СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ К ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ СЕРОЗНОЙ ХОРИОРЕТИНОПАТИИ Российский патент 2013 года по МПК A61B5/145 A61F9/00 A61N5/67 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для определения показаний к фотодинамической терапии хронической центральной серозной хориоретинопатии.

Одним из первых клиническую картину центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХ) в 1866 году описал Von Graefe. В его работах представлен клинический случай, представляющий пациентов с рецидивирующей отслойкой нейроэпителия в макулярной зоне. Автор предполагал, что в основе данного явления лежит воспаление, поэтому этот процесс получил название рецидивирующий центральный ретинит. И только спустя 100 лет Bennet предложил термин «центральная серозная ретинопатия» [Bennet. G: Central serous retinopathy, Br J. Ophthalmol 39: 605-618, 1955].

Единой классификации ЦСХ на сегодняшний день не существует. Однако, по литературным данным, все проявления заболевания можно подразделить на следующие формы:

1. Острая центральная серозная хориоретинопатия - идиопатическая отслойка нейроэпителия, связанная с появлением «активной точки фильтрации», которая, как правило, соответствует дефекту в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ). Длительность заболевания составляет не более 3-х месяцев и сопровождается практически полным восстановлением остроты зрения. Основным методом лечения является коагуляция точки фильтрации.

2. Хроническая центральная серозная хориоретинопатия - заболевание, в основе которого лежит декомпенсация работы клеток РПЭ, чаще всего носит двухсторонний характер. При проведении флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) кроме отслойки нейроэпителия и одной (или нескольких) точек фильтрации отмечается выраженная альтерация РПЭ. Длительность заболевания составляет более 3-х месяцев, сопровождается стойким снижением остроты зрения. На сегодняшний день единый взгляд на лечение отсутствует.[Gilbert, CM, Owens, SL, Smith. PD. and Fine, SL: Long-term follow-up of central serous choriorctinopathy, Br J Ophthalmol 68: 815-820, 1984. Loo RH, Scott IU, Flynn HW Jr, et al. Factors associated with reduced visual acuity during long-term follow-up of patients with idiopathic central serous chorioretinopathy. Retina 2002; 22: 19-24].

До сегодняшнего дня нет единой точки зрения о причинах возникновения и патогенезе хронической ЦСХ. В последние годы появилось большое количество исследований, посвященных влиянию работы хориокапилляров на развитие ЦСХ. В одной из таких работ Guyer с соавторами описал зоны гиперфлюоресценции в местах выраженной фильтрации, регистрируемые с помощью индоцианина зеленого (ИЦЗ) и не видимые при исследовании с флюоресцеином [Guyer, DR. Yannuzzi. LA, Slakter, IS, Sorenson, JA. Ho, A, and Orlock, D: Digital indocyanine green videoangiography of central serous Chorioretinopathy, Arch Ophthalmol 112: 1057-1062, 1994]. Кроме того, они обнаружили зоны гиперфлюоресценции в клинически здоровых парных глазах. Учитывая ангиографические находки, авторы сделали вывод о влиянии гиперпроницаемости хориокапилляров на развитие ЦСХ. Это послужило основой к теории дисфункции хориоидеи в развитии ЦСХ. Согласно данной теории, повышенное накопление жидкости под РПЭ приводит к повышению гидростатического давления и механическому повреждению монослоя РПЭ, с последующим поступлением жидкости в субретинальное пространство через образовавшиеся дефекты. Аналогичные выводы сформулировал и Spaide [Spaide, RF, Hall, L, and Haas, A: Indocyanine green videoangiography of central serous chorioretinopathy in older adults. Retina 16: 78-80, 1996]. В своих статьях он подчеркнул, что повышенная проницаемость сосудов хориоидеи коррелирует с хроническим течением заболевания, а не с острым.

Также было выявлено, что наиболее часто хроническая ЦСХ встречается у лиц, подверженных стрессам или находящихся в состоянии невроза.

