эффектов двух или более отдельных средств. Комбинированная терапия может обеспечивать «синергизм», и оказаться «синергетической», т. е. демонстрировать при совместном применении активных ингредиентов эффект, больший суммы эффектов, являющихся результатом применения соединений по отдельности. Синергетический эффект может быть достигнут, когда активные ингредиенты: (1) составлены совместно и введены или доставлены одновременно в объединенном стандартном лекарственном составе или (2) доставлены поочередно в виде отдельных составов. При доставке во время поочередной терапии синергетический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, с помощью различных инъекций в отдельных шприцах. В целом, во время поочередной терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т. е. последовательно во времени. В некоторых вариантах осуществления о синергизме свидетельствует более низкая токсичность композиции по сравнению с той же дозой любого отдельного компонента, при той же общей величине дозы. Например, если соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5 формулы (I), вводят совместно с модулятором клеточной активности, описанным в данном документе, то токсичность композиции, содержащей в соотношении 50:50 (вес/вес) соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5, и модулятор клеточной активности, описанные в данном документе, меньше токсичности 100% (вес/вес) соединения, представляющего собой ингибитор PRMT5, или 100% (вес/вес) модулятора клеточной активности, где композиция характеризуется приблизительно таким же уровнем эффективности. Без ограничения теорией, авторы настоящего изобретения установили, что в то время как соединение, представляющее собой ингибитор PRMT5, может подвергаться метаболизированию с помощью первой группы ферментов метаболизма, по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, могут подвергаться метаболизированию с помощью второй группы ферментов, таким образом, что первая группа ферментов и вторая группа ферментов не являются полностью одинаковыми. Результатом является то, что токсичность комбинации будет меньшей, чем таковая у отдельных компонентов комбинации, или то, что эффективность комбинации будет большей, чем таковая у отдельных компонентов комбинации. Обоснованием объединения двух или более видов противоопухолевой терапии является намерение не только снизить токсичность и обеспечить большую безопасность, но также и повысить эффективность, которую предлагает отдельное средство в виде монотерапии. Повышение эффективности является одним из преимуществ комбинированной терапии. Комбинации разработаны таким образом, чтобы быть нацеленными на клеточные механизмы передачи сигналов, так чтобы одновременно могло быть затронуто несколько онкогенных путей передачи сигнала, что в конечном итоге приводит к повышенной противоопухолевой активности и/или эффективности (ингибированию роста опухоли). Анализ примеров, рассмотренных в данном документе, подтверждает улучшенный противоопухолевый эффект как in vitro, так и in vivo, являясь наглядным примером преимуществ объединения соединения 24 с другими модуляторами клеточной активности.

При измерении in vivo или терапевтическом синергизме, один количественный показатель синергизма известен под названием синергизма с превышением максимального ответа над обеспечиваемым каждым средством по отдельности. Синергизм с превышением максимального ответа над обеспечиваемым каждым средством по отдельности имеет место в тех случаях, где комбинация фиксированных доз является такой, что она превосходит обе составляющие ее дозы, в таком случае это имеет название cинергизма с превышением максимального ответа над обеспечиваемым каждым средством по отдельности.

Эффективное количество соединения (или его фармацевтически приемлемой соли) в комбинации по настоящему изобретению может пониматься как подразумевающее количество, которого достаточно для того, чтобы предупредить или подавить рост клеток опухоли или прогрессирование метастазирования рака. Терапевтическая или фармакологическая эффективность доз и схем введения могут также быть охарактеризованы как способность вызывать, усиливать, поддерживать или продлевать ремиссию у пациентов, страдающих от конкретных опухолей.

Изготовление и стабильность

В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению являются по сути чистыми. Под по сути чистым подразумевается, что составы содержат менее приблизительно 10%, 5% или 1%, и предпочтительно менее приблизительно 0,1%, любой примеси. В некоторых вариантах осуществления общее количество примесей, в том числе метаболитов соединений ингибиторов PRMT5 формулы (I), будет составлять не более 15%. В некоторых вариантах осуществления общее количество примесей, в том числе метаболитов соединений ингибиторов PRMT5 формулы (I), будет составлять не более 12%. В некоторых вариантах осуществления общее количество примесей, в том числе метаболитов соединений ингибиторов PRMT5 формулы (I), будет составлять не более 11%. В других вариантах осуществления общее количество примесей, в том числе метаболитов соединений ингибиторов PRMT5 формулы (I), будет составлять не более 10%.

