АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПИРОКАТЕХОЛЫ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/05 C07C39/19 A61P31/04 A61Q11/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эффективные и безопасные антибактериальные средства являются важными в области личной гигиены, особенно для ухода за полостью рта. Ряд болезненных состояний связывают с деятельностью бактерий в полости рта. Зубной налет, гингивит, периодонтит и зубной камень представляют собой несколько известных состояний, связанных с бактериями в полости рта.

Для предотвращения или лечения данных болезненных состояний антибактериальные средства часто вводят в композиции для ухода за полостью рта. Сообщают, что часто данные антибактериальные средства обладают слабой активностью, например не обеспечивают устойчивым уменьшением популяции бактерий или продуктов жизнедеятельности бактерий, включающих соединения летучей серы ("VSC"). В некоторых случаях иначе, эффективные агенты нельзя вводить в композиции из-за факторов, таких как ограниченная растворимость и, следовательно, ограниченная биодоступность, положительный заряд (который ограничивает применение в продуктах для ухода за полостью рта) и низкие показатели безопасности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению или композиции для ухода за полостью рта, содержащую соединение, представленное структурой (I):

в которой R³ представляет собой атом водорода или представляет собой структуру (II):

в которой m представляет собой целое от 0 до 100, R независимо выбирают из первой углеводородной структуры, содержащей 1-50 атомов углерода, и R¹ и R² независимо выбирают из атома водорода и второй углеводородной структуры, содержащей 1-10 атомов углерода.

Также включены способы применения соединения структуры (I), включая способ снижения популяции бактерий на субстрате, включающий контакт субстрата с соединением, представленным структурой (I).

Альтернативно настоящее изобретение относится к способу поддержания и/или улучшения общего состояния здоровья млекопитающего, включающий контакт поверхности ротовой полости млекопитающего с композицией, которая содержит соединение, представленное структурой (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как используют в настоящем изобретении, диапазоны применяют в качестве условного обозначения для описания всех без исключения величин, которые входят в данный диапазон. Любую величину в данном диапазоне можно выбрать в качестве граничного значения данного диапазона.

Настоящее изобретение относится к соединению (I), которое представлено структурой:

в которой R³ представлено структурой (II):

Символ "m" в структуре (I) представляет целое от 0 до 100, от 1 до 20, от 1 до 15, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. R может независимо представлять любую углеводородную структуру, известную или разрабатываемую в данной области техники. Может быть предпочтительным, чтобы углеводородная структура R имела 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-10 атомов углерода. Кроме того, при желании R может быть алкильной группой, алкокси группой, алкеновой группой, алкиновой группой, и/или алкановой группой.

Соединение (I) содержит R¹ и R², которые представляют независимо атом водорода или вторую углеводородную структуру, содержащую 1-10 атомов углерода. R¹ и R² могут быть одинаковыми в каждом мономере соединения (I), или они могут быть различными. R¹ и R² можно независимо выбирать из алкильной группы, алкокси группы, алкеновой группы, алкиновой группы и/или алкановой группы.

Углеводородные структуры любой R, R¹, R² и R³ могут независимо представлять собой кольцевые структуры, цепочечные структуры, линейные структуры, разветвленные структуры или их комбинации. Любой из атомов углерода в углеводородных структурах R, R¹, R² и R³ и/или все соединение (I) могут быть независимо замещены или незамещены любой функциональной группой (группами), известной в данной области техники. Метильная, этильная, бутильная, гидрокси, алкильная и галогеновая группы могут быть предпочтительными функциональными группами.

Настоящее изобретение может включать соединение структуры (III):

где R¹ и R² независимо выбирают из атома водорода, алкенильной группы и алкильной группы или структуры (IV):

Соединения, описанные выше, можно синтезировать любым подходящим путем или способом синтеза или его можно выделить или очистить из природных источников. Например, соединение настоящего изобретения можно получить простым ацилированием по Фриделю-Крафтсу исходного пирокатехола с последующим восстановлением для получения требуемого конечного продукта.

