СТАБИЛЬНЫЙ РАСТВОР ФЕНОТЕРОЛА ГИДРОБРОМИДА Российский патент 2013 года по МПК A61K9/08 A61K9/72 A61K31/138 A61K47/12 A61P11/00 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается раствора высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющего формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.

В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирования респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с преимущественным размером частиц от 0,5 до 5 мкм.

Уровень техники

Специфические свойства терапии с помощью небулайзеров - это возможность оказания помощи пациентам с выраженной бронхиальной обструкцией и дыхательной недостаточностью, что приводит к неспособности пациентов создать инспираторный поток и, как следствие, доставку препаратов двумя другими способами. Также небулирование может быть единственным способом лечения детей. Распыление растворов для небулирования оказывает меньшее раздражающее действие и уменьшает кашлевой эффект.

В лечебной практике применяются небулайзеры различных конструкций, использующие энергию сжатого воздуха, ультразвука или приводящиеся в действие механическими устройствами. Наибольшее распространение получили компрессорные небулайзеры. Общее требование для всех типов небулайзеров - генерирование аэрозольного облака с размерами частиц от 0,5 до 10 мкм, желательно от 0,5 до 5,0 мкм, предпочтительно от 0,5 до 3,0 мкм. Такую узкую респирабельную фракцию возможно получить, только распыляя истинные растворы лекарственных веществ. Измерение респирабельной фракции в случае с небулированными препаратами возможно как с использованием импакторов, так и непосредственно измеряя размеры частиц в потоке воздуха, в частности методом лазерной дифракции. Измерения с помощью импакторов позволяет сразу получить массовое распределение и не зависит от формы частиц.

При измерении дисперсности аэрозольного облака при небулировании следует учесть, что часть препарата не попадает в дыхательную систему пациентов, а рассеиваются в атмосфере или откладываются в небулайзере. Это связано с тем, что небулирование происходит постоянно, а дыхание пациентов дискретно. Использование небулайзеров с клапанами не решает полностью эту проблему. Поэтому при оценке эффективности препаратов с помощью импакторов следует оценивать фракцию мелких частиц по сравнению с количеством препарата, «вошедшего» в импактор.

В состав растворов для небулирования, кроме активных фармацевтических субстанций и растворителей, могут добавляться вещества, обеспечивающие стабильность раствора при хранении - регуляторы кислотности, консерванты и антиоксиданты. Могут добавляться вещества, корректирующие вкус, регуляторы размеров частиц аэрозоля и др.

Растворители и/или сорастворители выбираются из группы биологически приемлемых жидкостей, таких как вода, спирты, гликоли и т.д. Предпочтительным растворителем является вода.

Например, известны растворы для ингаляций, в том числе для небулирования (заявка WO 2008102128), содержащие в качестве активных веществ бета-агонисты, включающие перечисленные выше вспомогательные вещества. Данный источник не обсуждает и не исследует влияния сочетаний вспомогательных веществ на величину респирабельной фракции.

Известны растворы фенотерола для лечения обструктивных заболеваний, без пропеллентов, содержащие в качестве вспомогательных веществ бензалкония хлорид, комплексообразователь, такой как EDTA, рН 3.2 (заявка WO 9827959). Составы направлены на улучшение растворимости для использования в небулайзерах. Однако для этого используют 70° спирт, что является нежелательным с точки зрения побочного воздействия на пациента.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать раствор для ингаляций Беротек (Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх) (http://medi.ru/doc/2556.htm), имеющий состав:

Фенотерол гидробромид 0,1 г;

Бензалкония хлорид 0,01 г;

Динатрия эдетата дигидрат 0,05 г;

Хлористо-водородная кислота 1Н 0,0946 г;

Вода очищенная до 100 мл.

Респирабельная фракция активной субстанции измерена на 8-стадийном импакторе Андерсена (поток воздуха 28,5 л/мин, дискретное введение по 4 л через 5 с), препарат распылялся на небулайзере М2000, фирмы Маркос-Мифар, Италия. Респирабельная фракция, рассчитанная как отношение массы мелких частиц к массе от «вошедшей в импактор», составляет достаточно большую величину - около 70%, или 30% от ингалированного препарата.

Есть данные, что бензалкония хлорид может вызывать аллергические реакции, особенно у детей.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Данная задача решается новым составом раствора для получения препарата для ингаляционного введения, содержащим в качестве активного вещества фенотерола гидробромид, а в качестве вспомогательных веществ натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту, и очищенную воду, при следующем содержании компонентов, в мг/мл:

фенотерол гидробромид 1,0-1,1 натрия бензоат 0,2-2,0 органическая кислота 1,4-1,7 вода очищенная остальное

при условии, что рН составляет 3,2-3,5.

Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая эффективность.

В качестве активного вещества раствор содержит фенотерола гидробромид - 5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-1,3-бензолдиол гидробромид.

Он является избирательным адреноагонистом бета₂-адренорецепторов и оказывает в связи с этим более сильное, относительно длительное действие при бронхоспастических состояниях с меньшими побочными явлениями (тахикардия и другие нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы). Имеются сведения, что препарат оказывает бронхолитическое действие и одновременно усиливает функцию мерцательного эпителия и ускоряет мукоцилиарный транспорт.