В некоторых вариантах осуществления чистоту составов по настоящему изобретению можно измерять с применением способа, выбранного из анионообменной HPLC (AEX-HPLC) или масс-спектрометрии. Масс-спектрометрия может включать LC/MS или LC/MS/MS. В некоторых вариантах осуществления способ, применяемый для измерения количества примеси, может включать как AEX-HPLC, так и LC/MS.

Стерильные композиции, содержащие соединения, представляющие собой ингибиторы PRMT5 формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, получают с применением асептической обработки путем растворения соединения в среде-носителе для составления. В одном варианте осуществления состав также можно стерилизовать путем фильтрования. Вспомогательные вещества, применяемые в изготовлении составов по настоящему изобретению, являются широко применяемыми в фармацевтических продуктах и их выпускают согласно фармакопейным стандартам.

Составы

Соединения, относящиеся к соединению, представляющему собой ингибитор PRMT5 формулы (I), могут присутствовать в фармацевтическом составе в по сути изолированной форме. Будет понятно, что продукт может быть смешан с носителями или разбавителями, которые не влияют на реализацию предусмотренного назначения продукта, и он все еще будет считаться по сути изолированным. Продукт по настоящему изобретению также может находится в по сути очищенной форме, в случае чего он в общем будет содержать приблизительно 80%, 85% или 90%, например, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 90, 95 или 98% или по меньшей мере приблизительно 99% соединения формулы (I) одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа.

Фармацевтически приемлемые разбавители, носители и/или вспомогательные вещества включают таковые, которые являются подходящими для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения в отношении человека. Подходящие носители и/или вспомогательные вещества легко определит специалист средней квалификации в данной области техники, учитывая природу соединений формулы (I) или другого модулятора клеточной активности. Однако, в качестве примера разбавители, носители и/или вспомогательные вещества включают растворы, растворители, дисперсионные среды, замедляющие средства, полимерные и липидные средства, эмульсии и т. п. В качестве дополнительного примера подходящие жидкие носители, особенно для инъекционных растворов, включают воду, водный солевой раствор, водный раствор декстрозы и т. п., при этом изотонические растворы являются предпочтительными для внутривенного, интраспинального и интрацистернального введения, и среды-носители, такие как липосомы, являются также особенно подходящими для введения средств.

Кроме того, при необходимости вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие средства, стабилизирующие или pH-буферные средства или консерванты, также могут присутствовать в фармацевтических комбинациях по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические комбинации по настоящему изобретению будут содержать подходящие фармацевтически приемлемые буферы, такие как ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, боратные буферы и их смеси. В некоторых вариантах осуществления применимые в настоящем изобретении буферы включают борную кислоту, борат натрия, фосфаты натрия, в том числе одно-, двух- и трехосновные фосфаты, такие как моногидрат одноосновного фосфата натрия и гептагидрат двухосновного фосфата натрия, и их смеси. В некоторых вариантах осуществления консервант может представлять собой стабилизированный диоксид хлора, катионные полимеры или соединения четвертичного аммония. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические комбинации также могут содержать смачивающие средства, питательные вещества, загустители, антиоксиданты и т. п., например этилендиаминтетраацетат динатрия, гексаметафосфат щелочного металла, лимонную кислоту, цитрат натрия, метaбисульфит натрия, тиосульфат натрия, N-ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, поливиниловый спирт, полоксамеры, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу и их смеси. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы по настоящему изобретению не включают консервант.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические комбинации по настоящему изобретению находятся в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная или масляная суспензия. В некоторых вариантах осуществления суспензия составлена в соответствии со способами с применением таких подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые были указаны выше. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильные инъекционные раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, полученный в виде лиофилизированного порошка. В некоторых вариантах осуществления приемлемые среды-носители и растворители, которые используются, могут включать или исключать воду, раствор Рингера (в том числе раствор Рингера с лактатом), раствор Хартмана, раствор Тироде и изотонический раствор хлорида натрия. В некоторых вариантах осуществления стерильные нелетучие масла используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели используют любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. В некоторых вариантах осуществления жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют в получении инъекционных лекарственных форм.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать любой подходящий уровень соединений, представляющих собой ингибитор PRMT5 формулы (I), или по меньшей мере одного средства направленного действия/модулятора клеточной активности, выбранных из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, с учетом лекарственной формы и механизма введения. Однако, в качестве примера применяемые в настоящем изобретении композиции могут содержать от примерно 0,1% до примерно 99% по весу, предпочтительно от примерно 1% до примерно 60% по весу соединений, представляющих собой ингибитор PRMT5 формулы (I), в зависимости от способа введения.