Настоящее изобретение включает композицию для ухода за полостью рта, содержащую, по меньшей мере, одно из соединений, представленных формулами выше, и подходящий носитель. Данный носитель может включать все компоненты пероральной композиции, за исключением активного агента, такого как, например, инактивированные ингредиенты, среды. Носитель может быть или может содержать, воду, глицерин, соли, сополимер поливинилметилового эфира и малеинового ангидрида, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, хитозан, полимер/сополимеров поливинилфосфоновой кислоты, коллоидную двуокись кремния, полимеры, морские коллоиды, смолы, акрилатные полимеры, целлюлозные полимеры, крахмалы, желатины, масла, поверхностно-активные соединения, вещества, которые растворяются при попадании в полость рта, текстильные субстраты и волокна и другие вспомогательные вещества. Носитель может быть в форме геля, жидкости, пасты, гранул, таблеток для рассасывания, жевательной резинки, жевательных конфет, пены и спрея (аэрозольного или неаэрозольного) и твердого вещества.

Соединение (III) настоящего изобретения может присутствовать в любом количестве в композиции для ухода за полостью рта. Может быть желательно, чтобы его содержание составляло от приблизительно 0,001% по весу до приблизительно 10% по весу относительно суммарного веса композиции для ухода за полостью рта, например от 0,01% по весу до приблизительно 5% по весу или приблизительно от 0,1% по весу до приблизительно 2% по весу. Эффективное количество может изменяться в зависимости от пероральной композиции. Например, в зубной пасте, гелях для зубов, зубных эликсирах, таблетках для рассасывания и зубных порошках, эффективное количество может составлять, по меньшей мере, приблизительно 0,01% по весу или по меньшей мере приблизительно 0,05% по весу.

При желании, соединение или пероральную композицию настоящего изобретения можно наносить на и/или пропитывать устройство для ухода за полостью рта, такое как нить или флосс, щетка, элемент для чистки мягких тканей и/или языка, капы, и/или ортодонтический или протезный имплантанты или элементы.

В добавление к антибактериальным соединениям ряд активных ингредиентов и функциональных веществ можно вводить в композиции для ухода за полостью рта. Данные вещества включают, но не ограничиваются, абразивные вещества, увлажнители, поверхностно-активные вещества, препараты, предотвращающие образование конкрементов, загустители, модификаторы вязкости, антикариозные агенты, ароматизирующие агенты, красители, дополнительные антибактериальные агенты, антиоксиданты, противовоспалительные компоненты и т.д. Данные вещества можно добавлять к пастам, жидкостям для полоскания рта, смолам, таблеткам для рассасывания, нитям, и другим формам композиций для ухода за полостью рта согласно известным способам.

Согласно некоторым вариантам осуществления, в которых носитель композиции для ухода за полостью рта является твердым веществом или пастой, пероральная композиция содержит приемлемое для зубов абразивное вещество, которое служит для чистки зубной эмали или обеспечивает отбеливающим эффектом. Неограничивающие примеры включают кремниевые абразивы, такие как силикагель и осажденный оксид кремния. Коммерческие варианты осуществления включают ZEODENT^®115, продаваемый J. M. Huber, Edison, N.J., United States of America и SYLODENT^® XWA, SYLODENT^® 783 или SYLODENT^® 650 XWA Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., New York, N.Y., United States of America. Другие подходящие абразивы для зубов включают, но не ограничиваются, метафосфат натрия, метафосфат калия, фосфат трикальция, дигидратированный фосфат дикальция, силикат алюминия, кальцинированную окись алюминий, бентонит или другие вещества, содержащие кремний, или их комбинации.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для ухода за полостью рта содержит, по меньшей мере, один увлажняющий агент, пригодный, например, для предотвращения затвердевания зубной пасты при действии воздуха. Можно применять любой перорально приемлемый увлажняющий агент, включая, но не ограничивая, многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбитол, ксилитол и низкомолекулярные PEG. В некоторых вариантах осуществления один или более увлажнителей присутствуют в суммарном количестве от приблизительно 1% по весу до приблизительно 70% по весу, например от приблизительно 1% по весу до приблизительно 50% по весу, от приблизительно 2% по весу до приблизительно 25% по весу, или от приблизительно 5% по весу до приблизительно 15% по весу.