Показания:

- приступы бронхиальной астмы или другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких);

- профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения;

- в качестве бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных препаратов (антибиотиков, муколитиков, ГКС);

- проведение бронхорасширяющих тестов при исследовании функции внешнего дыхания.

Предложенный состав содержит натрия бензоат в концентрациях от 0,2 до 2,0 мг на мл раствора. Натрия бензоат особенно эффективен в кислых растворах с рН 4,5 и ниже и особенно эффективен против плесневых грибов, поражение которыми часто сопровождает болезни органов дыхания. При этом количество бензалкония можно значительно уменьшить или вообще отказаться от его использования. В частности, раствор может содержать до 0,05 мг/мл бензалкония хлорида. Проверка стабильности показала, что растворы фенотерола гидробромида стабильны при значениях рН 3,2-3,5; предпочтительно рН 3,2-3,3. В качестве регулятора кислотности мы предлагаем использовать пищевые органические кислоты, такие как яблочная, лимонная, винная, бензойная, салициловая, янтарная, особо предпочтительно - лимонная кислота. Испытания показали, что количество кислоты для достижения необходимого значения рН составляет предпочтительно около 1,5 мг/мл.

Также возможно в частном случае выполнения изобретения добавление в раствор комплексообразователя, предпочтительно этилендиаминтетрауксусной кислоты в виде дигидрата двунатриевой соли (ЭДТА). ЭДТА является малотоксичным веществом с допустимым суточным потреблением 2,5 мг на кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.). Нами определена концентрация эффективного применения ЭДТА - от 0,1 до 1,0 мг/мл. Органолептические испытания такого раствора подтвердили отсутствие кашлевого эффекта.

Приготовление раствора фенотерола гидробромида заключалось в следующем.

В сосуде в воде очищенной растворяют расчетное количество натрия бензоата и комплексообразователь (если это в ходит в рецептуру). Раствор доводят до значения рН 3,2-3,5, прибавляя 1% раствор органической кислоты в воде очищенной. При перемешивании в раствор вводят необходимое количество фенотерола гидробромида. Так как раствор перед ингаляцией будет разводиться физиологическим раствором в зависимости от показания и размеров камеры небулайзера, расчет количества активной субстанции ведут из необходимости получить 0,1% раствор. После полного растворения еще раз контролируют значения рН и, если надо, корректируют. Готовый раствор фильтруют через стерилизующий мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм и разливают в стерильные стеклянные флаконы-капельницы.

Пример 1

Фенотерола гидробромид - 2,521 г Бензалкония хлорид 0,1 г Натрия бензоат - 1,179 г Лимонная кислота - 3,912 г Водя для инъекций - до 2350 мл рН - 3,23

Пример 2

Фенотерола гидробромид - 2,521 г Натрия бензоат - 1,179 г Лимонная кислота - 3,912 г Водя для инъекций - до 2350 мл рН - 3,23

Пример 3

Фенотерола гидробромид - 2,521 г Натрия бензоат - 1,178 г ЭДТА - 1,175 г Лимонная кислота - 3,906 г Водя для инъекций - до 2350 мл рН - 3,21

Растворы разливали в флаконы-капельницы стеклянные по 21-22 мл.

Испытания

Препарат, полученный по вышеприведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для растворов для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в граммах или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой также респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой.

Для растворов по вышепредставленным примерам с помощью импактора Андерсена определили респирабельные фракции. Они составили от 84 до 91%. То есть существенно выше, чем у прототипа.

Аналитическое определение фенотерола гидробромида дало значение отклонения ниже установленного нормами среднего. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы очень высока.

Высокая стабильность растворов подтверждена в условиях ускоренного старения.

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает раствор для получения препарата для ингаляционного введения, содержащий в качестве активного вещества фенотерола гидробромид, очищенную воду и вспомогательные вещества, причем в качестве вспомогательных веществ он содержит натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту, при следующем содержании компонентов, в мг/мл: фенотерол гидробромид 1,0-1,1; натрия бензоат 0,2-2,0; органическая кислота 1,4-1,7; вода очищенная остальное, при условии, что рН составляет 3,2-3,5. Раствор имеет высокое значение респирабельных фракций и высокую стабильность. 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Раствор для получения препарата для ингаляционного введения, содержащий в качестве активного вещества фенотерола гидробромид, очищенную воду и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит натрия бензоат, регулятор кислотности, представляющий собой пищевую органическую кислоту, при следующем содержании компонентов в мг/мл:
фенотерол гидробромид 1,0-1,1 натрия бензоат 0,2-2,0 органическая кислота 1,4-1,7 вода очищенная остальное,

2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве пищевой органической кислоты содержится лимонная кислота в количестве 1,5 мг/мл раствора.

3. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что рН составляет 3,2-3,3.

4. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит комплексообразователь, предпочтительно этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде дигидрата двунатриевой соли.

5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде дигидрата двунатриевой соли в количестве от 0,1 мг до 1,0 мг на мл раствора.

6. Раствор по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит бензалкония хлорид в количестве до 0,05 мг на мл раствора.