В дополнение к стандартным разбавителям, носителям и/или вспомогательным веществам композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена с одним или более дополнительными составляющими или таким образом, чтобы обеспечивать повышение активности или биологической доступности соединений формулы (I), при этом по меньшей мере одно средство направленного действия/модулятор клеточной активности, выбранные из ингибитора EGFR, ингибитора KRAS, ингибитора KRAS-G12C, ингибитора MEK, ингибитора Bcl-2, ингибитора SOS1, ингибитора PARP, ингибитора RAF, ингибитора ERK, ингибитора CDK4/6, ингибитора MALT1, ингибитора BTK, ингибитора MAT2A, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора FGFR, ингибитора PRMT типа I, агониста STING или ингибитора/модулятора контрольных точек иммунного ответа, способствует сохранению их целостности или обеспечивает увеличение их периода полувыведения или их срока годности, обеспечивает замедленное высвобождение после введения субъекту или, например, обеспечивает другие необходимые преимущества. Например, среды-носители для замедленного высвобождения включают макромеры, поли(этиленгликоль), гиалуроновую кислоту, поли(винилпирролидон) или гидрогель. В качестве дополнительного примера композиции также могут включать консерванты, солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, смачивающие средства, эмульгирующие средства, подсластители, красящие средства, вкусоароматические добавки, средства для нанесения покрытия, буферы и т. п. Специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение, легко идентифицируют дополнительные добавки, которые могут быть необходимы для конкретной цели.

Фармацевтические комбинации, описанные в данном документе, можно составлять в соответствии со стандартными методиками, какие можно найти в таких стандартных источниках, например, как Gennaro AR: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, а не ограничения способов, описанных в данном документе. Специалистом в данной области техники могут быть произведены различные модификации.

Пример 1

Материалы

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены и охарактеризованы с помощью способов, описанных в международной публикации заявки согласно PCT № WO 2019116302, и описанных в данном документе. В качестве иллюстративного примера ниже описан синтез соединения 24.

3-Хлор-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-5-фторхинолин-2-амин

Смесь 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (10,01 г, 31,5 ммоль) (полученного в соответствии с процедурой, изложенной в WO 2019116302 с 2-й строки страницы 116 по 19-ю строку страницы 117) и 9-BBN (9-борабициклононана) (180 мл, 90 ммоль) нагревали при 50°C в течение 1,15 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор фосфата трикалия (23,88 г, 113 ммоль) в воде (20 мл), и перемешивали в течение 30 мин. После этого добавляли раствор 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина (6,2 г, 22,50 ммоль) в THF (20 мл) с последующим добавлением дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (1,467 г, 2,250 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (EtOAc) (200 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора CombiFlash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 51,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,18 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09–7,01 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56–5,52 (m, 1H), 5,35 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,03 (гепт., J = 6,8 Гц, 2H), 2,65 (q, J = 11,9, 8,6 Гц, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 515,07 (M+).

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-3-хлор-5-фторхинолин-2-амин

К перемешиваемому раствору 3-хлор-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-5-фторхинолин-2-амина (6 г, 11,66 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли гидроксид аммония (114 мл, 2916 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч в стальном автоклаве. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (EtOAc) (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора CombiFlash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep R_f с градиентным элюированием (от 0 до 8%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (4,05 г, 70,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,97 (d, J = 7,0 Гц, 4H), 6,41 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,53 (d, J = 14,5 Гц, 2H), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02 (h, J = 6,8 Гц, 2H), 2,73–2,58 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 495,05 (M+).