Композиция для ухода за полостью рта может также содержать, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество может обеспечивать повышенной стабильностью, способствовать чистке поверхности зубов за счет моющих свойств, и образовывать пену при перемешивании, например, в процессе чистки зубов щеткой с композицией настоящего изобретения. Можно применять любое перорально приемлемое поверхностно-активное вещество, большинство из которых являются анионными, неионными или амфотерными. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются, водорастворимые соли C_8-20 алкилсульфатов, сульфированные моноглицериды C_8-20 жирных кислот, саркозинаты, таураты и подобные. Иллюстративные примеры данных и других классов могут включать лаурилсульфат натрия, кокосовый моноглицеридсульфонат натрия, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества могут включать, но не ограничиваться, полоксамеры, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры, этоксилаты жирных спирт, алкилфенолэтоксилаты, оксиды третичных аминов, третичные фосфиноксиды, диалкилсульфоксиды и подобные. Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества могут включать, но не ограничиваться, производные C_8-20 алифатических вторичных и третичных аминов, содержащих анионную группу, такую как карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат или фосфонат. Подходящим примером является кокоамидопропилбетаин. В некоторых вариантах осуществления одно или более поверхностно-активных веществ присутствует в суммарном количестве от приблизительно 0,01% по весу до приблизительно 10% по весу; например, от приблизительно 0,05% по весу до приблизительно 5% по весу; или от приблизительно 0,1% по весу до приблизительно 2% по весу. В другом варианте осуществления композиция содержит перорально

приемлемый агент, предотвращающий образование конкрементов. Один или более данных агентов может присутствовать в различных вариантах осуществления. Подходящие препараты, предотвращающие образование конкрементов, могут включать, но не ограничиваться, фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропан-сульфокислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полипептиды, такие как полиаспарагиновые или полиглутаминовые кислоты, поли-олефиновые сульфонаты, полиолефиновые фосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкен-2,2-дифосфонаты (например, азациклогеп-тан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дифос-фоновую кислоту, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоноалканкарбоновые кислоты, и соли любых из данных агентов, например, соли щелочных металлов и аммониевые соли. Подходящие неорганические фосфатные и полифосфатные соли могут включать, например, моноосновные, диосновные и триосновные фосфаты натрия, триполифосфат натрия (STPP), тетра-полифосфат, пирофосфат моно-, ди-, три- и тетранатрия, дигидро-пирофосфат динатрия, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и в которых натрий можно не обязательно замещать калием или аммонием в некоторых вариантах осуществления.

Композиция для ухода за полостью рта настоящего изобретения может содержать поликарбоксилатные полимеры. Поликарбоксилатные полимеры могут включать полимеры или сополимеры мономеров, которые содержат карбоксильные группы, такие как акриловая кислота, метакриловая кислота, и малеиновая кислота или ангидрид. Неограничивающие примеры могут включать

поливинилметиловый эфир/малеиновый ангидрид (PVM.E/MA) сополимер, такой как полимер, доступный под торговым знаком GANTREZ^® у ISP, Wayne, N.J., United States of America. Еще другие пригодные агенты, предотвращающие образование конкрементов, могут включать реагенты-стабилизаторы, включая гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, фумаровая, яблочная, глутаровая и щавелевая кислоты и их соли, и аминополикарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA).

В некоторых вариантах осуществления композиция настоящего изобретения содержит, по меньшей мере, один загуститель. В некоторых вариантах осуществления, загуститель может придавать требуемую степень густоты и/или степень разжевывания композиции для ухода за полостью рта. Можно применять любой перорально приемлемый загуститель, включая, но не ограничиваясь, карбомеры, также известные, как карбоксивинильные полимеры, каррагинаны, целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (CMC) и их соли, например, CMC натрия, природную смолу, такую как карая, ксантан, аравийская камедь и трагакант, коллоидный силикат магния-алюминия, коллоидный оксид кремния и подобные. В некоторых вариантах осуществления, один или более загустителей присутствуют в суммарном количестве от приблизительно 0,01% по весу до приблизительно 15% по весу; например, от приблизительно 0,1% по весу до приблизительно 10% по весу; или от приблизительно 0,2% по весу до приблизительно 5% по весу.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для ухода за полостью рта содержит, по меньшей мере, один модификатор вязкости. В некоторых вариантах осуществления, модификатор вязкости ингибирует осаждение или разделение ингредиентов или способствует распределению при встряхивании жидкой композиции. Можно применять любой перорально приемлемый модификатор вязкости, включая, но не ограничиваясь, минеральное масло, петролатум, глины и органо-модифицированные глины, оксид кремния и подобные. В некоторых вариантах осуществления, один или более модификаторов вязкости присутствуют в суммарном количестве от приблизительно 0,01% по весу до приблизительно 10% по весу; например от приблизительно 0,1% по весу до приблизительно 5% по весу.

