РАСТВОР ИПРАТРОПИЯ БРОМИДА Российский патент 2013 года по МПК A61K9/08 A61K9/72 A61K31/46 A61K47/12 A61P11/00 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это так называемые препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с преимущественным размером частиц от 0,5 до 5 мкм.

Уровень техники

Специфические свойства терапии с помощью небулайзеров - это возможность оказания помощи пациентам с выраженной бронхиальной обструкцией и дыхательной недостаточностью, что приводит к неспособности пациентов создать инспираторный поток и как следствие доставку препаратов двумя другими способами. Так же небулирование может быть единственным способом лечения детей. Распыление растворов для небулирования оказывает меньшее раздражающее действие и уменьшает кашлевой эффект.

В лечебной практике применяются небулайзеры различных конструкций, использующие энергию сжатого воздуха, ультразвука или приводящиеся в действие механическими устройствами. Наибольшее распространение получили компрессорные небулайзеры. Общее требование для всех типов небулайзеров - генерирование аэрозольного облака с размерами частиц от 0,5 мкм до 10 мкм, желательно от 0,5 мкм до 5,0 мкм, предпочтительно от 0,5 мкм до 3,0 мкм. Такую узкую респирабельную фракцию возможно получить только распыляя истинные растворы лекарственных веществ. Измерение респирабельной фракции в случае с небулированными препаратами возможно как с использованием импакторов, так и непосредственно измеряя размеры частиц в потоке воздуха, в частности методом лазерной дифракции. Измерения с помощью импакторов позволяет сразу получить массовое распределение и не зависит от формы частиц.

При измерении дисперсности аэрозольного облака при небулировании следует учесть, что часть препарата не попадает в дыхательную систему пациентов, а рассеиваются в атмосфере или откладываются в небулайзере. Это связано с тем, что небулирование происходит постоянно, а дыхание пациентов дискретно. Использование небулайзеров с клапанами не решает полностью эту проблему. Поэтому, при оценке эффективности препаратов с помощью импакторов следует оценивать фракцию мелких частиц по сравнению с количеством препарата «вошедшего» в импактор.

В состав растворов для небулирования, кроме активных фармацевтических субстанций и растворителей, могут добавляться вещества обеспечивающие стабильность раствора при хранении - регуляторы кислотности, консерванты и антиоксиданты. Могут добавляться вещества корректирующие вкус, регуляторы размеров частиц аэрозоля и др.

Растворители и/или сорастворители выбираются из группы биологически приемлемых жидкостей таких как вода, спирты, гликоли и т.д. Предпочтительным растворителем является вода.

Известны жидкие фармацевтические композиции в форме аэрозоля, содержащие в качествен активного вещества ипратропия бромид, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту (патент РФ 2126248). Данные растворы содержат пропеллент, поэтому не пригодны для использования в небулайзерах.

Известны растворы ингаляционной композиции, содержащей сульфо-алкиловый эфир циклодекстрина, ипратропия бромид в комбинации с кортикостероидом. Указанная композиция адаптирована для введения субъекту распылением при помощи распылителя. Упомянут натрия бензоат как консервант, который вводят необязательно. Нет никаких сведений о его влиянии на респирабельную фракцию.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать раствор для ингаляций Атровент (Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх, ), имеющий состав:

Ипратропия бромид моногидрат 0,261 мг/мл (соответствует 0,25 мг/мл ипратропия бромиду);

Бензалкония хлорид 0,1 мг/мл;

Динатрия эдетата дигидрат 0,5 мг/мл;

Натрия хлорид 8,8 мг/мл;

Хлористоводородная кислота 1Н 0,659 мг/мл;

Вода очищенная до 1,0 мл.

Респирабельная фракция активной субстанции измерена на 8-стадийном импакторе Андерсена (поток воздуха 28,5 л/мин, дискретное введение по 4 л через 5 с), препарат распылялся на небулайзере М2000 фирмы Маркос-Мифар, Италия. Респирабельная фракция, рассчитанная как отношение массы мелких частиц к массе от «вошедшей в импактор», составляет достаточно большую величину - около 70%, или 30% от ингалированного препарата.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым раствором для получения препарата для ингаляционного введения, содержащим в качестве активного вещества ипратропия бромид, а в качестве вспомогательных веществ натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту и очищенную воду при следующем содержании компонентов в мг/мл:

Ипратропия бромид моногидрат 0,1-0,5 Натрия бензоат 0,2-2,0 Органическая кислота 1,3-1,9 Вода очищенная остальное при условии, что pH составляет 3,2-3,5

В качестве регулятора pH может быть использован натрия гидроксид.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая эффективность.

В качестве активного вещества в состав новой лекарственной формы в виде раствора входит ипратропия бромид- (эндо,син)-(±)-3-(3-Гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]-октана бромид. Фармакологическое действие - м-холиноблокирующее, бронхолитическое. Область применения: хроническая обструктивная болезнь легких (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких), бронхиальная астма (легкой и средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы; гиперсекреция бронхиальных желез, бронхоспазм на фоне простудных заболеваний, при хирургических операциях; пробы на обратимость бронхообструкции; для подготовки дыхательных путей перед введением в аэрозолях антибиотиков, муколитических ЛС, глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты.