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 24)

Смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина (4,05 г, 8,18 ммоль) и TFA (26,5 мл, 344 ммоль) перемешивали при 0°C в течение 15 мин в атмосфере N₂. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Повышали основность реакционной смеси с помощью ледяного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄.Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора CombiFlash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанолом в дихлорметане с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения. Данное соединение снова очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой (YMC Triart C18, 50 × 2,0 мм,1,9 мкм (RFLC-175); подвижная фаза A – вода:CH₃CN (9:1, об./об.) + 0,05% NH₄OH, подвижная фаза B – CH₃CN: вода (9:1, об./об.) +0,05% NH₄OH; объем вводимой пробы: 0,2 мкл, длина волны: 220 нм, время прогона: 4,5 мин, скорость потока: 0,6 мл/мин). Соединение, полученное после препаративной HPLC с обращенной (RP) фазой, дважды подвергали совместной перегонке с водой (12 мл и 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 61,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,50 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 5,45 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,3, 3,0 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,03–2,87 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,0 Гц, 2H); LCMS масса/заряд = 454,98 (M+).

Пример 2. Данные in vitro

Проводили исследование в отношении соединения 24 ((1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола) в комбинации с терапевтическими средствами направленного действия in vitro, либо в рамках анализа жизнеспособности клеток, оценку которой проводили с помощью CellTiter-Glo® (CTG), либо в рамках анализа на способность к образованию колоний (CFA), оценку которой проводили с помощью окрашивания кристаллическим фиолетовым или анализа с помощью CCK8 на различных клеточных линиях. Исследования комбинаций проводили в отношении клеточных линий MDA-MB-231 (рак молочной железы, TNBC), MIA PaCa-2 (рак поджелудочной железы с мутацией KRAS), OCI-Ly10 (ABC-диффузная B-крупноклеточная лимфома) и OCI-Ly3 (ABC-диффузная B-крупноклеточная лимфома, мутантная форма CARD11). Обе клеточные линии OCI-Ly10 и OCI-Ly3 были получены с предоставлением права на их использование от Университетской сети учреждений здравоохранения, Канада.

Анализ с помощью CTG

Клетки MDA-MB-231 высевали в питательной среде (DMEM + 10% FBS) при плотности 250 клеток/лунку в белый непрозрачный 96-луночный планшет с последующей инкубацией в течение ночи при стандартных условиях культивирования клеток. На следующий день клетки обрабатывали соединением 24 и другим средством направленного действия, как показано на фигурах. Обработку повторяли на 5-йдень и анализ завершали на 10-йдень. Жизнеспособность клеток оценивали по окончании обработки с применением реагента CellTiter-Glo® в соответствии с инструкциями производителя. Люминесценцию измеряли на планшет-ридере BioTek Synergy Neo II. Относительные световые единицы (RLU) прямо пропорциональны количеству активно пролиферирующих клеток.

% ингибирования = [[(средн. RLU для среды-носителя – средн. RLU для холостого раствора) – (средн. RLU для образца – средн. RLU для холостого раствора)] × 100]/[(средн. RLU для среды-носителя – средн. RLU для холостого раствора)]

Примечание: холостой раствор содержит исключительно CTG и среды (без клеток)

Клетки OCI-Ly3 высевали в питательной среде (RPMI + 10% FBS), при плотности 2000 клеток/лунку в белый непрозрачный 96-луночный планшет. Обработку начинали в тот же день и клетки обрабатывали в течении 4 дней. Жизнеспособность клеток оценивали по окончании обработки с применением реагента CellTiter-Glo® в соответствии с инструкциями производителя. Люминесценцию измеряли на планшет-ридере BioTek Synergy Neo II. Влияние на жизнеспособность клеток оценивали для соединения 24 в комбинации с ингибитором MALT1.

Анализ с помощью CCK-8

Клетки OCI-Ly-10 высевали в питательной среде (IMDM + 20% FBS) при плотности 2000 клеток/лунку в прозрачный 96-луночный планшет. Их обрабатывали различными концентрациями тестируемых соединений. Обработку начинали в тот же день и клетки обрабатывали в течении 7 дней. Жизнеспособность клеток оценивали с применением набора CCK-8 (Dojindo Laboratories, Китай) в соответствии с инструкциями производителя. Планшеты считывали на колориметре и определяли оптическую плотность. (Обнаружение при 450 нм; поправка на фон при 650 нм). Влияние на жизнеспособность клеток оценивали для соединения 24 в комбинации с ингибитором MALT1 или в комбинации с ингибитором BTK ибрутинибом.