Гипотеза расстройства ауторегуляции кровотока в сосудах хориоидеи, связанного с нарушением уровня катехоламинов или кортизола была выдвинута Yoshioka и соавторами после экспериментальных работ на обезьянах. В ходе эксперимента зарегистрировано, что у большинства животных после системного введения адреналина на глазном дне развивается локальная отслойка нейроэпителия [Yoshioka H., Katsume Y., and Akume R. Experimental central serous chorioretinopathy in monkey eyes: fluorescein angiography findings. // Ophthalmologica 1982. - Vol.185. - P.168-178]. В пользу данной теории свидетельствует и возникновение ЦСХ после эмоционального стресса [Chorousos G.P., and Gold P.W. The concept of stress and stress system disorders: overview of physical and behavioral homeostasis. //JAMA. - 1992. - Vol.267. - P.1244-1252. Gelber G.S., and Schatz H. Loss of vision due to central serous chorioretinopathy following psychological stress. // Am J Psychiatry. - 1987. - Vol.144. - P.46-50]. В экстремальных условиях жизни эмоциональные стрессоры могут обладать мощным воздействием на организм здорового человека, зачастую оказывая значительное влияние на статус его здоровья.

В ответ на стресс из гипоталамуса выделяется кортикотропин-рилизинг-фактор (КТРФ), который стимулирует переднюю долю гипофиза, где начинает усиленно синтезироваться адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ в свою очередь стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизол) из коры надпочечников. Симпатическая нервная система активируется при всех формах стресса, при этом, помимо всего прочего, из мозгового вещества надпочечников в кровь выделяется адреналин, который служит активным стимулятором секреции АКТГ гипофизом и усиливает действие других механизмов, активирующих функцию гипофиза при стрессе. В норме эти процессы вскоре прекращаются, поскольку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система регулируется по механизму обратной связи. Глюкокортикоидные рецепторы передней доли гипофиза играют ключевую роль в торможении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и дальнейшей секреции глюкокортикоидов в условиях стресса. Интенсивный и длительный эмоциональный стресс, действуя на систему кора головного мозга-гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, вызывает длительную АКТГ-стимуляцию, приводящую к истощению коры надпочечников. Длительная гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может наблюдаться при хроническом стрессе. Например, в условиях неконтролируемого затяжного стресса у здоровых добровольцев наблюдается повышение плазменных концентраций норадреналина и АКТГ. Стресс-реакция у человека сопровождается наиболее неблагоприятным гипокинетическим типом кровообращения, что приводит к выраженной гипертензивной реакции (наиболее высокие уровни системного давления) за счет существенного повышения общего периферического сосудистого сопротивления, также отмечается высокий базальный уровень кортизола при наличии тенденции к истощению резервов гипофизарно-надпочечниковой системы, а также дисбалансом в гипофизарно-тиреоидной системе - состоянием функционального гипертиреоза [Чураков А.Н, Забродин Н.А., Петров Н.М. Гормональный статус организма как показатель стресс-воздействия экологических факторов. Химическая безопасность. Окружающая среда и здоровье населения. // Тезисы докладов международной конференции. - Ижевск. - 2001.- С.77].

Таким образом, секреция катехоламинов (адреналина и норадреналина) у эмоционально лабильных людей приводит к повышенной экссудации хориокапилляров и является фоном для развития и(или) обострения хронической центральной серозной хориоретинопатии.

В последние годы метод фотодинамической терапии (ФДТ) окончательно утвердился в лечении хронической центральной серозной хориоретинопатии [Uetani R, Ito Y, Oiwa K, Ishikawa K, Terasaki H Half-dose vs one-third-dose photodynamic therapy for chronic central serous chorioretinopathy. Eye (Lond). 2012 May; 26(5): 640-9. doi: 10.1038/eye.2012.66].

ФДТ приводит к понижению экссудации в слое хориокапилляров, после чего происходит снижение фильтрации из точек фильтрации, прилегание отслоек РПЭ и нейропителия, что приводит к улучшению остроты зрения. Однако от 25 до 50% пациентов остаются резистентны к данному методу лечения.