Как правило, в ингаляционных составах в качестве консерванта используют бензалкония хлорид. Однако есть данные, что бензалкония хлорид может вызывать аллергические реакции, особенно у детей. Поэтому нами был предложен состав, содержащий в качестве консерванта натрия бензоат в концентрациях от 0,2 мг до 2,0 мг на мл раствора. Натрия бензоат особенно эффективен в кислых растворах с pH 4,5 и ниже и особенно эффективен против плесневых грибов, поражение которыми часто сопровождает болезни органов дыхания. При этом, нами было неожиданно установлено, что натрия бензоат не только проявляет антимикробные и противогрибковые свойства, но и значительно влияет на респирабельную фракцию активного агента, усиливая эффективность ингалируемого состава. Проверка стабильности показала, что растворы ипратропия бромида стабильны при значениях pH 3,2-3,5; предпочтительно pH 3,3-3,4. В качестве регулятора кислотности мы предлагаем использовать органические кислоты, предпочтительно биологически активную лимонную. Испытания показали, что необходимое количество лимонной кислоты для достижения необходимого значения pH составляет около 1,5 мг/мл.

Как частный случай осуществления изобретения может быть состав с добавлением в раствор комплексообразователя, предпочтительно этилендиа-минтетрауксусной кислоты в виде дигидрата двунатриевой соли (ЭДТА). ЭДТА является малотоксичным веществом с допустимым суточным потреблением 2,5 мг на кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г). Нами определена концентрация эффективного применения ЭДТА - от 0,1 мг/мл до 1,0 мг/мл. Органолептические испытания такого раствора подтвердили отсутствие кашлевого эффекта.

Приготовление раствора ипратропия бромида заключалось в следующем:

В сосуде в воде для инъекций растворяют расчетное количество натрия бензоата, и комплексообразователь (если это входит в рецептуру). Раствор доводят до значения pH 3,2-3,5, прибавляя 1% раствор лимонной кислоты в воде очищенной. При перемешивании в раствор вводят необходимое количество ипратропия бромида моногидрата. Так как раствор перед ингаляцией будет разводиться физиологическим раствором в зависимости от показания и размеров камеры небулайзера, расчет количества активной субстанции ведут из необходимости получить 0,0261% раствор (0,025% по ипратропию). После полного растворения, еще раз контролируют значения pH и если надо корректируют. Готовый раствор фильтруют через стерилизующий мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм и разливают в стерильные стеклянные флаконы-капельницы.

Пример 1.

Ипратропия бромид моногидрат - 0,614 г Бензалкония хлорид 0,1 г Натрия бензоат - 1,179 г Лимонная кислота - 3,912 г Вода для инъекций - до 2350 мл рН - 3,30

Пример 2.

Ипратропия бромид моногидрат - 0,614 г Натрия бензоат - 1,179 г Лимонная кислота - 3,912 г Вода для инъекций - до 2350 мл pH - 3,30

Пример 3.

Ипратропия бромид моногидрат - 0,614 г Натрия бензоат - 1,178 г ЭДТА - 1,175 г Лимонная кислота - 3,906 г Вода для инъекций - до 2350 мл pH - 3,30

Растворы разливали в флаконы-капельницы стеклянные по 21-22 мл.

Пример 4 Определение респирабельной фракции

Препарат, полученный по выше приведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для растворов для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в граммах или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако, каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой.

Для растворов по вышепредставленным примерам с помощью импактора Андерсена определили респирабельные фракции. Они составили от 75 до 90%. То есть существенно выше, чем у прототипа.

Аналитическое определение ипратропия бромида дало значение отклонения ниже установленного нормами среднего. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы очень высока.

Стабильность растворов подтверждена в условиях ускоренного старения.

Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения содержит в качестве активного вещества ипратропия бромид моногидрат, в качестве вспомогательных веществ - натрия бензоат, пищевую органическую кислоту, очищенную воду при определенном содержании компонентов при условии, что pH составляет 3,2-3,5. Раствор имеет высокое значение респирабельных фракций. 4 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения, содержащий в качестве активного вещества ипратропия бромид моногидрат, очищенную воду и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту, при следующем содержании компонентов, мг/мл:
Ипратропия бромид моногидрат 0,1-0,5 Натрия бензоат 0,2-2,0 Органическая кислота 1,3-1,9 Вода очищенная остальное

2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве пищевой органической кислоты содержится лимонная кислота в количестве 1,5 мг/мл раствора.

3. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что pH составляет 3,3-3,4.

4. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит комплексообразователь, предпочтительно этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде дигидрата двунатриевой соли.

5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде дигидрата двунатриевой соли в количестве от 0,1 до 1,0 мг на 1 мл раствора.