% ингибирования (с вычитанием фонового уровня) = [(средн. OD для контроля со средой-носителем – средн. OD для образца) × 100]/[средн. OD для контроля со средой-носителем]

Анализ на способность к образованию колоний

Клетки MIA PaCa-2 высевали при плотности 5000 клеток/лунку в 6-луночный планшет или 500 клеток/лунку в 48-луночный планшет с последующей инкубацией в течение ночи при стандартных условиях культивирования клеток. На следующий день клетки обрабатывали соединением 24 и другим средством направленного действия, как показано на фигурах. После 7 дней обработки лекарственным средством из каждой лунки удаляли среду и планшеты промывали с помощью PBS. Колонии окрашивали раствором кристаллического фиолетового в течение 2-5 мин Планшет затем осторожно промывали водопроводной водой и высушивали на воздухе. Для количественного определения 1000 мкл раствора для отмывки красителя, содержащего 10% ледяной уксусной кислоты, добавляли к каждой лунке, и обеспечивали переход кристаллического фиолетового из колоний в раствор, при нахождении в течение 20-30 мин на шейкере для планшетов. После растворения оптическую плотность у экстрагированного красителя регистрировали на планшет-ридере BioTek Synergy Neo II при 590 нм. Значения оптической плотности были прямо пропорциональны росту колоний.

% ингибирования = [[(средн. оптич. плотность для среды-носителя – средн. оптич. плотность для холостого раствора) – (средн. оптич. плотность для образца – средн. оптич. плотность для холостого раствора)] × 100]/[(средн. оптич. плотность для среды-носителя – средн. оптич. плотность для холостого раствора)]

Примечание: холостой раствор содержит только раствор для отмывки красителя

Как показано на фигурах 1-7 и дополнительно рассматривается в нижеизложенном разделе «данные in vivo», комбинация соединения 24 с различными средствами направленного действия (например, ингибиторами EGFR, ингибиторами SOS1, ингибиторами ERK, ингибиторами PARP, ингибитором KRAS-G12C или ингибиторами CDK4/6) демонстрировала синергетическое или усиленное ингибирование жизнеспособности клеток по сравнению с каждым средством по отдельности.

Данные in vivo

Пример 3

Соединение 24 объединяли c ингибитором EGFR афатинибом в ходе исследования эффективности in vivo на модели рака поджелудочной железы человека с ксенотрансплантатом на основе клеточной линии MIA PaCa-2 у «голых» мышей. 20 × 10⁶ клеток MIA PaCa-2 вводили подкожно «голым» мышам в присутствии PBS и Matrigel в соотношении 1:1. Несущих опухоль мышей рандомизировали как только опухоли достигали среднего объема примерно 177-178 мм³ (при объеме опухолей в диапазоне 119-232 мм³). Мыши были поделены на следующие группы (n=9-10/группа): контроль со средой-носителем, соединение 24 (1 мг/кг; дважды в сутки), афатиниб (12,5 мг/кг; один раз в сутки) и соединение 24 + афатиниб (соединение 24; 1 мг/кг; дважды в сутки + афатиниб; 12,5 мг/кг; один раз в сутки). По отдельности соединение 24 и афатиниб демонстрировали % ингибирования роста опухоли, составляющий 48,03 ± 5,75 и 58,68 ± 5,14 соответственно, тогда как комбинация соединения 24 и афатиниба приводила к ингибированию роста опухоли на 84,16 ± 1,88%.

Более того, на фиг. 8 продемонстрирована неожиданная эффективность in vivo соединения 24 с ингибитором EGFR афатинибом в ксенотрансплантатах MIA PaCa-2.