Как известно, фотосенсибилизаторы обладают определенной фототоксичностью, вплоть до ожогов, а лазерное излучение даже низкой интенсивности может привести к деструкции поврежденного ретинального пигментного эпителия. В связи с этим актуальной проблемой является отбор пациентов для проведения фотодинамической терапии.

Задачей изобретения являлось определение показаний к фотодинамической терапии хронической центральной хориоретинопатии.

Техническим результатом изобретения является адекватность терапевтического воздействия, снижение случаев проведения фотодинамической терапии с отсутствием терапевтического эффекта и развитием возможных осложнений, уменьшение активности точек фильтрации, резорбция субретинальной жидкости, купирование отслойки нейроэпителия, повышение остроты зрения после проведения фотодинамической терапии, а также экономическая эффективность.

Технический результат достигается за счет определения в крови уровня основных гормонов стресса - адреналина и норадреналина.

Мы провели исследование эффективности фотодинамической терапии при хронической центральной серозной хориоретинопатии. Все пациенты (25 человек) были разделены на две группы. В первую группу были включены пациенты с положительным эффектом (12 человек) во вторую (13 человек) - с отсутствием эффекта от проводимой терапии. Во всех исследуемых группах определили уровень адреналина, норадреналина, дофамина, кортизола, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), тестостерона, эстрадиола, прогестерона. Было выявлено статистически достоверное повышение уровня адреналина и/или норадреналина в группе с положительным эффектом от проведенной фотодинамической терапии (Таблица 1 - Уровень гормонов стресса у пациентов с хронической центральной хориоретинопатией).

Таким образом, определение в сыворотке уровня адреналина и норадреналина определяет выбор тактики лечения пациентов с хронической центральной серозной хориоретинопатией. При величине норадреналина 550 пг/мл и выше и/или адреналина при величине выше 95 пг/мл, проводят фотодинамическую терапию.

Способ осуществляется следующим образом. Осуществляют забор крови (в 8-00 утра, натощак) из локтевой вены с помощью стандартных вакуумных систем «BD VACUTAINER ТМ» в пробирки для сбора плазмы крови с антикоагулянтом Li-гепарином. Плазму собирают и хранят в соответствии со стандартными методиками. Исследование катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) определяют в плазме крови методом ИФА с помощью коммерческих диагностических тест-систем Labor Diagnostika Nord (Германия). Принцип метода: твердофазный ИФА.

Учет результатов реакции проводят на спектрофотометре «StatFax - 2100» (США) при длине волны 450 нм. При величине норадреналина 550 пг/мл и выше и/или адреналина при величине выше 95 пг/мл, проводят фотодинамическую терапию.

Пример №1.

Пациент М., 45 лет. Обратился с жалобами на появление пятна перед правым глазом в течение последних четырех месяцев, потерю способности читать правым глазом. Аналогичные явления отмечал год назад, но в прошлый раз зрение восстановилось до 0,7 в течение двух недель. При осмотре острота зрения правого глаза 0,2. При проведении оптической когерентной томографии выявлена отслойка нейроэпителия, при проведении флюоресцентной ангиографии зона альтерации ретинального пигментного эпителия с множественными точками фильтрации (фиг.1 - Фотография глазного дна, флуорецентная ангиограмма и оптическая когерентная томограмма пациента с хронической центральной серозной хориоретинопатией до лечения. Определяются множественные активные точки фильтрации и отслойка нейроэпителия).

Был поставлен диагноз - хроническая центральная серозная хориоретинопатия. Из локтевой вены в 8-00 осуществляли забор крови. В сыворотке определили уровень адреналина - 134 пг/мл и норадреналина - 601 пг/мл. При уровне норадреналина выше 550 пг/мл и адреналина 95 пг/мл показано проведение фотодинамической терапии, следовательно, данному пациенту была проведена фотодинамическая терапия. Внутривенно медленно ввели препарат фталоцианинового ряда - «Фотосенс» в дозе 0,05 мг/кг веса, разведенного в 20 мл физиологического раствора за 3 часа до проведения фотодинамической терапии. Затем, как принято, провели облучение точек фильтрации двух глаз лазерным излучением с длиной волны 675 нм, с суммарной световой дозой 150 Дж/ см².

