АЭРОЗОЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ НА ОСНОВЕ ФЕНОТЕРОЛА ГИДРОБРОМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/138 A61K9/72 A61K47/10 A61P11/06 A61P11/08 A61K47/12 A61K47/16 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условиях и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 7,0 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм, еще предпочтительнее не более 3,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они почти не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Основным фактором, определяющим эффективность ингаляционного препарата, является так называемая респирабельная фракция - количество или доля мелких частиц, генерируемых при ингаляции. Респирабельную фракцию определяют в аэродинамическом потоке, имитирующем дыхание человека. При тестировании аэрозольных препаратов, для измерения респирабельной фракции возможно использовать дифракционные счетчики или разделять частицы на фракции, используя импакторы.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания являются их портативность и удобство использования, а недостаток - несоответствие скорости факела аэрозоля и скорости вдоха - можно компенсировать, используя спейсер.

Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания применяются с середины 50 годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и нетоксичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с экологически безопасными пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Высокое давление паров фторорганических пропеллентов позволило создавать аэрозольные препараты в виде истинных растворов. В качестве растворителя активных веществ наиболее приемлемым оказался этиловый спирт, неограниченно смешивающийся с фторорганическими пропеллентами. Присутствие спирта понижает упругость паров пропеллента, например при 30% содержании этанола давление в аэрозольном баллоне составляет 5,05 атм против давления 6,75 атм чистого тетрафторэтана (25°C). Понижение давления паров может сказаться на распылительной способности актуаторов (распылительная насадка аэрозольных баллонов).

Технология получения аэрозольных препаратов в виде истинных растворов позволяет исключить такую сложную стадию, как микронизация активных субстанций, применяемых в технологии получения суспендированных аэрозолей, а это, в свою очередь, позволяет получать при ингаляции стабильно высокие респирабельные фракции.

Известен патент РФ 2126248 C1, который касается жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. Композиция содержит активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента и дополнительно по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. В качестве фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, в качестве органического растворителя содержит этиловый спирт. Неорганические кислоты выбирают из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты выбирают из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. Активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерола. Введение кислоты обеспечивает стойкость к разрушению или разложению активного вещества, но не дает оптимального распыляемого облака.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль БЕРОТЕК® Н (http://medi.ru/doc/2555.htm). Препарат представляет собой аэрозоль для ингаляций дозированный. В 1 ингаляционной дозе содержится: фенотерола гидробромида 100 мкг (0,100 мг) и вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, вода очищенная, этанол абсолютный, пропеллент: 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а).

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Данная задача решается составом для ингаляции, содержащим в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя спирт этиловый абсолютизированный, в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат и в качестве пропеллента HFA-134a и/или HFA-227ea при следующем содержании компонентов, в мг/дозу:

Фенотерол гидробромид 0,050-0,200 Регулятор кислотности 0,001-0,050 Триэтилцитрат 0,025-2,000 Этанол безводный 15,000-30,000 HFA-134а и/или HFA-227ea 54,000-65,000

Из-за нестабильности фенотерола в нейтральной среде в препарат необходимо вводить регулятор кислотности. При испытаниях в препарат вводились приемлемые кислоты. Наилучшие результаты получены при введении хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот.

Неожиданно обнаружилось, что существуют 3 фактора, эффективно влияющие на величину респирабельной фракции, особенно при их сочетании. Это диаметр отверстия, через которое распыляется аэрозольный препарат, введение в препарат дополнительного пропеллента, повышающего давление в аэрозольном баллоне, и использование вещества, регулирующего размеры аэрозольных частиц.

Эффективность аэрозольного ингаляционного препарата обуславливается не просто величиной респирабельной фракции, но и профилем распределения частиц внутри респирабельной фракции. Введение в состав вещества, регулирующего профиль распределения, позволяет получать препараты для лечения конкретных отделов легкого. Испытания ряда биологически инертных соединений показали, что наиболее перспективным веществом для регулирования профиля распределения является триэтилцитрат.

Триэтилцитрат (E1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленности, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.). Т.о., безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.

Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате от нуля до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,0 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержания триэтилцитрата до 1,0% мало влияет на респирабельную фракцию, но делает максимум более широким. Влияние триэтилцитрата на профиль распределения частиц по размерам хорошо иллюстрирует рисунки, приведенные в приложении на фиг. 1.

Для компенсации уменьшения давления в аэрозольных баллонах из-за присутствия значительного количества этанола, в баллон с препаратом возможно вводить дополнительный пропеллент, это инертные газы, в первую очередь азот или углекислота.

Респирабельная фракция также заметно увеличивается при уменьшении диаметра распылительного отверстия актуатора от 0,48 мм (обычный размер для суспендированных препаратов) до 0,3 мм, до 0,2 мм и особенно до 0,15 мм.

В заявленном составе препарата в качестве пропеллента использовались 1,1,1,4 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea), выпускаемые несколькими компаниями специально для фармацевтических целей.

Технический результат применения триэтилцитрата - увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Приготовление препарата

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводится активное вещество, регулятор размера частиц, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютизированном, в раствор добавляются активное вещество, регулятор размера частиц и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.

В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.

В Европейской и Американской фармакопеях описано несколько моделей импакторов. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам. В последнее время все чаще используют т.н. Импактор Нового Поколения. Его преимущество - возможность проводить измерения на любых скоростях потока от 15 до 100 л/мин, более детальное измерение в области мелких частиц и удобство работы. Рекомендованная скорость потока воздуха для аэрозольных препаратов составляет 28,3 мл/мин. Анализ активных субстанций, осевших на уловителях импактора, следует проводить для каскадов с 3 по 7 и фильтра для импактора Андерсена и со 2 по 6 каскадов и коллектора с мелкими отверстиями для Импактора Нового Поколения.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для фенотерола гидробромида выбрана дозировка 100 мкг.

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата фенотерола гидробромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютизированный, пропеллент, при этом в качестве пропеллента содержит HFA-134a и/или HFA-227ea, а также дополнительно содержит в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат. Изобретение обеспечивает увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр.

1. Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя спирт этиловый абсолютизированный, пропеллент, отличающийся тем, что содержит дополнительно в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат, а в качестве пропеллента содержит HFA-134a и/или HFA-227ea при следующем содержании компонентов, в мг/дозу:
Фенотерол гидробромид 0,050-0,200 Регулятор кислотности 0,001-0,050 Триэтилцитрат 0,025-2,000 Этанол безводный 15,000-30,000 HFA-134a и/или HFA-227ea 54,000-65,000

2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что содержит дополнительно газообразный азот или углекислоту в количестве до Р=7,5 бар.