Пример 4

Соединение 24 объединяли c ингибитором SOS1 BI-3406 в ходе исследования эффективности in vivo на модели рака поджелудочной железы человека с ксенотрансплантатом на основе клеточной линии MIA PaCa-2 у «голых» мышей. 20 × 10⁶ клеток MIA PaCa-2 вводили подкожно «голым» мышам в присутствии PBS и Matrigel в соотношении 1:1. Несущих опухоль мышей рандомизировали как только опухоли достигали среднего объема примерно 155-159 мм³ (при объеме опухолей в диапазоне 107-248 мм³). Мыши были поделены на следующие группы (n=7-8/группа): контроль со средой-носителем, соединение 24 (1 мг/кг; дважды в сутки), BI-3406 (50 мг/кг; дважды в сутки) и соединение 24 + BI-3406 (соединение 24; 1 мг/кг; дважды в сутки + BI-3406; 50 мг/кг; дважды в сутки). По отдельности соединение 24 и BI-3406 демонстрировали % ингибирования роста опухоли, составляющий 47,88 ±12,12 и 47,97 ±11,91 соответственно, на 15 день, тогда как комбинация соединения 24 и BI-3406 приводила к ингибированию роста опухоли на 85,98 ± 6,79% на 15 день.

Более того, на фиг. 9 продемонстрирована неожиданная эффективность in vivo соединения 24 с ингибитором SOS1 BI-3406 в ксенотрансплантатах MIA PaCa-2.

Пример 5

Соединение-24 объединяли c ингибитором ERK уликсертинибом (BVD-523) в ходе исследования эффективности in vivo на модели рака поджелудочной железы человека с ксенотрансплантатом на основе клеточной линии MIA PaCa-2 у «голых» мышей.

Фрагменты опухоли с MIA PaCa-2 были подкожно имплантированы «голым» мышам. Несущих опухоль мышей рандомизировали как только опухоли достигали среднего объема примерно 181-183 мм³ (при объеме опухолей в диапазоне 54-314 мм³). Мыши были поделены на следующие группы (n=8-10/группа): контроль со средой-носителем, соединение 24 (1 мг/кг; дважды в сутки), BVD-523 (25 мг/кг; дважды в сутки) и соединение 24 + BVD-523 (соединение 24; 1 мг/кг; дважды в сутки + BVD-523; 25 мг/кг; дважды в сутки). По отдельности соединение 24 и BVD-523 демонстрировали % ингибирование роста опухоли, составляющий 58,83 ± 9,92 и 37,48 ± 9,58 соответственно, тогда как комбинация соединения 24 и BVD-523 приводила к ингибированию роста опухоли на 88,05 ± 6,77%.

Более того, на фиг. 10 продемонстрирована неожиданная эффективность in vivo соединения 24 с ингибитором ERK уликсертинибом (BVD-523) в ксенотрансплантатах MIA PaCa-2.

Будет понятно, что вышеуказанное описание соответствует иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения и что настоящее изобретение не ограничено конкретными продемонстрированными формами. В отношении структуры и расположения элементов могут быть произведены модификации.

Описанные и заявленные в данном документе изобретения характеризуются многими особенностями и вариантами осуществления, включающими без ограничения те, которые указаны, или описаны, или процитированы в данном подробном описании изобретения. Для описанных и заявленных в данном документе изобретений не подразумевается включение всех представленных признаков, и оно не ограничено признаками или вариантами осуществления, указанными в данном подробном описании, которое включено исключительно для иллюстрации, а не ограничения, или с их помощью. Специалист средней квалификации в данной области техники легко определит, что можно изменять или модифицировать множество компонентов и параметров до определенной степени или заменять на известные эквиваленты без отступления от объема настоящего изобретения. Следует отметить, что такие модификации и эквиваленты включены в данный документ, как если бы они были изложены по отдельности. В настоящее изобретение также включены все стадии, признаки, композиции и соединения, на которые ссылаются, или которые указаны в данном описании, по отдельности или в совокупности, и все без исключения комбинации любых двух или более указанных стадий или признаков.

Все патенты, публикации, научные статьи, веб-сайты и другие документы и материалы, цитированные или указанные в данном документе, указывают на уровень квалификации специалистов в данной области техники, к которому настоящее изобретение относится, и каждый такой цитированный документ и материал включен в данный документ посредством ссылки в такой же степени, как если бы он был включен посредством ссылки во всей своей полноте по отдельности или изложен в данном документе во всей своей полноте. Заявители оставляют за собой право физически включать в данное описание все без исключения материалы и информацию из любых таких патентов, публикаций, научных статей, веб-сайтов, источников информации, доступной в электронном формате, и других цитированных материалов или документов. Ссылка на любые заявки на патент, патенты и публикации в данном описании не является и не должна восприниматься как признание или любая форма предположения, что они составляют действующий уровень техники или образуют часть общедоступных сведений в какой-либо стране мира.