Через неделю острота зрения повысилась до 0,7. При проведении флюоресцентной ангиографии в зоне альтерации ретинального пигментного эпителия активных точек фильтрации нет. При проведении оптической когерентной томографии отслойка нейроэпителия не определяется (фиг.2 - Фотография глазного дна, флуорецентная ангиограмма и оптическая когерентная томограмма пациента с хронической центральной серозной хориоретинопатией после лечения. Определяются неактивные точки фильтрации и отсутствие отслойки нейроэпителия).

Пример №2.

Пациент К., 42 года, обратился с жалобами на снижение зрения левого глаза, искажение прямых линий при взгляде левым глазом в течение года.

При проведении флюоресцентной ангиографии перипапиллярно выявлена зона альтерации ретинального пигментного эпителия с множественными точками фильтрации (фиг.3 - Фотография глазного дна, флуорецентная ангиограмма пациента с хронической центральной серозной хориоретинопатией до лечения. Определяются множественные перипапиллярные активные точки фильтрации). Был поставлен диагноз - хроническая центральная серозная хориоретинопатия. Из локтевой вены в 8-00 осуществляли забор крови. В сыворотке определили уровень адреналина - 49 пг/мл и норадреналина - 287 пг/мл. Данному пациенту показана и проведена фотодинамическая терапия. Внутривенно медленно ввели препарат фталоцианинового ряда - «Фотосенс» в дозе 0,05 мг/кг веса, разведенного в 20 мл физиологического раствора за 3 часа до проведения фотодинамической терапии. Затем, провели облучение точек фильтрации двух глаз лазерным излучением с длиной волны 675 нм, с суммарной световой дозой 150 Дж/ см².

Через месяц острота зрения снизилась на две строчки от исходной, перед глазом появилось прозрачное пятно, глаз потерял способность к чтению. При проведении флюоресцентной ангиографии выявили активные точки фильтрации. При проведении оптической когерентной томографии в центральной зоне глазного дна появилась отслойка нейроэпителия (фиг.4 - Фотография глазного дна, флуорецентная ангиограмма и оптическая когерентная томограмма пациента с хронической центральной серозной хориоретинопатией до лечения. Определяются множественные активные точки фильтрации (выраженное увеличение активности) и отслойка нейроэпителия).

Следовательно, в случае повышенных значений адреналина и норадреналина происходит увеличение кровотока в хориоидеи, что сопровождается выраженной фильтрацией через дефекты в ретинальном пигментном эпителии. Фотодинамическая терапия приводит к селективному фототромбозу хориокапилляров и уменьшению кровенаполнения под ретинальным пигментным эпителием. Снижается экссудация, после чего происходит резорбция субретинальной жидкости и прилегание отслойки нейроэпителия. Как результат - повышение остроты зрения пациента. В случае, когда показатель катехоламинов в норме, нет увеличение кровотока в хориоидее, поэтому проведение фотодинамической терапии и уменьшение кровотока не приводит к желаемому результату.

Таким образом, предлагаемый нами способ определения показаний к фотодинамической терапии хронической центральной серозной хориоретинопатии эффективен и может быть использован в повседневной офтальмологической практике.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для определения показаний к фотодинамической терапии при хронической центральной серозной хориоретинопатии (ХЦСХ). Для этого в сыворотке крови измеряют уровень норадреналина и адреналина. При величине норадреналина - 550 пг/мл и выше и/или при величине адреналина выше 95 пг/мл проводят фотодинамическую терапию. Способ обеспечивает адекватный выбор тактики лечения у данной категории больных, а также позволяет снизить количество случаев проведения фотодинамической терапии с отсутствием терапевтического эффекта и развитием возможных осложнений от проводимой терапии. 2 пр., 1 табл., 4 ил.

Способ определения показаний к фотодинамической терапии хронической центральной серозной хориоретинопатии, отличающийся тем, что определяют в сыворотке крови уровень норадреналина и адреналина и при величине норадреналина 550 пг/мл и выше и/или адреналина при величине выше 95 пг/мл, проводят фотодинамическую терапию.