В другом варианте осуществления, композиция содержит перорально приемлемый источник ионов фтора. В некоторых вариантах осуществления, присутствует один или более источников. Подходящие источники ионов фтора включают фторидные, монофторфосфатные и фторсиликатные соли, и фториды аминов, включая олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид). Может подходить любая данная соль, которая является перорально приемлемой, включая, но не ограничиваясь, соли щелочных металлов (например, калия, натрия), соли аммония, соли олова и индия, и подобные. В некоторых вариантах осуществления, применяют водорастворимые соли, высвобождающие фторидные ионы. Согласно некоторым вариантам осуществления, одна или более соль, высвобождающая фторидные ионы, присутствует в количестве, обеспечивающим суммарным количеством фторид ионов, равным от приблизительно 100 частей на миллион до приблизительно 20000 частей на миллион; от приблизительно 200 частей на миллион до приблизительно 5000 частей на миллион; или от приблизительно 500 частей на миллион до приблизительно 2500 частей на миллион. В некоторых вариантах осуществления, в которых фторид натрия является единственным источником фторид ионов, композиция для ухода за полостью рта содержит от приблизительно 0,01% по весу до приблизительно 5% по весу; от приблизительно 0,05% по весу до приблизительно 1% по весу; или от приблизительно 0,1% по весу до приблизительно 0,5% по весу фторида натрия.

Другие компоненты могут включать, но не ограничиваться, ароматизирующие агенты, красители, и другие активные ингредиенты, такие как антиоксиданты и противовоспалительные агенты. В некоторых вариантах осуществления, данные дополнительные агенты вводят в пероральные композиции согласно известным методикам.

Настоящее изобретение включает способы снижения, устранения или предотвращения размножения популяции бактерий на субстрате, включая грам-отрицательные, грам-положительные, и/или смеси обоих. Способ включает контакт любого из соединений и/или композиций настоящего изобретения с выбранным субстратом. Продолжительность контакта может быть короткой (от нескольких секунд до нескольких часов) или субстрат можно покрывать, пропитывать или иначе на субстрат можно прикреплять соединение или композицию настоящего изобретения. Субстрат может быть любым в данной области техники, включая пластик, полимерные смолы, пленки, металлы, волокна, текстиль, дерево, бумагу, фарфор или керамику. Субстрат может быть целым или частью любого устройства, инструмента, оборудования или прибора, с помощью которого предполагается осуществлять контроль популяции бактерий, включая, например, одежду, такую как памперсы, нижнее белье, обувь, медицинские устройства, хирургические инструменты, медицинские имплантанты, канцтовары, сумки для памперсов, женские средства, туалетные принадлежности, посуда, кухонные устройства, мусорное ведро, трубы, двери, телефонные трубки, компьютерная клавиатура, перила, полы, операционные поверхности, твердые поверхности, оборудование для животных, такое как переноски, игрушки и кошачий туалет; поверхности кухни и ванной комнаты, стены, деньги, лабораторное оборудование, и/или глазное и зубное оборудование, устройства, имплантанты, и средства, такие как контактные линзы, вставные зубы и очки; и эпидермальные и эпителиальные поверхности. В полости рта субстрат может быть пелликулой, эмалью и/или пероральным эпителием.

Настоящее изобретение также включает способы поддержания и/или улучшения общего состояния здоровья млекопитающего. Данные способы включают контакт поверхности пероральной полости (такой как дентиновая, эмальная, гингивальная, эпителиальная, пелликулярной поверхности) с композицией или соединением (I) настоящего изобретения.

Пример 1

Получали образец раствора для полоскания рта, в котором выбранное соединение (I), где m=0, R представляет собой аллильную группу и R¹ и R² представляют собой атомы водорода, растворяли в этаноле и затем составляли композиции, как показано в таблице 1.

Пример 2

Соответствующее плацебо формулы примера 1 получали согласно составу, как показано в таблице 1 ниже.