Конкретные способы и композиции, описанные в данном документе, являются примером предпочтительных вариантов осуществления, и они являются иллюстративными и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Другие объекты и варианты осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники при рассмотрении данного описания, и они являются такими, как определено объемом формулы изобретения. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что можно выполнять различные замещения и модификации в настоящем изобретении, раскрытом в данном документе. Настоящее изобретение, иллюстративно описанное в данном документе, соответствующим образом можно применять на практике при отсутствии любого элемента или элементов, или ограничения или ограничений, конкретно не раскрытых в данном документе как ключевые. Таким образом, например, в каждом случае в данном документе и в вариантах осуществления, или в примерах по настоящему изобретению любой из терминов «содержащий», «по сути состоящий из» и «состоящий из» можно заменять на любой из других двух терминов в описании. При этом термины «содержащий», «включающий», «имеющий в своем составе» и т. д. надлежит понимать широко и без ограничения. Способы и процессы, иллюстративно описанные в данном документе, соответствующим образом можно применять на практике с отличающимся порядком стадий, и они не обязательно являются ограниченными порядком стадий, указанным в данном документе или в формуле изобретения. Также при использовании в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте явно не указывается иное. Ни при каких обстоятельствах патент не следует интерпретировать как ограниченный конкретными примерами или вариантами осуществления или способами, конкретно раскрытыми в данном документе. Ни при каких обстоятельствах патент не следует интерпретировать как ограниченный каким-либо утверждением, сделанным каким-либо экспертом, проводящим экспертизу, или каким-либо другим должностным лицом или сотрудником Бюро по регистрации патентов и товарных знаков, если такое утверждение конкретно и без уточнения или оговорки не принято заявителями в явном виде в ответном письме. Кроме того, названия, заголовки или т. п. приведены для улучшения понимания читателем данного документа и не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного документа. Любые примеры вариантов осуществления, варианты осуществления или компоненты настоящего изобретения, на которые ссылаются в данном документе, следует рассматривать как неограничивающие.

Термины и выражения, которые использовались, применяют в качестве терминов для описания и не для ограничения, и нет намерения применять такие термины и выражения для исключения какого-либо эквивалента показанных и описанных признаков или их частей, но должно быть очевидно, что являются возможными различные модификации в пределах объема заявленного изобретения. Таким образом, будет понятно, что хотя данный документ был конкретно раскрыт посредством предпочтительных вариантов осуществления и необязательных признаков, специалист в данной области техники может обратиться к модификации и вариации идей, раскрытых в данном документе, и такие модификации и вариации рассматриваются как находящиеся в пределах объема данного изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Настоящее изобретение было описано в широком и общем смысле в данном документе. Каждая из более узко обозначенных разновидностей и подродовых групп, подпадающих под действие раскрытия, характерного для определенной группы, также является частью настоящего изобретения. Это включает общее описание настоящего изобретения с условием или отрицательным ограничением, исключающими любой объект изобретения из рода, независимо от того, был ли удаленный материал конкретно перечислен в данном документе или нет.

Другие варианты осуществления находятся в пределах объема следующей формулы изобретения. Кроме того, если признаки или варианты осуществления настоящего изобретения описаны с учетом групп Маркуша, специалисту в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение тем самым также описано с учетом любых отдельных члена или подгруппы членов группы Маркуша.

Иллюстрации к изобретению RU 2 830 439 C1

Реферат патента 2024 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРОВ PRMT5

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции для лечения рака. Фармацевтическая комбинация для лечения рака у субъекта выбрана из: (а) соединения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемой соли и афатиниба; (b) соединения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемой соли и BI-3406; (c) соединения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемой соли и уликсертиниба. Вышеописанные комбинации обладают синергетическим эффектом в лечении рака у субъекта. 1 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 пр.

Формула изобретения RU 2 830 439 C1

1. Фармацевтическая комбинация для лечения рака у субъекта, выбранная из:

(а) соединения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемой соли и афатиниба;

(b) соединения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемой соли и BI-3406;

(c) соединения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24) или его фармацевтически приемлемой соли и уликсертиниба.

2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где рак представляет собой мультиформную глиобластому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинские лимфомы и диффузную B-крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, меланому, саркому, орофарингеальную плоскоклеточную карциному, хронический миелогенный лейкоз, эпидермальную плоскоклеточную карциному, назофарингеальную карциному, нейробластому, карциному эндометрия, рак головы и шеи или рак шейки матки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2830439C1

WO 2018065365 A1, 12.04.2018
WO 2019116302 A1, 20.06.2019
WO 2019032859 A1, 14.02.2019
HAMARD P.-J
et al
Кипятильник для воды	1921	Богач Б.И.	SU5A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами	1921	Богач В.И.	SU10A1

RU 2 830 439 C1

Авторы

Бхонде, Мандар, Рамеш

Палле, Венката, П.

Камбодж, Раджендер, Кумар

Даты

2024-11-19—Публикация

2020-10-22—Подача

название	год	авторы	номер документа
ИНГИБИТОРЫ RMT5	2019	Машасек, Мишелль Виттер, Дэвид Жибо, Крэйг Хуан, Чуньхой Кавамура, Сухеи Сломан, Дэвид, Л. Силипхаиванх, Пхиенг Кирос, Райан Ван, Мюррей Шнайдер, Себастьян Йеунг, Чарльз, С. Ройтершан, Майкл, Х. Хендерсон, Тимоти, Дж. Папарэн, Жан-Лоран Раали, Усин Хьюз, Джонатан, М., Е. Саньял, Сулагна Йе, Йингчун Кандито, Дэвид, А. Файер, Патрик, С. Сильверман, Стивен, М.	RU2814198C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА И ДРУГИХ АУТОИММУННЫХ СОСТОЯНИЙ С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРА PRMT5	2021	Ли, Менг Толчер, Энтони Уилльям	RU2803235C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНУКЛЕОЗИДА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ АГЕНТОВ	2017	Кампф Роберт Арнольд Макалпайн Индраван Джеймс Мактиг Мишель Энн Пэтман Райан Жуй Юджин Яньцзинь Тэтлок Джон Ховард Тран-Дьюб Мишелль Бич Уайтс Мартин Джеймс	RU2712944C1
ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА СОЛИ ГИДРАТА МОНОФОСФАТА ИЗВЕСТНОГО ПРОИЗВОДНОГО ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА	2020	Сеймас, Брайан Кларк, Уэсли	RU2801355C2
ЛЕЧЕНИЕ ГИДРАДЕНИТА ИНГИБИТОРАМИ JAK	2020	Фенсом, Эндрю Герстенбергер, Брайан Стефен Оуэн, Дэфидд Рис	RU2805595C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ И 7-ДЕАЗАПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2011	Олхава Эдвард Джеймс Чесуорт Ричард Кунтц Кевин Уэйн Ричон Виктория Мари Поллок Рой Макфарлэйн Дэйгл Скотт Ричард	RU2606514C2
АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ PAH	2020	Бхаттачария, Самит Кумар Бехенна, Дуглас Карл Кэмерон, Кимберли О. Чэнь, Пин Керто, Джон М. Фримэн-Кук, Кевин Дэниэл Джалэй, Мехран Каниа, Роберт Стивен Лянь, Яцзин Наир, Саджив Кришнан Палмер, Синтия Луиза Петтерссон, Мартин Юнгчин Жуй, Юджин Яньцзинь Сэммонс, Мэттью Форрест Ян, Циньгюй Чжан, Лиин	RU2786588C1
УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ СОЕДИНЕНИЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА	2016	Исида Кейдзи	RU2710380C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ	2012	Чжан Сюэцзюнь Дун Цин Лю Бонянь Чжу Яопин Ли Сяотао Лань Цзюн	RU2618673C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ TNO155 И РИБОЦИКЛИБ	2020	Чэнь, Ин-Нань Пань Хао, Хуайсян Лю, Чэнь Мохсени, Морварид	RU2813111C2