Пример 3

Получали образец раствора для полоскания рта, в котором выбранное соединение (I), где m=1, R представляет собой аллильную группу и R¹ и R² представляют собой атомы водорода (соединение III), растворяли Е этаноле и затем составляли композиции, как показано в таблице 1.

Пример 4

Получали образец раствора для полоскания рта, в котором выбранное соединение (I), где m=1, R представляет собой бутильную группу и R¹ и R² представляют собой атомы водорода (соединение IV), растворяли в этаноле и затем составляли композиции, как показано в таблице 1.

Пример 5

Соответствующее плацебо формулы примера 3 получали согласно составу, как показано в таблице 1 ниже.

Таблица 1: Пример состава раствора для полоскания рта Ингредиент Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 вода 81,7349% 81,7849% 81,7349% 81,7349% 81,7849% этанол 10 10 10 10 10 глицерин 8 8 8 8 8 PEG-40 сорбитан 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 диизостеарат           Ароматическая 0,080, 0,080 0,080 0,080 0,080 добавка           Сахарин натрия 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 Краситель, 1% 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 раствор           Соединение (I) 0,05% 0,00% 0,05% 0,05% 0,00% Суммарное 100% 100% 100% 100% 100% количество          

Составы примеров 1, 3, 4 и 2, 5 применяют для проведения in vitro исследований на способность уменьшать неприятный запах изо рта. Каждый состав вносили в оральное окружение, содержащее VSC. Раствор для полоскания полости рта, содержащий 0,03% TCN, также вносили в оральное окружение, содержащее VSC.

Процент снижения VSC в оральном окружении измеряли для каждого состава. В данном случае любое уменьшение неприятного запаха изо рта, как ожидается, является результатом превосходной антибактериальной активности, особенно против грам-отрицательных бактерий, таких как F. nucleatum и P. melnngenica, которые, как хорошо известно, синтезируют VSC в присутствии аминокислот, содержащих серу. Очень сильное влияние на запах изо рта демонстрируют составы примера 1, 3, 4.

Настоящее изобретение относится к композиции для приготовления средства, предназначенного для полоскания рта, содержащей воду, увлажнитель в количестве от 5% вес. до 15% вес. и 0,01% вес. - 5% вес. соединения, представленного структурой (III), в которой R¹ и R² независимо выбраны из атомов водорода, C_2-6-алкенильной группы и C_1-6-алкильной группы; и соединение (III) растворено в этаноле. Изобретение включает способ снижения популяции бактерий на субстрате путем контактирования субстрата с композицией, включающей соединение структуры (IV), где R¹ и R² независимо выбраны из замещенной или незамещенной метильной группы, замещенной или незамещенной этильной группы и замещенной или незамещенной бутильной группы. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Композиция для приготовления средства, предназначенного для полоскания рта, содержащая воду, увлажнитель в количестве от 5 до 15 вес.% и 0.01-5% вес. соединения, представленного структурой (III)

в которой R¹ и R² независимо выбраны из атомов водорода, C_2-6-алкенильной группы и C_1-6-алкильной группы; и соединение (III) растворено в этаноле.

2. Композиция по п.1, где соединение структуры (III) является структурой (IV)

3. Композиция по п.1, где R¹ и R² независимо выбраны из замещенной или незамещенной метальной группы, замещенной или незамещенной этильной группы и замещенной или незамещенной бутильной группы.

4. Композиция по п.1, в которой соединение (III) присутствует в количестве 0,01-2% по весу.

5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая перорально приемлемый носитель, выбранный из геля, жидкости, порошка, вещества, которое растворяется при контакте с оральным окружением, текстильного субстрата, волокна и пасты.

6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая агент, выбранный из сополимера поливинилметилового эфира и малеинового ангидрида, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, хитозана, полимер/сополимеров поливинилфосфоновой кислоты.

7. Способ снижения популяции бактерий на субстрате, включающий контакт субстрата с композицией по п.1.

8. Способ по п.7, включающий контактирование субстрата с соединением структуры (IV)

9. Способ по п.7, где R¹ и R² независимо выбраны из замещенной или незамещенной метальной группы, замещенной или незамещенной этильной группы и замещенной или незамещенной бутильной группы.

10. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит в качестве увлажнителя глицерин.

11. Композиция по п.2, которая дополнительно содержит сорбитан диизостеарат PEG-40, ароматизатор, сахарин натрия и краситель.